CN112336698A - 一种快速崩解的阴道软胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种快速崩解的激素阴道软胶囊囊壳，由能够在少量的弱酸性阴道液中快速崩解的复配型囊壳和功能性内容物组成，所述囊壳由卡拉胶6%‑12%、改性淀粉10%‑40%、增塑剂10%‑25%、崩解剂3%‑5%、防腐剂0%‑0.2%以及水组成，功能性内容物可以是黄体酮、雌三醇、炔诺酮、甲地孕酮等激素类药物。本发明还公开了使用该组合物制备软胶囊囊壳的方法以及该软胶囊囊壳制备的软胶囊剂。本发明的阴道软胶囊囊壳具有崩解迅速，优良的抗老化性，组成成分稳定等优势。
Description
技术领域
本发明属于药品制剂技术领域，涉及一种复配型软胶囊囊壳的组成及其制备方法，具体是指一种能够在阴道中快速崩解的激素软胶囊囊壳。
背景技术
软胶囊是将液体药物或半固体药物经处理密封于软质囊材中的胶囊剂，该剂型目前已广泛用于医药、食品、保健品、化妆品等领域，其胶皮配方大多采用明胶、甘油、水的传统制备方式。但该方法制备而成的软胶囊在贮存过程中明胶分子的多肽链易发生交联，形成网状结构，导致明胶在水中的溶解度降低，尽管不会影响药物在体内的释放，但体外药物释放延迟。尤其是在酸性溶液中，如人工模拟阴道液的弱酸性介质，交联现象更为明显，降低了体内-体外相关度，影响制剂评价。此外，由于明胶软胶囊囊壳中含有大量的水分（高至35%），在贮存过程中，胶囊壳中的水分会逐渐进入内容物中，可能会引起药物溶解度下降和结晶的发生。明胶作为传统软胶囊囊壳的主要囊材，是由动物皮、骨等原料制备而来，难以被素食主义者以及有相关宗教信仰的人接受，同时还有传播疯牛病的风险。
基于明胶软胶囊的诸多缺陷，非明胶软胶囊囊壳的制备引起越来越多研究者的关注。如利用改性明胶——酰化明胶可避免胶囊壳交联的发生；也可使用经化学改性或酶改性的淀粉为囊材以避免交联的发生；利用羟丙甲基纤维素制备的软胶囊可减少胶囊壳中的水分进入内容物中；通过不同种类、不同比例的食用胶进行组合可得到具有特定物理性状软胶囊壳，如可选用卡拉胶、结冷胶、黄原胶、魔芋胶等；海藻酸盐也可作为囊材，其可以与大部分的二价金属离子发生离子交换，生成凝胶化的褐藻酸盐。
在此基础上，本发明人根据阴道给药环境、明胶软胶囊囊壳的缺陷、药物自身特点开发了一种不易在贮存过程中发生交联且能够在少量酸性阴道液中快速崩解的阴道软胶囊囊壳。
发明内容
本发明涉及一种稳定的、快速崩解的阴道软胶囊囊壳。
本发明利用卡拉胶在酸性条件下发生水解，断开3,6-脱水-D-半乳糖，失去粘性和凝胶强度的特性，选用卡拉胶为囊壳材料以促进囊壳能够在含水量低的弱酸性阴道液中快速崩解。卡拉胶性状稳定，亲水性较低，贮存过程中不易吸湿，胶囊壳与内容物不易发生成分的转移。同时，选用亲水性的改性淀粉提供囊壳的韧性部分，并在囊壳中加入适量的崩解剂进一步加快囊壳在阴道液中的崩解速度。
具体地，本发明技术是这样实现的：
一种快速崩解的阴道软胶囊囊壳，包括卡拉胶6%-12%、改性淀粉10%-40%、增塑剂10%-25%、崩解剂3%-5%、防腐剂0%-0.2%；
进一步的，所述的卡拉胶为kappa型和iota型卡拉胶的一种或多种，优选重量比为kappa型卡拉胶∶iota型卡拉胶=1∶30~70，更为优选kappa型卡拉胶∶iota型卡拉胶=1∶35；
进一步的，所述改性淀粉为羟乙基改性玉米淀粉、羟丙基改性马铃薯淀粉、羟丙基改性玉米淀粉，更优选为羟丙基改性玉米淀粉；
进一步的，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、琼脂、西黄芪胶、海藻酸盐、羧甲基淀粉钠的一种或多种；
进一步的，所述增塑剂为甘油、山梨醇、丙二醇的一种或多种；
进一步的，所述防腐剂为羟苯甲酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯一种或多种。
本发明提供一种使用上述组合物制备快速崩解的阴道激素软胶囊囊壳的方法，该方法包括：
步骤a：胶液前处理：纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入防腐剂、崩解剂、增塑剂搅拌至完全溶解，停止加热；
步骤b：胶液制备：在搅拌状态下，向上述溶液中分次快速加入羟丙基改性玉米淀粉，然后快速加入卡拉胶，总加入时间控制在10min内。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为15-25r/min，搅拌时间为2-5h；
步骤c：消泡：开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
步骤d：软胶囊的制备：取制备好的软胶囊内容物和囊壳溶液，采用常规的压制法制得黄体酮阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于20°C -25°C，湿度15%-20%环境下干燥48h。
本发明与现有技术相比，具有显著的进步和以下优点：
（1）提供了一种快速崩解的阴道软胶囊，有利于给药后，药物能够立即发挥作用。
（2）避免明胶软胶囊交联的发生以及软胶囊壳与内容物之间的成分转移，增加黄体酮软胶囊的稳定性，提高体内-体外相关性。
（3）简化了复配型植物软胶囊的制备过程，通过传统的明胶软胶囊制备过程即可制得，降低了样品研发的难度，便于工业化生产。
具体实施方法：
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1
处方 用量（g）
kappa型卡拉胶 4
iota型卡拉胶 140
羟丙基改性玉米淀粉 300
甘油 150
羧甲基淀粉钠 48
羟苯乙酯 2.2
纯化水 600
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入羟苯乙酯、甘油、羧甲基淀粉钠搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在10min内，向上述溶液中分次快速加入羟丙基玉米淀粉、kappa型卡拉胶、iota型卡拉胶。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的黄体酮溶液和囊壳溶液，采用全自动软胶囊机，压制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
实施例2
处方 用量（g）
kappa型卡拉胶 4
iota型卡拉胶 140
羟乙基改性玉米淀粉 300
甘油 110
山梨醇 14
羧甲基淀粉钠 48
羟苯乙酯 2.2
纯化水 600
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入羟苯乙酯、甘油、山梨醇、羧甲基淀粉钠搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在10min内，向上述溶液中分次快速加入羟乙基改性玉米淀粉、kappa型卡拉胶、iota型卡拉胶。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的雌二醇溶液和囊壳溶液，采用全自动软胶囊机，压制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
实施例3
处方 用量（g）
kappa型卡拉胶 4
iota型卡拉胶 200
羟丙基改性玉米淀粉 300
甘油 150
羧甲基淀粉钠 48
羟苯乙酯 2.2
纯化水 600
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入羟苯乙酯、甘油、羧甲基淀粉钠搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在10min内，向上述溶液中分次快速加入羟丙基改性玉米淀粉、kappa型卡拉胶、iota型卡拉胶。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的炔诺酮溶液和囊壳溶液，采用全自动软胶囊机，压制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
对比例1
处方 用量（g）
羟丙基改性玉米淀粉 624
甘油 120
羟苯乙酯 2.2
纯化水 600
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入羟苯乙酯、甘油搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在5min内，向上述溶液中分次快速加入羟丙基玉米淀粉。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的黄体酮溶液和囊壳溶液，采用全自动软胶囊机，压制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
对比例2
处方 用量（g）
羟丙基改性玉米淀粉 624
甘油 120
L-HPC 40
羟苯乙酯 2.2
纯化水 600
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入L-HPC、羟苯乙酯、甘油搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在5min内，向上述溶液中分次快速加入羟丙基玉米淀粉。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的黄体酮溶液和囊壳溶液，采用全自动软胶囊机，压制制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
对比例3
处方 用量（g）
kappa型卡拉胶 4
iota型卡拉胶 500
甘油 200
L-HPC 40
羟苯乙酯 2.0
纯化水 500
制成1000粒软胶囊
（1）将处方量纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入L-HPC、羟苯乙酯、甘油搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，在5min内，向上述溶液中分次快速加入kappa型和iota型卡拉胶。在抽真空状态下持续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为25r/min，搅拌时间为3h；
（3）开启真空泵，消除胶液中的气泡，消泡至真空度为-0.09MPa，放入保温桶中备用；
（4）取制备好的黄体酮溶液和囊壳溶液，采用常规的软胶囊机，压制制得阴道软胶囊。冷却成型后洗丸，然后于25°C，湿度15%环境下干燥48h。
崩解性能测试
实施例1-3与对比例1-3按《中国药典2015版》软胶囊囊项下崩解时限检查法进行崩解时限测试，所用介质为类似阴道环境的pH4.3的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液。其结果如表1所示。
表1 不同组成成分的软胶囊壳崩解实验
由实验结果可以看出实施例1-实施例3崩解时限均明显短于对比例，且贮存过程中崩解时限无明显延长。以淀粉为主要组成成分的软胶囊壳在贮存过程中易发生吸湿，而卡拉胶吸湿性低。
Claims (9)
1.一种能够在阴道中快速崩解的激素阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述囊壳为含有卡拉胶为凝胶剂的复配型囊壳。
2.根据权利要求1所述的一种软胶囊囊壳，其特征在于可用于包裹黄体酮、雌三醇、炔诺酮、甲地孕酮等激素类药物。
3.根据权利要求1所述的一种软胶囊囊壳，其特征在于所述囊壳含有卡拉胶6%-12%、改性淀粉10%-40%、增塑剂10%-25%、崩解剂3%-5%、防腐剂0%-0.2%。
4.根据权利要求2所述的一种阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述的卡拉胶为kappa型卡拉胶与iota型卡拉胶复合物，进一步优选重量份配比为：kappa型卡拉胶1重量份，iota型卡拉胶35重量份。
5.根据权利要求2所述的一种阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述的改性淀粉为羟乙基或羟丙基改性淀粉的一种或多种，优选为羟丙基改性玉米淀粉。
6.根据权利要求2所述的一种阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸盐、羧甲基淀粉钠的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的一种阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述的增塑剂为甘油、山梨醇、丙二醇的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的一种阴道软胶囊囊壳，其特征在于所述的防腐剂为羟苯甲酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯一种或多种。
9.根据权利要求2-7任一项所述的一种软胶囊的制备方法，其特征如下：
（1）纯化水加入化胶锅内，加热至50°C-80°C后，加入防腐剂、崩解剂、增塑剂搅拌至完全溶解，停止加热；
（2）在搅拌状态下，向上述溶液中分次快速加入羟丙基玉米淀粉、卡拉胶，持续搅拌，总加入时间<10min；在抽真空状态下继续搅拌，并通60°C-80°C循环水加热；搅拌速度为15-25r/min，搅拌时间为2-5h；作为胶囊壳溶液备用；
（3）取制备好的阴道软胶囊内容物和囊壳溶液，采用常规的压制法制得黄体酮阴道软胶囊，冷却成型后洗丸，于20°C -25°C，湿度15%-20%环境下干燥48h。
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|---|---|---|---|---|
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| CN1649572A (zh) * | 2002-01-18 | 2005-08-03 | 贝纳制药公司 | 包含iota型卡拉胶以及kappa型卡拉胶之非明胶胶囊壳配方 |
| CN104337793A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-11 | 浙江春宝胶囊有限公司 | 一种非明胶软胶囊壳的配方 |
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