CN112300139A - 立他司特水合物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了立他司特水合物晶型I及其制备方法，晶型I，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱中，在约6.35°、8.68°、9.89°、10.36°、10.75°、11.40°、12.63°、13.06°、14.45°、15.28°、16.47°、17.14°、17.88°、18.70°、19.44°、20.18°、20.96°、21.90°、22.37°、22.75°、23.66°、24.49°、24.89°、25.74°、26.37°、27.12°、28.54°、29.57°、29.95°、30.41°、30.84°、33.01°、33.35°处有衍射峰，该晶型具有纯度高、稳定性好的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸晶型及其制备方法。
背景技术
立他司特由SARcodeBioscienc研发，是世界首款用于干眼病治疗的小分子整合素抑制剂，该药通过拮抗ICAM-1和LFA-1的结合起效，从而达到阻断T细胞介导的炎症反应，其治疗干眼症疗效明显，不良反应发生率低且症状轻微。2016年7月获FDA批准立他司滴眼液（Xiidra）上市，用于治疗眼部干燥综合征。本品化合物的英文名：lifitegrast，化学名：（S）-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-（3-甲酰胺基苯基）丙酸，结构式为：
目前，现有文献报道了立他司特的结晶形式为专利US2019300512公开了立他司特晶型S1和S2及其制备方法，CN104797574对立他司特一水合物晶型II进行了报道，WO2009/139817报道了立他司特晶型A、B、C、D、E五种晶型以及无定型的制备方法，WO2019043724公开了立他司特晶型M、S、N、L及其制备方法。在立他司特的制备过程中，现有技术存在着杂质控制不理想，溶剂残留偏高的因素。
发明内容
发明人在制备优化立他司特的过程中意外发现了立他司特的一种新的水合物晶型。
本发明提供一种立他司特的晶型I，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的射线衍射图谱中：在6.35±0.2°、8.68±0.2°、9.89±0.2°、10.36±0.2°、10.75±0.2°、11.40±0.2°、12.63±0.2°、13.06±0.2°、13.67±0.2°、14.45±0.2°、15.28±0.2°、16.47±0.2°、17.14±0.2°、17.88±0.2°、18.70±0.2°、19.44±0.2°、20.18±0.2°、20.49±0.2°、20.96±0.2°、21.90±0.2°、22.37±0.2°、22.75±0.2°、23.66±0.2°、24.49±0.2°、24.89±0.2°、25.74±0.2°、26.37±0.2°、27.12±0.2°、27.59±0.2°、28.54±0.2°、29.57±0.2°、29.95±0.2°、30.41±0.2°、30.84±0.2°、32.17±0.2°、33.01±0.2°、33.35±0.2°、34.45±0.2°处有衍射峰。
进一步的，立他司特晶型I，其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
进一步的，立他司特晶型I，其经105℃干燥至恒重后，经卡尔费休法测定结晶物的水分含量为1.3~1.7%。
进一步的，立他司特晶型I，其熔点为195~201℃。
本发明的立他司特晶型I的制备方法，包括如下步骤：将立他司特粗品溶于碱性溶液中，加入DMF，加入酸调节pH值，形成悬浊液，减压浓缩至溶剂总体积一半后析出大量固体，降温析晶，即可得到立他司特的结晶。
进一步的，碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中任意一种，优选氢氧化锂。
进一步的，用酸调节其pH值为5.5~6.5，优选6.0。
进一步的，酸为盐酸、磷酸、醋酸中任意一种，优选醋酸。
进一步的，立他司特粗品与碱性溶液的质量体积比为1:5~25，优选质量体积比为1:12。
进一步的，立他司特粗品与DMF的质量体积比为1:2.5~5，优选质量体积比为1:3。
进一步的，析晶温度为-10~30℃，优选0℃。
本发明提供的立他司特晶型I的可用于制备眼部慢性炎症的药物组合。
由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：
本发明公开的立他司特晶型I，产品纯度更高，质量更好,稳定性更好。
附图说明
图1为立他司特晶型I的X-衍射图谱。
图2为立他司特水合物晶型I的液相色谱（HPLC）图。
具体实施方式
图谱数据的说明：
需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是他们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其XPRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。
PXRD检测条件：
粉末X-射线衍射仪的扫描角度范围可以达到0°～80°，《中华人民共和国药典》2015年版四部0451X射线衍射法中对粉末X射线衍射数据收集范围的相关规定为:当使用铜Cu靶实验时，衍射数据收集的范围(2θ)一般至少应在3°～60°之间，有时可收集至1°～80°。这是由于仪器在扫描角度为1°时会产生一个很大的空白衍射峰，其强度超过样品衍射峰，会影响样品数据分析，所以一般不会从0°开始记录数据。而有机物晶体能产生较强衍射峰的范围一般在2°～40°。因此选定的实验条件为:CuKα辐射，管压40kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2°·min-1，步间隔0.02°，扫描范围3°～35°。
实施例1：立他司特晶型I的制备：
在50mL反应瓶中加入2g立他司特粗品和质量浓度10%LiOH溶液14mL，搅拌溶清后，加入DMF6mL，用醋酸调节pH值为6.0形成悬浊液后，减压浓缩至溶剂体积一半后析出大量固体，继续降温至0℃析晶，2h后抽滤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体1.6g，收率80%，HPLC纯度99.83%。
将制备得到的白色固体晶型I样品研碎，制片，CuKα辐射石墨单色器，管压40kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2°·min-1，步间隔0.02°，扫描范围3°～35°，得到立他司特晶型I的X-射线衍射图谱，数据结果见图1。
实施例2：立他司特晶型I的制备
在100mL反应瓶中加入2g立他司特粗品和质量浓度10%NaOH溶液24mL，搅拌溶清后，加入DMF5mL，用盐酸调节pH值为5.5形成悬浊液后，减压浓缩至溶剂体积一半后析出固体形成，继续降温至10℃析晶，2h后抽滤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体1.3g，收率65%，HPLC纯度99.87%。
实施例3：立他司特晶型I的制备
在100mL反应瓶中加入2g立他司特粗品和质量浓度10%KOH溶液50mL，搅拌溶清后，加入DMF10mL，用磷酸调节pH值为6.5形成悬浊液后，减压浓缩至溶剂体积一半后析出固体形成，继续降温至-10℃析晶，2h后抽滤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体1.1g，收率55%，HPLC纯度99.89%。
实施例4：立他司特晶型D的制备
在50mL反应瓶中加入2g立他司特粗品和质量浓度10%LiOH溶液14mL，搅拌溶清后，加入DMF6mL，用醋酸调节pH值为5.0，无法形成悬浊液，减压浓缩至溶剂体积一半后析出固体，继续降温至0℃析晶，2h后抽滤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体1.3g，收率65%，HPLC纯度99.53%。（所得晶型为晶型D同WO2009/139817）。
实施例5：立他司特晶型D的制备
在50mL反应瓶中加入2g立他司特粗品和质量浓度10%LiOH溶液14mL，搅拌溶清后，加入DMF6mL，用醋酸调节pH值为7.0，无法形成悬浊液，减压浓缩至溶剂体积一半后析出固体，继续降温至0℃析晶，2h后抽滤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体1.4g，收率70%，HPLC纯度99.63%。（所得晶型为晶型D同WO2009/139817）。
实施例6：立他司特晶型I化学稳定性研究
本发明对其晶型I的化学稳定性进行了研究，按照实施例1的方法制备的样品，同时我们制备了立他司他晶型A对照品（参考WO2009/139817），通过影响因素试验考察条件为高温（60℃），高湿（92.5%），强光照射（4500±500Lx），于0、5、10天测定有关物质的含量，同时我们将晶型I进行了长期试验（25±2℃，密封，遮光），于0、3、6、12个月测定有关物质含量。
表1：影响因素试验及稳定性试验结果
根据上述试验结果，在长期条件下，晶型I样品各项指标均无显著变化，表明晶型I有良好的稳定性。同时与原研晶型A对比晶型I在光照及高温条件下稳定性明显优于现有晶型A。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种立他司特水合物晶型，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线衍射图谱中：在6.35±0.2°、8.68±0.2°、9.89±0.2°、10.36±0.2°、10.75±0.2°、11.40±0.2°、12.63±0.2°、13.06±0.2°、13.67±0.2°、14.45±0.2°、15.28±0.2°、16.47±0.2°、17.14±0.2°、17.88±0.2°、18.70±0.2°、19.44±0.2°、20.18±0.2°、20.49±0.2°、20.96±0.2°、21.90±0.2°、22.37±0.2°、22.75±0.2°、23.66±0.2°、24.49±0.2°、24.89±0.2°、25.74±0.2°、26.37±0.2°、27.12±0.2°、27.59±0.2°、28.54±0.2°、29.57±0.2°、29.95±0.2°、30.41±0.2°、30.84±0.2°、32.17±0.2°、33.01±0.2°、33.35±0.2°、34.45±0.2°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于：其经105℃干燥至恒重后，经卡尔费休法测定结晶物的水分含量为1.3~1.7%。
4.制备权利要求1-3任一项所述的结晶的方法，其特征在于，包括如下步骤：将立他司特粗品溶于碱性溶液中，加入DMF，加入酸调节pH值为5.5~6.5后，形成悬浊液，减压浓缩至溶剂总体积一半后，降温析晶，即可得到立他司特的结晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中任意一种。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：酸为盐酸、磷酸、醋酸中任意一种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：立他司特粗品与碱性溶液的质量体积比为1:5~25。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：立他司特粗品与DMF的质量体积比为1:2.5~5。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：析晶温度为-10~30℃。
10.根据权利要求1-3任一项所述的结晶在用于制备眼部慢性炎症的药物组合中的用途。
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