CN112300123B - 一种沃诺拉赞中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种沃诺拉赞中间体的制备方法。具体地，本发明经溴代反应、磺酰化反应、Vilsmeier反应、Suzuki反应得到沃诺拉赞中间体。本发明制备方法避免了危险的氢化反应、低温反应，且本发明反应具有条件温和，易于操作，原料便宜，生产成本低，总收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种沃诺拉赞中间体的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(TAK-438or Vonoprazan Fumarate，Takecab)是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病，但是其溶解性差，很大程度上影响其口服吸收及生物利用度，限制了其临床应用。
富马酸沃诺拉赞结构如下所示：
本发明的化合物是富马酸沃诺拉赞的重要中间体，结构如下所示：
文献J Med Chem.2012,55(9):4446-4456报道的沃诺拉赞中间体的合成方法：
US2011028476公开了下述合成路线：
WO2010098351公开了下述合成路线：
上述三条报道路线，步骤都大于4步并且涉及到加压氢化、低温还原等反应，反应条件苛刻，有一定危险性，操作繁琐。
发明内容
为克服沃诺拉赞现有合成工艺的技术缺陷，本发明提供了一种合成路线短，避免了危险反应、条件温和易于制备沃诺拉赞中间体V的方法。
本发明第一方面，提供一种式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤(1)-(4)，
(1)在有机溶剂中，式I化合物与卤化试剂发生卤代反应，得到式II化合物；
(2)在有机溶剂中，式II化合物与吡啶磺酰氯发生磺酰化反应，得到式III化合物；
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物发生反应，得到式V化合物；
其中，X为卤素。
在另一实施例中，所述步骤(3)中，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。
在另一实施例中，所述步骤(3)中，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述式III化合物与酰氯摩尔比为1:1-20；较佳地，1:1-10；更佳地，1:1-5。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应在0～70℃下进行，较佳地在10-50℃下进行，更佳地在30～40℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应时间为1-24h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂反应，得到式II化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溴代试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴素，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应在-70-50℃下进行，较佳地在-30-10℃下进行，更佳地在-20--10℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂的摩尔比为1：(1-5)，较佳地为1：(1-2.5)。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，式II化合物在碱存在下，与吡啶-3-磺酰氯发生磺酰化反应，得式III化合物。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述有机溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、水，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，式II化合物：吡啶-3-磺酰氯：碱的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)，较佳地为1：(1-1.5)：(1-3)。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，反应在20～80℃下进行，较佳地在30-60℃下进行，更佳地在40-50℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，反应时间为0.5～12h，较佳地，1-6h，更佳地，2-4h。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述反应在碱性和钯催化剂条件下进行。
在另一优选例中，所述步骤(4)中钯催化剂选自：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，钯催化剂为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述碱与式IV化合物的用量的摩尔比为1.2-2：1，较佳地，1.4-1.8:1，更佳地，1.4-1.6:1；
在另一优选例中，所述步骤(4)中，反应在50～90℃下进行，较佳地在60～80℃下进行，更佳地在60-70℃下进行。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，反应时间为1-6h，较佳地为2-5h，更佳地为3-4h。
在另一优选例中，所述式IV化合物和2-氟硼酸的摩尔比为1：0.5-3，较佳地，1：1-2；更佳地，1:1.2-1.5。
本发明第二方面，提供一种式IV化合物的制备方法，包括步骤：
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
其中，X为卤素。
在另一优选例中，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。
本发明第三方面，提供一种式V化合物的制备方法，包括步骤：
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物发生反应，得到式V化合物；
其中，X为卤素。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种沃诺拉赞中间体的制备方法，经溴代反应、磺酰化反应、Vilsmeier反应、Suzuki反应得到沃诺拉赞中间体。本发明的制备方法避免了危险的氢化反应、低温反应，条件温和，易于操作，原料便宜，降低生产成本，适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
卤素指氟、氯、溴。
威斯迈尔试剂的制备方法：
N,N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷中，降温至0℃，滴加三氯氧磷，搅拌30
分钟得到的溶液。
式V化合物的制备方法
针对现有的式V化合物制备方法存在的缺陷，本发明提供了一种新颖的式V化合物制备方法，该方法以吡咯为原料，通过温和的反应条件制备得到沃诺拉赞中间体式V化合物。所述方法具体包括步骤：
(1)在第一溶剂中，在溴代试剂存在下，式I化合物发生溴代反应，得到式II化合物；
(2)在第二溶剂中，在碱存在下，式II化合物与吡啶-3-磺酰氯发生磺酰化反应，得式III化合物；
(3)在第五溶剂中，在二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生Vilsmeier反应，得到式IV化合物；
(4)在第三溶剂中，在钯催化剂存在下，式IV化合物发生Suzuki反应，得到式V化合物。
其中，X为卤素。
各反应步骤中，反应溶剂，反应温度，反应时间，各反应物料的比例等可以根据具体的反应物进行选择，如：
步骤(1)中所述的溴代试剂可以为选自下组的化合物：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴素，或其组合。
步骤(1)中所述第一溶剂没有特别的限制，优选地可以选自：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷，或其组合。
步骤(1)中所述反应的温度为-70-50℃，较佳地为-30-10℃；更佳地为-20--10℃。
步骤(1)中所述式I化合物与溴代试剂的摩尔比为＝1：(1-5)；较佳地为1：(1-2.5)。
步骤(2)中所述第二溶剂没有特别的限制，优选地选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、水，或其组合。
步骤(2)中所述碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
步骤(2)中所述式II化合物：吡啶-3-磺酰氯：碱的摩尔比为＝1：(1-3)：(1-5)；较优地为1：(1-1.5)：(1-3)。
步骤(2)中反应的温度为20～80℃，较佳地为30-60℃；更佳地为40-50℃；
步骤(2)中反应的时间为0.5～12h，较佳地为1-6h；更佳地为2-4h。
步骤(3)中所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。
步骤(3)中所述酰氯为三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。
步骤(3)中所述二取代甲酰胺与式VIII化合物的摩尔比为1:1-20；较佳地为1:1-10；更佳地为1:1-5。
步骤(3)中所述第五溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、三氯氧磷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，或其组合，较佳地为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷，或其组合。
步骤(3)中所述酰氯与式III化合物摩尔比为1:1-20；较佳地，1:1-10；更佳地，1:1-5。
步骤(3)中反应的温度为0～70℃，较佳地为10-50℃；更佳地为30～40℃。
步骤(3)中反应的时间为1-24h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。
步骤(4)中所述第三溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、水，或其组合。
步骤(4)中所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合。
步骤(4)中所述碱与式IV化合物的用量的摩尔比为1.2-2：1，较佳地为1.4-1.8:1，更佳为1.4-1.6:1。
步骤(4)中反应的温度为50～90℃，较佳的，60～80℃，更佳地，60-70℃。
步骤(4)中反应的时间为1-6h，较佳地为2-5h，更佳地为3-4h。
步骤(4)中所述式IV化合物和2-氟硼酸的摩尔比为1：0.5-3，较佳地，1：1-2；更佳地，1:1.2-1.5。
步骤(4)中所述钯催化剂选自：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合，较佳地为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1.合成步骤4步，总收率高：60.8％。
2.反应条件温和，无需加压氢化、低温还原等有危险性反应。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1 2-溴吡咯的合成
吡咯(20g)加入四氢呋喃(100mL)，降温至-15℃，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(63.4g)，保温反应至反应完全，加入冰水分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得目标化合物(39.4g)，收率：91％。MS(ESI)：[M+1]+＝145.94。
实施例2 3-(2-溴-吡咯-1-磺酰基)-吡啶的合成
2-溴吡咯(20g)加入乙腈(100mL)中，加入三乙胺(20.9g)，室温滴加吡啶-3-磺酰氯(29.3g)，加毕，40℃反应至反应完全，滴加稀盐酸调节至pH＝4-5，继续滴加水(200mL)，加入乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，浓缩干得目标化合物35.5g，收率：90％。MS(ESI)：[M+1]+＝286.95。
实施例3 5-溴-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
N,N-二甲基甲酰胺(11.5g)加入二氯甲烷(150mL)中，降温至0℃，滴加三氯氧磷(23.9g)，搅拌30分钟。将式III化合物(30g)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴加入威斯迈尔试剂中，室温反应30分钟，升温至回流反应8小时，降至室温，倒入冰水中淬灭反应，滴加10％氢氧化钠溶液，调节至碱性，搅拌30分钟，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得式IV化合物28.0g，收率：85.1％。MS(ESI)：[M+1]+＝314.88。
实施例4 5-溴-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
N-甲基-N-苯基甲酰胺(21.2g)加入二氯甲烷(150mL)中，降温至0℃，滴加三氯氧磷(23.9g)，搅拌30分钟。将式III化合物(30g)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴加入威斯迈尔试剂中，室温反应30分钟，升温至回流反应8小时，降至室温，倒入冰水中淬灭反应，滴加10％氢氧化钠溶液，调节至碱性，搅拌30分钟，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得式IV化合物24.2g，收率：73.5％。MS(ESI)：[M+1]+＝314.88。
实施例5 5-溴-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛的合成
N,N-二甲基甲酰胺(11.5g)加入二氯甲烷(150mL)中，降温至0℃，滴加草酰氯(19.8g)，搅拌30分钟。将式III化合物(30g)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴加入威斯迈尔试剂中，室温反应30分钟，升温至回流反应8小时，降至室温，倒入冰水中淬灭反应，滴加10％氢氧化钠溶液，调节至碱性，搅拌30分钟，分液，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得式IV化合物23.1g，收率：70.2％。MS(ESI)：[M+1]+＝314.88。
实施例6 5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的合成
式IV化合物(31.4g)、2-氟苯硼酸(12.6g)、碳酸钠(20.7g)依次加入到1,4-二氧六环(300mL)和水(50mL)混合溶液中，氮气置换，加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.6g)，氮气置换，氮气保护下升温到60℃反应3h，反应完成，降至室温，过滤除去不溶物，滴加水(550mL)至滤液中，0-10℃搅拌1小时，过滤，水洗，滤饼用30％(v/v)乙腈/水重结晶，得式V化合物28.71g，收率：87.1％。[M+1]+＝331.1，H1-NMR(400Hz，CDCl3)，δ6.683-6.687(d,1H)，6.999-7.043(t,1H)，7.153-7.203(m,2H)，7.358-7.393(ddd,1H)，7.442-7.499(m,1H)，7.692-7.723(m,1H)，8.144-8.149(d,1H),8.578-8.583(d,1H)，8.816-8.832(dd,1H)，9.907(s,1H)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (30)
1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(1)-(4)，
(1)在有机溶剂中，式I化合物与卤化试剂发生卤代反应，得到式II化合物；
(2)在第二溶剂中，式II化合物与吡啶磺酰氯发生磺酰化反应，得到式III化合物；
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物与2-氟苯硼酸发生反应，得到式V化合物；其中，所述催化剂为钯催化剂，钯催化剂选自：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合；
其中，X为卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯，或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂反应，得到式II化合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式II化合物在碱存在下，与吡啶-3-磺酰氯发生磺酰化反应，得式III化合物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述反应在碱性和钯催化剂条件下进行。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应在0～70℃下进行。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应在10～50℃下进行。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应在30～40℃下进行。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂反应，得到式II化合物，其中，所述溴代试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴素，或其组合。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应在-70～-50℃下进行。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应在-30～-10℃下进行。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应在-20～-10℃下进行。
14.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂的摩尔比为1：(1-5)。
15.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂的摩尔比为1：(1-2.5)。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述第二溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、水，或其组合。
17.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在碱存在下进行，所述碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
18.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式II化合物：吡啶-3-磺酰氯：碱的摩尔比为1：(1-3)：(1-5)。
19.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，式II化合物：吡啶-3-磺酰氯：碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-3)。
20.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应在20～80℃下进行。
21.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应在30-60℃下进行。
22.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应在40-50℃下进行。
23.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述反应在碱性和钯催化剂条件下进行；其中，所述碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其组合。
24.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应在50～90℃下进行。
25.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应在60～80℃下进行。
26.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应在60-70℃下进行。
27.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
其中，X为卤素。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯，或其组合。
30.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物与2-氟苯硼酸发生反应，得到式V化合物；其中，所述催化剂为钯催化剂，钯催化剂选自：醋酸钯、四(三苯基磷)钯、氯化钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯，或其组合；
其中，X为卤素。
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| GR01 | Patent grant | ||
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