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CN112135815A - 用于治疗亨廷顿氏病的化合物 - Google Patents

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CN112135815A
CN112135815A CN201980022422.XA CN201980022422A CN112135815A CN 112135815 A CN112135815 A CN 112135815A CN 201980022422 A CN201980022422 A CN 201980022422A CN 112135815 A CN112135815 A CN 112135815A
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CN
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pyrazin
amino
tetramethylpiperidin
phenol
pyrazol
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Application number
CN201980022422.XA
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N·瑟多伦科
S·巴布
A·巴塔查里亚
Y-C·穆恩
J·纳拉辛汉
J·S·帕特尔
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PTC Therapeutics Inc
Original Assignee
PTC Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及化合物、它们的形式和药物组合物及使用这种化合物、它们的形式或组合物来治疗或改善亨廷顿氏病的方法。具体地，本发明涉及式(I)的经取代的单环杂芳基化合物、它们的形式和药物组合物及使用这种化合物、它们的形式或组合物来治疗或改善亨廷顿氏病的方法。

Description

用于治疗亨廷顿氏病的化合物
技术领域
本文的一方面涉及化合物、其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病(Huntington’s disease)的方法。具体地说，本文的另一方面涉及经取代的单环杂芳基化合物、其形式和药物组合物以及使用此类化合物、其形式或组合物治疗或改善亨廷顿氏病的方法。
背景技术
亨廷顿氏病(HD)是一种脑部进行性、常染色体显性的神经退行性疾病，其症状以不自主运动、认知缺损和精神衰退为特征。通常由肺炎或冠状动脉疾病引起的死亡常在症状发作后13至15年发生。在西欧后裔人群中，HD的患病率为每100,000人中3至7个个体。在北美，估计有30,000人患有HD，而另有200,000人有从受影响的父母那里遗传该疾病的风险。该疾病是由“突变”亨廷顿氏(Htt)基因中不间断的三核苷酸CAG重复扩张引起的，其导致产生具有扩张的聚谷氨酰胺(polyQ)片段(也称为“CAG重复”序列)的HTT(Htt蛋白质)。目前尚无靶向该疾病的潜在原因的小分子疗法，这使得对可用于治疗或改善HD的药物的高需求尚未得到满足。因此，仍然需要鉴别和提供用于治疗或改善HD的小分子化合物。
本文提到的所有其它文献均通过引用并入本申请中，如同在本文中完全陈述的那样。
发明内容
本文的方面包括化合物，包含式(I)的化合物：
Figure BDA0002701810600000011
或其形式，其中X、B、R3和n如本文所定义。
本文的一方面涉及一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的方面包括一种使用式(I)的化合物或者其形式或组合物来治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或它们形式或组合物。
本文的一方面包括用于治疗或改善有需要的受试者的HD的式(I)的化合物或其形式的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向受试者施用有效量的药物。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包含向受试者施用与有效量的一种或多种药剂混合的有效量的式(I)的化合物或其形式。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及化合物，包含式(I)的化合物：
Figure BDA0002701810600000021
或其形式，其中：
X是CHR1a、C＝O、O、NR1b或键；
R1a独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基和羟基-C1-4烷基；
R1b独立地选自氢、C1-4烷基、氘-C1-4烷基和卤代-C1-4烷基；
B是杂环基，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元单环、6-10元二环或13-16元多环的环系，所述环系具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，各自任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代；
R2独立地选自卤素、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基和(C1-4烷基)2-氨基；
R3独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，
其中杂芳基是3-7元的单环或6-10元的二环环系，该环系具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环的环系，该环系具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，并且
其中在各实例中，苯基、杂芳基或杂环基任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代；
n为1、2或3；并且
R4独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基；
其中该化合物的形式选自由它们的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
本发明的各方面
本发明的另一方面包括式(I)的化合物：
Figure BDA0002701810600000031
或其形式，其中：
X是CHR1a、C＝O、O、NR1b或键；
R1a独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基和羟基-C1-4烷基；
R1b独立地选自氢、C1-4烷基、氘-C1-4烷基和卤代-C1-4烷基；
B是杂环基，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环环系，所述环系具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员的环系，各自任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代；
R2独立地选自卤素、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基和(C1-4烷基)2-氨基；
R3独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，
其中杂芳基是3-7元的单环或6-10元的二环的环系，该环系具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环的环系，该环系具有独立地选自N、O或S的1、2或3个杂原子环成员，并且
其中在各实例中，苯基、杂芳基或杂环基任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代；
n为1、2或3；并且
R4独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基。
一个方面包括(I)的化合物，其中X选自CHR1a、C＝O、O、NR1b和键。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X是CHR1a。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X是C＝O。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X是O。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X是NR1b。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中X是键。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R1a选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、-氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基和羟基-C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1a选自氰基和氨基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1a是氰基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1a是氨基。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R1b选自氢、C1-4烷基、氘-C1-4烷基和卤代-C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1b选自氢和C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1b是氢。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1b选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基的C1-4烷基。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中R1b是甲基。
一个方面包括式(I)的化合物，其中B是杂环基，其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环环系，所述环系具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，各自任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中B选自下列的杂环基：氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢环戊烷并吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氢-1H-环丁烷[1.2-c:1,4-c']二吡咯-(3H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、1,4-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷基、2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基，任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中B是选自以下项的杂环基：吡咯烷基、哌啶基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一个方面包括式(I)的化合物，其中B是选自以下项的杂环基：吡咯烷基、哌啶基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中B是选自吡咯烷基和哌啶基的杂环基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中B是选自下列的杂环基：氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、六氢环戊并吡咯-2(1H)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2a]吡嗪-2(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、六氢-1H-环丁烷并[1.2-c:1,4-c']二吡咯-2(3H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,4-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-4-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-6-基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、1,4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-4-基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基、(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-基、氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛玩-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷-15-基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中B是选自下列的杂环基：吡咯烷-1-基、哌啶-4-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷-15-基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中B是选自吡咯烷-1-基和哌啶-4-基的杂环基，其任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R2选自卤素、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基和(C1-4烷基)2-氨基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2选自C1-4烷基和C1-4烷基-氨基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-4烷基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2是甲基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2是C1-4烷基-氨基，其中C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2是C1-4烷基-氨基，其中C1-4烷基是叔丁基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R2是C1-4烷基-氨基，其中C1-4烷基是叔丁基氨基。
一个方面包括式(I)的化合物，其中R3选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，
其中杂芳基是3-7元的单环或6-10元的二环的环系，该环系具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环的环系，该环系具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，并且
其中在各实例中，苯基、杂芳基或杂环基任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和杂芳基，
其中杂芳基是3-7元的单环或6-10元的二环的环系，该环系具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，
其中在各实例中，杂芳基任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自溴、氯、氟和碘的卤素。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自氯和氟的卤素。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是氯。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是氟。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是羟基。
另一面包括式(I)的化合物，其中R3是氰基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-4烷基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是甲基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自下列的杂芳基：噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)酮基、嘧啶基、嘧啶-4(3H)酮基、哒嗪基、哒嗪-3(2H)酮基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并二噁茂、1,2,3-苯并三唑基、9H-嘌呤基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3c]吡啶基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，其任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自以下项的杂芳基：1H-吡唑基、1H-咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、1,3,5-三嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和咪唑并[1,2-a]吡嗪基，其任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自下列的杂芳基：噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基、2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2(1H)-酮-4-基、吡啶-2(1H)-酮-5-基、吡啶-2(1H)-酮-6-基、嘧啶-2-基、嘧啶4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4(3H)-酮-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3(2H)-酮-5-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1H-吲哚3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、吲哚嗪-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并二噁烷-5-基、1,2,3-苯并三唑-5-基、9H-嘌呤-8-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、吡咯并[1,2-a]嘧啶-7-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-7-基、喹啉-6-基、异喹啉-6-基和喹喔啉-2-基，其任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R3是选自以下项的杂芳基：1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2(1H)-酮-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、1,3,5-三嗪-2-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基和咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基，其任选地经经1或2个各自选自R4的取代基所取代。
一方面包括式(I)的化合物，其中R4选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基和卤代-C1-4烷氧基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基和C1-4烷氧基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是选自溴、氯、氟和碘的卤素。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是选自氯和氟的卤素。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是氯。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是氟。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是羟基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是氰基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的C1-4烷基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是甲基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是氘-C1-4烷基，其中C1-4烷基选自在有效价允许的情况下部分地或完全地经一个或多个氘原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是(2H3)甲基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是卤代-C1-4烷基，其中C1-4烷基是选自在有效价允许的情况下部分地或完全地经一个或多个卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是三氟甲基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是氨基。
另一方面包括式(I)的化合物，其中R4是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基的C1-4烷氧基。
另一方面涉及式(I)的化合物，其中R4是甲氧基。
一个方面涉及式(I)的化合物，其中n为1、2或3。
另一方面涉及式(I)的化合物，其中n为2。
另一方面涉及式(I)的化合物，其中n为3。
式(I)的化合物或其形式的一方面包括选自由所以下项所组成的组的化合物：
Figure BDA0002701810600000101
Figure BDA0002701810600000111
Figure BDA0002701810600000121
Figure BDA0002701810600000131
Figure BDA0002701810600000141
其中该化合物的形式选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
式(I)的化合物或其形式(其中化合物序号(#1)表示该盐形式被分离)的一方面包括选自由所下列组成的组的化合物：
Figure BDA0002701810600000142
Figure BDA0002701810600000151
Figure BDA0002701810600000161
其中该化合物的形式选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
式(I)的化合物或其形式的另一方面是选自由所下列所组成的组的化合物盐：
Figure BDA0002701810600000171
Figure BDA0002701810600000181
其中该化合物的形式选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
本发明的一方面包括一种用于预防、治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的一方面包括一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的另一方面包括一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本发明的一方面包括一种式(I)的化合物或其形式或组合物在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式或组合物。
本发明的另一方面包括一种使用式(I)的化合物盐或者其形式或组合物治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本发明的一方面包括式(I)的化合物或其形式在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本发明的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向受试者施用有效量的该药物。
本发明的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向受试者施用有效量的该药物。
本发明的一方面包括式(I)的化合物或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包含向受试者施用与有效量的一种或多种药剂混合的有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包含向受试者施用与有效量的一种或多种药剂混合的有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
化学定义
在上面和整个本文中的描述中所使用的教学术语，除非另有具体定义，本领域技术人员应理解成具有以下的指定含义。
如本文中使用的术语“C1-4烷基”通常是指在直链或支链构型中具有1至4个碳原子的饱和烃基，包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(也被称为丙基或丙烷基)、异丙基、正丁基(也被称为丁基或丁烷基)、异丁基、仲丁基、叔丁基等。在可用化学价允许的情况下，C1-4烷基任选地经如本文中所描述的取代基所取代。
如本文中使用的术语“C2-4烯基”通常是指，在直链或支链构型中具有2至4个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳双键的部分不饱和烃基，包括但不限于：乙烯基(ethenyl)(也被称为乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基等。在可用化学价允许的情况下，C2-4烯基任选地经如本文中所描述的取代基所取代。
如本文中使用的术语“C2-8炔基”通常是指，在直链或支链构型中具有2至8个碳原子且在其中具有一个或多个碳-碳三键的部分不饱和烃基，包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。在某些方面，C2-8炔基包括但不限于：C2-6炔基、C2-4炔基等。在可用化学价允许的情况下，C2-8炔基任选地经如本文中所描述的取代基所取代。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基”通常是指式：-O-C1-4烷基的，在处于直链或支链构型中具有1至4个碳原子的饱和烃基，包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在可用化学价允许的情况下，C1-44烷氧基任选经如本文中所描述的取代基所取代。
如本文中使用的术语“C3-7环烷基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环的烃基，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。在可用化学价允许的情况下，C3-7环烷基任选地经如本文中所描述的取代基所取代。
如本文中使用的术语“芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、菲基等。在可用化学价允许的情况下，芳基任选地经如本文所述的取代基种类取代。
如本文中使用的术语“杂芳基”通常是指单环、二环或多环芳族碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被替换成一个或多个杂原子，诸如O、S或N原子，所述杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮杂萘基、吖啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基等。在可用化学价允许的情况下，杂芳基在碳或氮原子环成员上，任选地经如本文所述的取代基种类取代。
在某些方面，杂芳基的命名法可不同，诸如在非限制性示例中，其中呋喃基(furanyl)还可被称为呋喃基(furyl)，噻吩基(thienyl)还可被称为噻吩基(thiophenyl)，吡啶基(pyridinyl)还可被称为吡啶基(pyridyl)，苯并噻吩基(benzothienyl)还可被称为苯并噻吩基(benzothiophenyl)并且1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)还可被称为1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl)。
在某些其它方面，用于杂芳基的术语还可包括其它位置异构体，诸如在非限制性示例中，其中术语吡咯基还可包括2H-吡咯基、3H-吡咯基等，术语吡唑基还可包括1H-吡唑基等，术语咪唑基还可包括1H-咪唑基等，术语三唑基还可包括1H-1,2,3-三唑基等，术语噁二唑基还可包括1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等，术语四唑基还可包括1H-四唑基、2H-四唑基等，术语吲哚基还可包括1H-吲哚基等，术语吲唑基还可包括1H-吲唑基、2H-吲唑基等，术语苯并咪唑基还可包括1H-苯并咪唑基，并且术语嘌呤基还可包括9H-嘌呤基等。
如本文中使用的术语“杂环基”通常是指饱和或部分不饱和的单环、二环或多环碳原子环结构基团，其中一个或多个碳原子环成员已在结构稳定性允许的情况下被替代成杂原子，诸如O、S或N原子，所述杂环基包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氢-5H-吡咯并[3,2c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1R,5S)3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]己基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基、7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基等。有可用化学价允许的情况下，杂环基在碳或氮原子环成员上任选地经如本文中所描述的取代基所取代。
在某些方面，杂环基的命名可不同，诸如在非限制性例中，其中1,3-苯并二噁茂基也可被称为苯并[d][1,3]二噁烷基并且2,3-二氢-1,4-二噁英基也可被称为2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷基。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷氧基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-O-C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷氧基C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基-O-C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4-烷基)氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-O-C1-4烷基)的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷氧基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基-O-C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷氧基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基N(C1-4烷基)(C1-4烷基-O-C1-4烷基)的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-碳基”是指式：-C(O)-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-碳基-C2-8烯基”是指式：-C2-8烯基-C(O)-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷氧基-碳基-氨基”是指式：-NH-C(O)-O-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基-C2-8烯基”是指式：-C2-8烯基-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基-C2-8烯基”是指式：-C2-8烯基-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基-氨基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-NH-C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“[(C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基]2-氨基”是指式：-N[C1-4烷基-N(C1-4烷基)2]2的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基-氨基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-NH-C1-4烷基)的基团。
如本文中使用的术语“[(C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基](C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)[C1-4烷基-N(C1-4烷基)2]的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-氨基-C2-8炔基”是指式：-C2-8炔基-NH-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“(C1-4烷基)2-氨基-C2-8炔基”是指式：-C2-8炔基-N(C1-4烷基)2的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-碳基”是指式：-C(O)-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷基-碳基-氨基”是指式：-NH-C(O)-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“C1-4烷硫基”是指式：-S-C1-4烷基的基团。
如本文中使用的术语“氨基-C2-8烯基是指式：-C2-8烯基-NH2的基团。
如本文中使用的术语“氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-NH2的基团。
如本文中使用的术语“氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH2的基团。
如本文中使用的术语“氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-NH2的基团。
如本文中使用的术语“(氨基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-NH2)2的基团。
如本文中使用的术语“(氨基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-NH2)的基团。
如本文中使用的术语“氨基-C2-8炔基”是指式：-C2-8炔基-NH2的基团。
如本文中使用的术语“芳基-C1-4烷氧基-碳基”是指式：-C(O)-O-C1-4烷基-芳基的基团。
如本文中使用的术语“芳基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-芳基的基团。
如本文中使用的术语“芳基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C14烷基-芳基的基团。
如本文中使用的术语“(芳基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-芳基)2的基团。
如本文中使用的术语“(芳基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-芳基)的基团。
如本文中使用的术语“芳基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-芳基的基团。
如本文中使用的术语“(芳基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基-芳基)2的基团。
如本文中使用的术语“(芳基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-芳基)的基团。
如本文中使用的术语“芳基-氨基”是指式：-NH-芳基的基团。
如本文中使用的术语“芳基-氨基-碳基”是指式：-C(O)-NH-芳基的基团。
如本文中使用的术语“芳基-磺酰氧基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-O-SO2-芳基的基团。
如本文中使用的术语“苯甲酰-羰基”是指式：-C(O)-O-CH2-苯基的基团。
如本文中使用的术语“C3-14环烷基-C1-4烷基”是指式：-C14烷基-C3-14环烷基的基团。
如本文中使用的术语“C3-14环烷基-氨基”是指式：-NH-C3-14环烷基的基团。
如本文中使用的术语“C3-14环烷基-氧基”是指式：-O-C3-14环烷基的基团。
如本文中使用的术语“氘--C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基含氘的基团，其中在可用化学价允许的情况下，C1-4烷基部分地或完全地经一个或多个氘原子所取代。
如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”通常是指卤素原子基团，包括氟、氯、溴和碘。
如本文中使用的术语“卤代-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-卤代的基团，其中在可用化学价允许的情况下，C1-4烷基部分地或完全地经一个或多个卤素原子所取代。
如本文中使用的术语“卤代-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-卤代的基团，其中在可用化学价允许的情况下，C1-4烷基部分地或完全地经一个或多个卤素原子所取代。
如本文中使用的术语“卤代-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-卤代的基团。
如本文中使用的术语“(卤代-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-卤代)的基团。
如本文中使用的术语“(卤代-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-卤代)2的基团。
如本文中使用的术语“杂芳基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-杂芳基的基团。
如本文中使用的术语“杂芳基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-杂芳基的基团。
如本文中使用的术语“杂芳基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-杂芳基的基团。
如本文中使用的术语“(杂芳基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-杂芳基)2的基团。
如本文中使用的术语“(杂芳基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-杂芳基)的基团。
如本文中使用的术语“杂芳基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-杂芳基的基团。
如本文中使用的术语“(杂芳基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基-杂芳基)2的基团。
如本文中使用的术语“(杂芳基-C1-4烷基)(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-杂芳基)的基团。
如本文中使用的术语“杂芳基-氨基”是指式：-NH-杂芳基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“(杂环基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-杂环基)2的基团。
如本文中使用的术语“(杂环基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-杂环基)的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“(杂环基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基-杂环基)2的基团。
如本文中使用的术语“(杂环基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-杂环基)的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-氨基”是指式：-NH-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“(杂环基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(杂环基)的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-碳基”是指式：-C(O)-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-碳基-氧基”是指式：-O-C(O)-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“杂环基-氧基”是指式：-O-杂环基的基团。
如本文中使用的术语“羟基”是指式：-OH的基团。
如本文中使用的术语“羟基-C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-O-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中使用的术语“羟基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-OH的基团，其中在可用化学价允许的情况下，C1-4烷基部分地或完全地经一个或多个羟基所取代。
如本文中使用的术语“羟基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-OH)2的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-OH)的基团。
如本文中使用的术语“羟基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基-OH)2的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基”是指式：-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-OH)的基团。
如本文中使用的术语“羟基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基-OH)2的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷氧基”是指式：-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-OH)的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-NH-C1-4烷基-OH的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基)2-氨基”是指式：-N(C1-4烷基-NH-C1-4烷基-OH)2的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-N(C1-4烷基-OH)2的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基-氨基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-NH-C1-4烷基-OH)的基团。
如本文中使用的术语“[(羟基-C1-4烷基)2-氨基-C1-4烷基](C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)[C1-4烷基-N(C1-4烷基-OH)2]的基团。
如本文中使用的术语“(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-氨基”是指式：-NH-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基,C1-4烷基-OH)的基团。
如本文中使用的术语“[(羟基-C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基](C1-4烷基)氨基”是指式：-N(C1-4烷基)[C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-OH)]的基团。
如本文所用的术语“取代基”意指在核心分子原子上的位置变量，该核心分子在指定原子位置处被取代，替代该指定原子上的一个或多个氢，条件是不超过该指定原子的正常化学价，并且该取代产生稳定的化合物。仅当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许此类组合。本领域普通技术人员应当注意到，具有如本文所述或所示的似乎未得到满足的化学价的任何碳以及杂原子，被假定具有足够数目的氢原子以满足所述或所示的化学价。在某些情况下，在本文中，可在取代基内描述、显示或列出一个或多个具有双键(例如，“氧代”或“＝O”)作为连接点的取代基，其中所述结构可仅显示单键作为与式(I)核心结构的连接点。本领域普通技术人员应理解，虽然仅显示了单键，但双键也旨于用于那些取代基。
对于本文提供的化学术语的定义，如本文所用的术语“等(and the like)”意指本领域技术人员可预期的化学结构的变化形式，包括但不限于异构体(包括链、支链或位置结构异构体)、环系的水合(包括饱和或部分不饱和的单环、二环或多环结构)以及在可用化学价允许的情况下产生稳定化合物的所有其它变化形式。
出于本文的目的，当式(I)化合物或其形式的一个或多个取代基变量涵盖并入式(I)化合物中的官能团时，在所公开的化合物内的任何位置处出现的每个官能团均可经独立地选择，并且在适当时，独立地和/或任选地被取代。
如本文所用的术语“独立地选择”或“各自选择”是指取代基列表中的可在式(I)结构上出现超过一次的官能变量，每次出现时的取代模式独立于任何其它出现时的模式。此外，在本文所述化合物的任何式或结构上，使用通用取代基变量应理解为，包括通用取代基替代为涵盖在特定属类(generic)内的种类(species)取代基，例如芳基可被替代为苯基或萘基等，并且所得化合物将包括在本文所述化合物的范围内。
当在诸如“……C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基和杂环基-C1-4烷基”等短语之前使用时，如本文所用的术语“每个实例”或“当存在时，在每个实例中，”意在指各自单独或作为取代基存在时的C3-14环烷基、芳基、杂芳基和杂环基环系。
如本文所用的术语“任选被取代”意指用特定的取代基变量、基团(group)、原子团(radical)或部分(moiety)的可选取代。
化合物形式
如本文所用的术语“形式”意指式(I)化合物，其具有选自由以下项组成的组中的形式：其游离酸、游离碱、前药、盐、水合物、溶剂化物、包合物、同位素体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、多晶型物和互变异构体形式。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为其游离酸、游离碱或盐。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为其盐。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为其同位素体。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为其立体异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为其互变异构体。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物的形式为药学上可接受的形式。
在本文所述的某些方面，式(I)化合物或其形式经分离以供使用。
如本文所用的术语“分离(的)”意指，在根据本文所述或本领域技术人员公知的一种或多种分离或纯化方法(例如，色谱法、再结晶等)，以通过本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术所表征的足够的纯度，从合成过程(例如，从反应混合物)或天然来源或其组合中分离和/或纯化后，式(I)化合物或其形式的物理状态。
如本文所用的术语“受保护(的)”意指，式(I)化合物或其形式中的官能团呈一形式，该形式经修饰，以防止化合物在进行反应时，在受保护的位点处发生不期望的副反应。适合的保护基团将为本领域普通技术人员所知，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New York。此类官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。羟基或苯酚的适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、经取代的苄基、甲基、甲氧基甲醇等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。羧酸的适合的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。在某些实例，保护基团还可以是聚合物树脂，诸如王氏树脂(Wang resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。保护基团可根据本领域技术人员公知的，并如本文所述的标准技术，来添加或去除。本领域技术人员还应了解，虽然本文所述化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可施用于受试者，随后在体内经代谢以形成本文所述的具有药理活性的化合物。因此可将此类衍生物描述为“前药”。本文所述化合物的所有前药均包括在本文所述用途的范围内。
如本文所用的术语“前药”意指本发明化合物的一种形式(例如，药物前体)，该形式在体内经转化，产生具有活性的式(I)化合物或其形式。转化可通过各种机制(例如，通过代谢和/或非代谢的化学过程)，例如通过血液、肝脏和/或其它器官和组织中的水解和/或代谢发生。以下文献提供了关于前药用途的讨论：T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷；和BioreversibleCarriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987。
在一个实例中，当式(I)化合物或其形式含有羧酸官能团时，前药可包括通过将酸性基团的氢原子替换成诸如烷基等官能团而形成的酯。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有羟基官能团时，前药形式可通过将羟基的氢原子替换成诸如烷基、烷基羰基或膦酸酯等另一官能团来制备。在另一实例中，当式(I)化合物或其形式含有胺官能团时，前药形式可通过将一个或多个胺氢原子替换成诸如烷基或经取代羰基的官能团来制备。式(I)化合物或其形式的药学上可接受的前药包括，在适当情况下，经以下基团中的一种或多种取代的那些化合物：羧酸酯、磺酸酯、氨基酸酯、膦酸酯，和单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，或烷基取代基。如本文所述，本领域普通技术人员理解，一种或多种此类取代基可用于提供作为前药的式(I)化合物或其形式。
本文所述的一种或多种化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，并且本文的描述意在涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式两者。
如本文所用的术语“溶剂化物”意指本文所述的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些实例中下，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。如本文所用，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。适合的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。
如本文所用的术语“水合物”意指溶剂分子为水的溶剂化物。
式(I)化合物可形成盐，其旨于包括在本描述的范围内。除非另外指明，否则在本文中对式(I)化合物或其形式的提及应理解为包括对其盐形式的提及。如本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式(I)化合物或其形式含有碱性部分(诸如但不限于胺部分)和酸性部分(诸如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(“内盐”)并且包括在如本文所用的术语“盐”内。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文所述化合物的、在哺乳动物中使用安全且有效(即，无毒的、生理上可接受的)，并且具有生物活性的盐，但也可使用其它盐。式(I)化合物的盐可例如通过以下方式形成：使式(I)化合物或其形式与一定量，诸如等同量的酸或碱，在介质(诸如盐于其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。
药学上可接受的盐包括存在于本文所述化合物中的酸性或碱性基团的一种或多种盐。酸加成盐的具体方面包括且不限于，乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、氯化物、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、谷氨酸盐、碘化物、异烟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、丙酸盐、糖质酸盐(saccharate)、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、三氟乙酸盐等。酸加成盐的某些具体方面包括氯化物或二氯化物。
另外，通常被认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸，由例如以下文献讨论：P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等，Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.见其网页)。这些公开内容通过引用并入本文。
适合的碱性盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
所有此类酸盐和碱盐均意图包括在如本文所述的药学上可接受的盐的范围内。另外，出于本本的目的，所有此类酸盐和碱盐均被认为等同于相应化合物的游离形式。
式(I)化合物和其形式可进一步以互变异构体形式存在。所有此类互变异构体形式均被涵盖并且意图包括在如本文所述的式(I)化合物或其形式的范围内。
式(I)化合物或其形式可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。本文意在包括式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物。
本文所述的化合物可包括一个或多个手性中心，因此可作为外消旋混合物(R/S)或作为基本上纯的对映异构体和非对映异构体存在。所述化合物(当存在一个手性中心时)还可作为基本上纯的(R)或(S)对映异构体存在。在一个具体方面，本文所述的化合物为(S)异构体，并且可作为基本上仅包含(S)异构体的对映异构体纯的组合物存在。在另一具体方面，本文所述的化合物为(R)异构体，并且可作为基本上仅包含(R)异构体的对映异构体纯的组合物存在。如本领域技术人员将认识到的，当存在超过一个手性中心时如IUPAC命名规则(IUPAC Nomenclature Recommendations)所定义的，，本文所述的化合物还可以(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)异构体存在。
如本文所用的术语“基本上纯的”是指基本上由大于或等于90％的量、大于或等于92％的量、大于或等于95％的量、大于或等于98％的量、大于或等于99％的量或等于100％的单一异构体的量的单一异构体组成的化合物。
在本文的一个方面，式(I)化合物或其形式为基本上纯的(S)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。
在本文的一个方面，式(I)化合物或其形式为基本上纯的(R)对映异构体形式，其以大于或等于90％的量、以大于或等于92％的量、以大于或等于95％的量、以大于或等于98％的量、以大于或等于99％的量或以等于100％的量存在。
如本文所用，“外消旋体”为非“对映异构体纯的”等距形式的任何混合物，包括诸如但不限于约50/50、约60/40、约70/30或约80/20的比率的混合物。
另外，本文涵盖所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物或其形式并入双键或稠环，则顺式形式和反式形式，以及混合物，均涵盖在本文的范围内。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，分离成其单一的非对映异构体。对映异构体可通过使用手性HPLC柱或本领域技术人员已知的其它色谱方法来分离。对映异构体还可通过以下方式来分离：与适当的旋光活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物；分离非对映异构体；并将各非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如，经取代的联芳)并且被视为本文的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，诸如由于各个取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式均涵盖在本文的范围内，如位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。如上文所述，本文所述化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可以外消旋混合物的形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或同位素体的盐、溶剂化物、酯和前药。
术语“同位素体”是指本文所述的同位素富集的化合物，所述化合物除了以下事实之外，与本文所述的化合物相同：一个或多个原子被替换成原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子。可掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、35Cl和36Cl，其各自也在本文的范围内。
本文所述的某些同位素富集的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织的分布测定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代，可提供因较高代谢稳定性而具有的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)，因此在一些情况下可能是优选的。
式(I)化合物的多晶型结晶和无定形形式，以及式(I)化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药进一步意于包括在本文中。
化合物用途
根据本发明的预定范围，本发明的各方面包括已确定且已证明可用于选择性地预防、治疗或改善HD并且已被提供用于预防、治疗或改善HD的化合物。
本文的一方面包括一种用于预防、治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的一方面包括一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的一方面包括一种用于预防有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的一方面包括一种用于治疗有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的一方面包括一种用于改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的另一方面包括一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本文的一方面包括一种使用式(I)的化合物或者其形式或组合物治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式或组合物。
本文的另一方面包括一种使用式(I)的化合物盐或其形式或组合物治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向受试者施用有效量的药物。
本文的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向受试者施用有效量的该药物。
本本的一方面涉及具有针对HD的活性的式(I)的化合物或其形式的体外或体内的用途。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在联合治疗中的用途，以提供相加作用或协同作用，从而使用于治疗或改善HD的组合产品的开发成为可能。
本文的另一方面包括包含本文中所描述的化合物连同一种或多种已知药物或一种或多种疗法的联合治疗，该联合疗法可用于治疗HD(无论HD是否对已知药物有反应)。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包含向受试者施用与有效量的一种或多种药剂混合的有效量的式(I)的化合物或其形式。
本文的另一方面包括式(I)的化合物盐或其形式与一种或多种治疗剂的组合产品用于治疗或改善有需要的受试者的HD的用途，包含向受试者施用与有效量的一种或多种药剂混合的有效量的式(I)的化合物盐或其形式。
在本文提供的用途或方法的一方面，与一种或多种另外的药剂组合使用的式(I)化合物或其形式，可在施用于受试者或患者或使受试者或患者的细胞与另外的药剂接触之前、同时或之后，施用于所述受试者或与受试者或患者的细胞接触。可将式(I)化合物或其形式和另外的药剂以单一组合物或不同组合物施用于受试者或与细胞接触。在一具体方面，将式(I)化合物或其形式与基因疗法组合使用以抑制HTT表达(使用例如病毒递送载体)，或与另一小分子HTT抑制剂的施用组合使用。在另一具体方面，将式(I)化合物或其形式与使用分化的非突变HTT干细胞的细胞替代组合使用。在另一具体方面，将式(I)化合物或其形式与使用分化的HTT干细胞的细胞替代组合使用。
在一方面，本文提供与支持性标准护理疗法(包括姑息性护理)组合的式(I)化合物或其形式的用途。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的试剂盒中的用途，包含式(I)的化合物或其形式和用于施用有效量的式(I)的化合物或其形式的说明书。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD试剂盒中的用途，包含式(I)的化合物或其形式和用于施用有效量的式(I)的化合物或其形式的说明书；和任选地，用于向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的试剂盒中的用途，包含式(I)的化合物或其形式和用于施用有效量的式(I)的化合物或其形式的说明书；和任选地，用于向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品；和任选地，向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式与有效量的一种或多种治疗剂的组合产品并联合具有护理支持疗法的标准的疗法，其中护理支持疗法的标准是缓和照顾。
在一方面，对于每个这样的方面，受试者是首次接受治疗(treatment naive)。在另一个方面，对于每个这样的方面，受试者并非首次接受治疗。
如本文中使用的术语“预防”是指防止疾病、病症或病况在受试者中发生，该受试者可能易患上该疾病、病症和/或病况，但尚未被诊断患有该疾病、病症和/或病况。
如本文中使用的术语“治疗”是指抑制疾病、病症或病况在已显示该疾病、病症和/或病况的症状的受试者中的进展，即，阻止已影响受试者的疾病、病症和/或病况的发展。
本文中使用的术语“改善”是指缓解已显示该疾病、病症和/或病况的症状的受试者中疾病、病症或病况的症状，即导致已影响受试者的该疾病、病症和/或病况的消退。
如本文中使用的术语“受试者”是指具有感觉能力和自主运动能力，并且需要氧气和有机食物的动物或任何生物体。非限制性实例包括人、灵长类、马、猪、牛、小鼠、大鼠、犬和猫物种的成员。在某些方面，受试者是哺乳动物或温血脊椎动物。在其他方面，受试者是人。本文中所使用的术语“患者”可与“受试者”和“人”换换地使用。
本文中所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”表示达到有效地治疗或改善如本文中所描述亨廷顿氏病并因此在所需要受试者中产生所期望的治疗、改善、抑制或预防预防作用的靶血浆浓度的式(I)的化合物或者其形式、组合物或药剂的量。在一个方面，该有效量可以是治疗受试者或患者(更具体地在人)中的亨廷顿氏病所需的量。
在另一个方面，对于式(I)的化合物或其形式所观察到的浓度与生物效应关系指出了在大约0.001μg/mL至大约50μg/mL、大约0.01μg/mL至大约20μg/mL、大约0.05μg/mL至大约10μg/mL、或大约0.1μg/mL至大约5μg/mL范围内的靶血浆浓度。为了达到这种血浆浓度，本文中所描述的化合物可以以变化的剂量施用，例如但不限于1.0ng至10,000mg。
在一个方面，被施用以达到有效靶血浆浓度的剂量可基于受试者或患者的特定因素而施用，其中基于体重而施用的剂量可在约0.001mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.5mg/kg/天、或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、或从约0.1mg/kg/天至约3500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约3000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约2000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1000mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约500mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约250mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约200mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约150mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天的范围内。
用于给定受试者的有效量可通过常规实验来确定，该常规实验室是在医生或本领域技术人员根据与受试者有关的因素的技能和判断内。可对剂量和施用进行调整以提供充分水平的活性药物或者维持期望的作用。可考虑的因素包括：遗传筛选、疾病状态的严重程度、疾病发展状况、受试者的一般健康、种族、年龄、体重、性别、饮食、施用的时间和频率、联合用药、反应的敏感性、使用其他疗法的经验和对治疗的耐受性/反应性。
被施用以达到有效靶血浆浓度的剂量可每天口服施用一次(在大约24小时的时间段内一次；即，“q.d.”)、两次(大约12小时时间段一次；即，“b.i.d.”或“q.12h”)、三次(在大约8小时时间段内一次；即，“t.i.d.”或“q.8h”)，或四次(在大约6小时时间段内一次；即，“q.d.s.”、“q.i.d.”或“q.6H”).
在某些方面，被施用以达到有效靶血浆浓度的剂量也可在单个、分开的或连续的剂量中施用，用于具有在约40至约200kg之间范围内体重的患者或受试者(对于高于或低于此范围的患者或受试者可调整该剂量，尤其是体重低于40kg的儿童)。典型的成人受试者预计具有约70kg范围的中值体重。长效药物组合物可每2、3或4天施用一次、每周一次、或每两周施用一次，根据具体制剂的半衰期和清除率。
本文中所描述的化合物和组合物可经由本领域中已知的任何施药途径施用于受试者。非限制性实例包括：口服、眼部、直肠、颊部、局部、鼻、舌下、透皮、皮下、肌内、静脉内(推注和输注)、脑内、和经肺施用途径。
在另一个方面，可基于本文中所描述的剂型对施用的剂量剂型调整，以约0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000或4000mg/天的剂量而施药。
就任何化合物而言，有效量可以最初在细胞培养试验中或者在相关的动物模型中(诸如小鼠、豚鼠、黑猩猩、狨猴或绢毛猴动物模型)剂型估计。相关的动物模型也可用于确定适当的浓度范围和用药途径。然后，可以利用这种信息来确定人中的有用剂量和用药途径。治疗效果和毒性可通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中而确定，例如ED50(在50％的人群中治疗有效的剂量)和LD50(对于50％的人群为致死的剂量)。治疗作用与毒性作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率：LD50/ED50。在某些方面，有效量是使得达到大的治疗指数。在其他的具体方面，该剂量是在包括具有很少或没有毒性的ED50循环浓度的范围内。该剂量可根据所采用的剂型、患者的敏感性、和用药途径在此范围内变化。
在一个方面，本文提供用于调节HTT(享延顿蛋白质)的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于调节HTT的量的方法，所述方法包括使人细胞，与调节HTT表达的式(I)化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)，与式(I)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人的体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人的体内，其中HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致HTT表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有HD的人。在另一方面，人细胞在患有HD的人中。在一个方面，所述化合物为式(I)化合物的形式。
在一个具体方面，本文提供用于增强对从Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，所述方法包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(I)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人体内，所述HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致野生型“正常”HTT表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有HD的人。在另一方面，人细胞在患有HD的人体内。在一个方面，所述化合物为式(I)化合物的形式。
在另一方面，本文提供用于调节对从Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，所述方法包括向HD非人动物模型施用式(I)化合物或其形式。在一个具体方面，本文提供用于调节对从Htt基因转录的突变HTT的抑制的方法，所述方法包括向HD非人动物模型施用式(I)化合物或其形式。在一个具体方面，所述化合物为式(I)化合物的形式。
在另一方面，本文提供用于降低突变HTT的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(I)化合物或其形式接触。在一个具体方面，本文提供用于降低突变HTT的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(I)化合物接触，所述式(I)化合物抑制从Htt基因转录突变HTT(享延顿mRNA)。在另一具体方面，本文提供用于降低HTT的量的方法，所述方法包括使人细胞与式(I)化合物接触，所述式(I)化合物抑制从Htt基因转录的突变HTT的表达。人细胞可在体外或体内(例如，在非人动物中或在人中)与式(I)化合物或其形式接触。在一个具体方面，人细胞来自人或在人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人体内。在另一具体方面，人细胞来自患有HD的人或在患有HD的人体内，所述HD由Htt基因中的CAG重复引起，导致HTT表达和/或功能的丧失。在另一方面，人细胞来自患有HD的人。在另一方面，人细胞在患有HD的人体内。在一个方面，所述化合物为式(I)化合物的形式。
在某些方面，用式(I)化合物或其形式(单独或与额外的试剂组合)治疗或改善HD具有治疗效果和/或有益效果。在一个具体方面，用式(I)化合物或其形式(单独或与额外的试剂组合)治疗HD产生以下效果中的一种、两种或更多种：(i)降低或改善HD的严重性；(ii)延迟HD的发作；(iii)抑制HD的进展；(iv)减少受试者的住院治疗；(v)减少受试者的住院时间；(vi)增加受试者的存活；(vii)改善受试者的生活质量；(viii)减少与HD相关的症状的数量；(ix)降低或改善与HD相关的症状的严重性；(x)减少与HD相关的症状的持续时间；(xi)防止与HD相关的症状的复发；(xii)抑制HD症状的发展或发作；和/或，(xiii)抑制与HD相关的症状的进展。
代谢物
本文范围包括的另一个方面是本文所述化合物在体内的代谢产物的用途。此类产物可例如由施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要归因于酶促过程。因此，本文包括通过以下的过程所产生的化合物的用途，该过程包括：使本文所述的化合物，与哺乳动物组织或哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段。
此类产物通常通过以下方式鉴别：制备本文所述化合物的经放射性标记的同位素体(例如，14C或3H)，以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)向诸如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、猴或人等哺乳动物施用经放射性标记的化合物，经过足以发生代谢的时间(通常为约30秒至约30小时)，并从尿液、胆汁、血液或其它生物样品中鉴别出代谢转化产物。转化产物容易被分离，因为它们由于同位素富集而被“放射性标记”(其它产物通过使用能结合代谢物中残存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如，通过MS或NMR分析来确定。一般来说，可以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式，进行代谢物的分析。转化产物，只要它们部以其它方式在体内发现，就可用于本文所述化合物的治疗性给药的诊断测定中，即使它们不具有其自身的生物活性。
药物组合物
根据本发明的预定范围，本发明的各方面包括已被鉴定并且已被证明可用于选择性地预防、治疗或改善亨廷顿氏病并且已被提供用作为用于预防、治疗或改善亨廷顿氏病的一种或多种药物组合物的化合物。
本文的一个方面包括式(I)的化合物或其形式在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物组合物中的用途，包含向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其形式连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文的一方面包括式(I)的化合物或其形式的药物组合物在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的试剂盒中的用途，包含式(I)的化合物或其形式的药物组合物和用于施用该药物组合物的说明书。
如本文所用的术语“组合物”意指包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
可配制药物组合物以实现约pH 3至约pH 11范围的生理相容性pH。在一些方面，配制药物组合物以实现约pH 3至约pH 7的pH。在其它方面，配制药物组合物以实现约pH 5至约pH 8的pH。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于施用药剂(诸如本文所述的化合物)的赋形剂。该术语是指可在无过度毒性的情况下施用的任何药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可部分地通过施用的特定组合物，和通过特定施用模式和/或剂型来确定。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等。因此，存在用于本文所述的本发明化合物的众多种适合的药物组合物制剂(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences)。
适合的赋形剂可以是载体分子，其包括大型缓慢代谢的大分子，诸如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和无活性抗体。其它示例性赋形剂包括抗氧化剂，诸如抗坏血酸；螯合剂，诸如EDTA；碳水化合物，诸如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素，也被称为HPMC)、硬脂酸；液体，诸如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也涵盖在药学上可接受的赋形剂的定义内。
本文所述的药物组合物可以适于本文所述预期用途的任何形式配制。用于口服施用的适合制剂包括固体、液体溶液、乳液和悬浮液，而用于肺部施用的适合的可吸入配制物包括液体和粉末。替代性配制物包括糖浆、乳膏、软膏、片剂和冻干固体，其中冻干固体可在施用之前用生理相容溶剂重构。
当意图用于例如口服使用时，可制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、非水溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粉化粒子或纳米粒子)、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。意图用于口服使用的组合物可根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供可口的制剂。
适用于与片剂结合使用的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(povidone)、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包被，或可通过包括微囊化在内的已知技术包被，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，从而在更长时期内提供持续的作用。例如，诸如时间延迟材料单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独或与蜡一起采用。
用于口服使用的配制物还可呈现为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂，例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土混合；在软明胶胶囊中，活性成分与非水性或油性介质，诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在其它方面，本文所述的药物组合物可配制成悬浮液，所述悬浮液包含与适于制造悬浮液的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的式(I)化合物或其形式。在其它方面，本文所述的药物组合物可配制为可分散粉末和颗粒，其适于通过添加一种或多种赋形剂来制备悬浮液。
适用于结合悬浮液使用的赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶，分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基乙醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)；以及稠化剂，诸如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
本文所述的药物组合物还可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，诸如山梨糖醇酐单油酸酯；以及这些偏酯与氧化乙烯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类配制物还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
另外，本文所述的药物组合物可呈无菌可注射制剂，诸如无菌可注射水性乳液或油性悬浮液的形式。此类乳液或悬浮液可根据已知技术，使用上文已提到的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的，无菌可注射溶液或悬浮液，诸如，1,2-丙二醇中的溶液。无菌可注射制剂还可制备为冻干粉末。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸，诸如油酸，同样可用于制备注射剂。
本文所述的化合物可基本上不溶于水中，且微溶于大多数药学上可接受的质子溶剂和植物油中，但通常可溶于中链脂肪酸(例如，辛酸和癸酸)或甘油三酯，且可溶于中链脂肪酸的丙二醇酯中。因此，本文中涵盖已通过化学或生物化学部分的取代或添加而修饰的化合物，例如通过酯化、糖基化、聚乙二醇化(PEGylation)等进行修饰，使所述化合物更适于递送(例如，增加溶解度、生物活性、可口性，减少不良反应等)。
在一些方面，将本文所述的化合物配制用于以适于低溶解度化合物的脂基的组合物口服施用。脂基的配制物通常可增强此类化合物的口服生物利用度。因此，本文所述的药物组合物可包含有效量的式(I)化合物或其形式，连同选自中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如，可食用脂肪酸诸如辛酸和癸酸的丙二醇酯)的至少一种药学上可接受的赋形剂，和药学上可接受的表面活性剂，诸如聚山梨糖醇酯20或80(也分别称为
Figure BDA0002701810600000391
20或
Figure BDA0002701810600000392
80)或聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
在其它方面，低溶解度化合物的生物利用度可使用粒径优化技术来增强，包括使用本领域技术人员已知的技术制备纳米粒子或纳米悬浮液。存在于此类制剂中的化合物形式包括无定形形式、部分无定形形式、部分结晶形式或结晶形式。
在替代方面，药物组合物可进一步包含一种或多种水性溶解度增强剂，诸如环糊精。环糊精的非限制性实例包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基衍生物、羟乙基衍生物、葡糖基衍生物、麦芽糖基衍生物和麦芽三糖基衍生物以及羟丙基-β-环糊精(HPBC)。在一些方面，药物组合物进一步包含约0.1％至约20％、约1％至约15％或约2.5％至约10％范围内的HPBC。所采用的溶解度增强剂的量可取决于化合物在组合物中的量。
化合物的制备
一般合成方法
如本文中所描述的用于制备如本文中所描述式(I)的化合物或其形式的一般方法是通过标准的公知合成方法而得到。许多的起始物料是市售的，或者当时不能得到时可以利用下面所描述的途径利用本领域技术人员已知的技术而制备。本文中提供的合成路线包括多个反应步骤，每条路线意图是独立的并且可以在有或没有任何前面或后继步骤的情况下执行。换句话说，本文中所单独提供的合成路线的每个单独反应步骤是可想到的。
合成路线A
式(I)的化合物，其中B是杂环基，X是O、NH或NR1b并且R1b是C1-4烷基，可以以在下面的合成路线A中所描述的方式制备。
Figure BDA0002701810600000401
通过在合适的碱(诸如Et3N等)存在下，在合适的溶剂(诸如DMF等)中，通过伯或仲胺或醇(BXH)的亲核取代，化合物A1(其中W1和W2独立地是溴、氯等)转化为化合物A2。可替代地，通过在合适的催化剂(诸如RuPhos Pd G2等)和碱(诸如叔丁醇钠等)存在下，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与伯或仲胺或者醇的交叉偶联，化合物A1转化为化合物A2。通过在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2等)和碱(诸如K2CO3水溶液等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与芳基或杂芳基硼酸(或频那醇硼酸酯)的铃木耦联反应(Suzuki coupling)，化合物A2转化为化合物A3。可替代地，通过在催化剂(诸如Pd2(dba)3等)、配体(诸如X-Phos等)和碱(诸如CsF等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与芳基或杂芳基锡烷的施蒂勒(Stille)偶联反应，化合物A2转化为化合物A3。在用合适的试剂(诸如二氧六环中的HCl用于Boc保护基等)，在合适的溶剂(诸如二氧六环等)中进行处理时，可除去任何保护基。
合成路线B
式(I)的化合物，其中(R3)n是氢、卤素、羟基或C1-4烷氧基，n为0或1，R3是杂环基、杂芳基或苯基，B是杂环基；X是O、NH或NR1b，并且R1b是C1-4烷基，可以以在下面的合成路线B中所描述的方式而制备。
Figure BDA0002701810600000411
在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2等)和碱(诸如K2CO3水溶液等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与芳基硼酸(或频那醇硼酸酯)B2(其中W3是溴、氯等；(R3)n是氢、卤素、羟基或C1-4烷氧基，并且n为0或1；并且PG是保护基，诸如MOM等)的铃木偶联反应，化合物B1(其中W1和W2独立地是溴、氯等)转化为化合物B3。通过在合适的碱(诸如Et3N等)存在下，在合适的溶剂(诸如DMF等)中，通过与伯或仲胺或者醇(BXH，其中X是O、NH或NR1b，并且其中R1b是C1-4烷基)的亲核取代反应，化合物B3转化为化合物B4。可替代地，在合适催化剂(诸如RuPhos Pd G2等)和碱(诸如叔丁醇钠等)存在下，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与伯或仲胺或者醇的交叉偶联反应，化合物B3转化为化合物B4。在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2等)和碱(诸如K2CO3水溶液等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与芳基或杂芳基硼酸(或频那醇硼酸酯)的铃木偶联反应，化合物B4转化为化合物B5。可替代地，在催化剂(诸如Pd2(dba)3等)、配体(诸如X-Phos等)和碱(诸如CsF等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与芳基或杂芳基锡烷的施蒂勒偶联反应，化合物B4转化为化合物B5。可替代地，在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2等)存在下，在适当的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过用双戊酰二硼和碱(诸如KOAc等)进行处理，接着加入芳基或杂芳基卤代物，化合物B4转化为化合物B5。可替代地，在催化剂(诸如Pd2(dba)3等)、配体(诸如tBuX-Phos等)和碱(诸如K3PO4等)存在下，在合适的溶剂(诸如1,4-二氧六环等)中，通过与杂芳基或胺的Buchwald-Hartwig偶联反应，化合物B4转化为化合物B5。当在适于除去保护基(诸如在二氧六环中的HCl，用于MOM保护基)的条件下，在合适的溶剂(诸如二氧六环等)中进行处理时，化合物B5转化为化合物B6。
合成路线C
按照在一般合成路线B中所描述的一般条件，但颠倒步骤1和2的顺序，可以使化合物C1转化为化合物C6。
Figure BDA0002701810600000421
具体的合成例
为了更详细地描述并且帮助理解，提供以下的非限制性例以更全面地说明本文中所描述化合物的范围而不应被理解成具体地限制它们的范围。现在会是已知的或随后开发的文中所描述化合物这种变体(将会在本领域技术人员的视界内而确定)，被认为落在本文中所描述化合物的范围内并且在下文中请求专利保护。这些实施例说明了某些化合物的制备。本领域技术人员将理解的是，在这些实施例中所描述的技术代表了如由本领域技术人员所描述的、在合成实践中正常运作的技术，并因此构成用于实践的优选方式。然而，应当理解的是，根据本公开，本领域技术人员应当理解的是，在所公开的具体方法中可以作出许多变更，并且在不背离本发明的精神和范围的情况下仍然获得类似或相似的结果。
不同于在以下具体化合物的实例中，除非指出相反的情况，在说明书和权利要求中所使用的表示成分数量、反应条件、实验数据等的所有数字应被理解成被术语“约”所修饰。因此，所有的这种数字代表了可基于试图通过反应或者作为可变实验条件的结果而获得的期望性质额而变化的近似值。因此，在实验重复性的预期范围内，在所得到数据的上下文中的术语“约”是指可基于与平均值的批准偏差而变化的所提供数据的范围。另外，就所提供的实验结果而言，所得到的数据可四舍五入，以便在不丢失有效数字的情况下展现数据一致性。至少而不是视图限制与权利要求范围的等同物的等同性，各数值参数应当根据有效数字的数量和本领域技术人员所采用的舍入技术而进行解释。
虽然陈述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但下面在实施例中所陈述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值，固有地包含必定由在它们的各自试验测量中所发现的标准偏差所造成的某些误差。
在所提供实施例中所使用的起始物料是市售的或者可以根据本领域技术人员已知的方法而制备或者可以通过本文中所公开的过程而制备。
化合物实例
如上面和整个本发明中所使用的下列缩写，除非另有说明，应被理解成具有下列含义：
Figure BDA0002701810600000431
Figure BDA0002701810600000441
Figure BDA0002701810600000451
起始物料的制备：4-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0002701810600000452
步骤1：将2-溴-5-碘苯酚(54.9g，184mmol)在0℃下溶解于DMF(240mL)。逐滴地加入叔戊醇钠(2.5M溶解于THF，90mL，230mmol)。在加入完成后，将其在0℃下搅拌15分钟。在30分钟内逐滴地加入氯甲基甲基醚(18mL，225mmol)。使该混合物升温至环境温度并搅拌16小时。将该混合物用1.5L的H2O稀释并萃取入2×400mL的EtOAc中。将合并的有机层用300mL的H2O然后用盐水进行清洗。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并在真空下浓缩。经过硅胶塞使用溶解于己烷类的0-10％CH2Cl2将残留物进行冲洗，以获得作为清澈液体的1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(61g，97％)。
1H NMR(丙酮-d6):δ7.56(d,J＝2Hz,1H),7.38(d,J＝8Hz,1H),7.33(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),5.35(s,2H),3.50(s,3H)。
步骤2：将1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(49g，143mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1H-吡唑(48.4g，174mmol)、Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷加合物(3.1g，3.6mmol)、二氧六环(500mL)和K2CO3水溶液(1M，350mL，350mmol)在90℃下加热2小时。然后使该反应混合物分配于H2O与EtOAc之间。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残留物通过用EtOAc/己烷类梯度(20-50％的EtOAc)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，接着用己烷类进行研磨，从而获得灰白色固体的4-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(40.4g，收率为77％)。
1H NMR(丙酮-d6):δ8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5Hz,2Hz,1H),5.44(dd,J＝9.5Hz,2.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.01(m,1H),3.72(m,1H),3.51(s,3H),2.1-2.23(m,1H),2.0-2.1(m,2H),1.7-1.8(m,1H),1.6-1.7(m,2H).
步骤3：将容纳乙酸钾(22g，224mmol)的烧瓶在180℃下抽干达2小时，然后用氩气填充。加入4-(4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(20g，54.5mmol)、Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷加合物(1.22g，1.47mmol)、双戊酰二硼(20.8g，81.9mmol)，并加入干燥的甲苯(200mL)。将该混合物在110℃下加热48小时。在冷却后，使该混合物经过硅藻土进行过滤，接着用醚冲洗。将滤液在真空下浓缩，再溶解于醚，再次经过硅藻土进行过滤以除去固体杂质。通过用EtOAc/己烷类(20-50％的EtOAc)梯度进行洗脱硅胶柱色谱法进行纯化，获得12g的粗标题产物。将该粗材料溶解于100mL醚再用2×1.5L的稀NaHCO3水溶液回洗。将醚层用盐水清洗，用MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至玻璃状半固体。将此材料进行己烷磨碎，以获得作为白色结晶固体的4-(3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(7.05g，收率为32％).
1H NMR(丙酮-d6):δ8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8Hz,1.5Hz,1H),5.45(dd,J＝10Hz,2.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.01(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.52(s,3H),2.15-2.2(m,1H),2.0-2.1(m,2H),1.7-1.8(m,1H),1.6-1.68(m,2H),1.35(s,12H).
利用所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件，可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000461
Figure BDA0002701810600000471
起始物料的制备：2-[4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼烷
Figure BDA0002701810600000472
步骤1：将6-溴-3-氯-2-氟-苯酚(900mg，4.0mmol)在0℃下溶解于DMF(4.5mL)。逐滴地加入叔戊醇钠(2.5Mr溶解于THF，2mL，5.0mmol)，接着逐滴地加入氯甲基甲基醚(405μL，5.34mmol)并将该反应物在室温下搅拌一夜。使该反应混合物分配于水与EtOAc之间。将有机层用水然后用盐水清洗。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并在真空下浓缩。将残留物通过用EtOAc/己烷类梯度(30-100％的EtOAc)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为清澈油状的1-溴-4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯(1.01g，收率为94％)。1H NMR(丙酮-d6)δ:7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.28(t，J＝8Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.62(s，3H)。
步骤2：将溶解于甲苯(12mL)的干燥的KOAc(1.5g，15mmol)、双戊酰二硼(1.02g，4.02mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(90mg，0.108mmol)和1-溴-4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯溶液(900mg，3.3mmol)的混合物使用氩气吹扫15分钟。将该混合物在110℃下加热16小时。当结束时，将该反应物用EtOAc稀释并经过硅藻土进行过滤。将滤液浓缩并通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至5％的MeOH)进行洗脱的凝胶色谱法进行纯化，获得作为浅橙色油状的2-[4-氯-3-氟-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(524mg，收率为47％)。1H NMR(丙酮-d6)δ:7.49(d,J＝8Hz,1H),7.29(t,J＝7Hz,1H),5.16(s,2H),3.58(s,3H),1.37(s,12H)。
利用所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件，可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000481
起始物料的制备：N-(叔丁基)吡咯烷-3-胺
Figure BDA0002701810600000482
步骤1：将干燥的小玻璃瓶用1-苄基吡咯烷-3-酮(4.0g，22.8mmol)、2-甲基丙-2-胺(3.8g，52.0mmol)和Ti(OiPr)4(6.0mL，20.2mmol)装填。将该混合物用N2吹扫15分钟，然后在室温下搅拌2小时。将所形成的(E)-1-苄基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-亚胺在不进一步纯化的情况下使用。
步骤2：向来自步骤1的混合物中加入干燥的甲醇(40mL)并使反应物在冰浴中冷却至0℃。分几个部分缓慢地加入NaBH4(1.6g，42.3mmol)(注意：是非常放热的反应)。一旦气体的放出平息，则使该混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时。当结束时，加入0.1M NaOH溶液(20mL)以使钛盐沉淀。将该两相混合物经过硅藻土进行过滤再用甲醇清洗。在真空下除去溶剂并将粗油通过使用乙腈/H2O梯度(10％-100％的乙腈)的反向层析法进行纯化，获得作为无色油状的1-苄基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(3.2g，收率为60％)。
步骤3：向容纳有在活性炭上的氢氧化钯(320mg)、烘箱干燥的圆底烧瓶中，加入溶解于MeOH(20mL)的1-苄基-N-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(3.2g，13.8mmol)。将该混合物用H2喷射5分钟并将H2的球囊置于烧瓶的顶部并将该反应物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物经过硅藻土进行过滤，用MeOH进行清洗并浓缩，以提供作为无色油状的N-(叔丁基)吡咯烷-3-胺(1.89g，收率为96％)，该产物在静置时固化。
1H NMR(甲醇-d4)δ:4.21(dq,J＝14.4,7.0Hz,1H),3.80(dd,J＝12.7,8.0Hz,1H),3.58-3.50(m,2H),3.38-3.32(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.42(s,9H)；未观察到2NHs。
实施例1
化合物1的制备
Figure BDA0002701810600000491
步骤1：将在正BuOH(3.0mL)中的2,5-二溴吡嗪(610mg，2.56mmol)与N,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-胺(480mg，2.8mmol)的混合物在120℃下搅拌16小时，直到LCMS表明起始物料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发溶剂，使残留物分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层用Na2SO4干燥，并蒸发溶剂以提供作为浅黄色固体的5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(646mg，77％)。MS m/z326.2,328.2[M+H]+。
步骤2：给烘箱干燥的烧瓶装备上磁力搅拌棒，再用5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(570mg，1.74mmol)、叔丁基(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷(64mg，0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(196mg，0.17mmol)、Na2CO3(553mg，5.22mmol)进行装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封然后排空再用氩气回填。加入二氧六环(10mL)和水(2.5mL)，再将该反应物加热至90℃并维持16小时。使该反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将各有机层合并，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为清澈油状的5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(529mg，63％)，该产物部分地固化。MS m/z485.6[M+H]+。
步骤3：向5-(4-((叔丁基二甲基氯硅烷)氧基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(529mg，1.09mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)的溶液中加入4NHCl/二氧六环(0.5mL，2.0mmol)，接着加入MeOH(0.2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时直到LCMS表明起始物料被完全消耗。在减压下除去溶剂，并使残留物悬浮于CH2Cl2(20mL)中。加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(584mg，1.63mmol)和三甲胺(0.45mL，3.27mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(2mL)清洗，接着用盐水清洗。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至20％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为棕褐色固体的3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基三氟甲磺酸盐(402mg，73％)。
MS m/z 503.6[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6)δ:8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.32(tt,J＝13.2,3.5Hz,1H),4.05(s,3H),3.00(s,3H),2.08-2.10(m,2H),1.84(dd,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.63(s,6H),1.55(s,6H)；1H未观察到(NH).
步骤4：给烘箱干燥的烧瓶装备磁力搅拌棒，再用3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基三氟甲烷磺酸酯(180mg，0.35mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(101mg，0.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.35mmol)、Na2CO3(111mg，1.05mmol)装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封然后排空再用氩气回填。加入二氧六环(6mL)和水(1.5mL)再将该反应物加热至90℃并维持16h。使该反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将各有机层合并，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为棕褐色固体的5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(86mg，53％)。
MS m/z462.6[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.38-7.40(m,1H),7.32(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),5.15(tt,J＝12.6,3.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.01(s,3H),1.67(dd,J＝12.6,3.6Hz,2H),1.56(t,J＝12.6Hz,2H),1.39(s,6H),1.25(s,6H)；1H未观察到(NH).
步骤5：讲5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(70mg，0.15mmol)溶解于2mL干燥CH2Cl2的溶液在冰水浴中冷却。加入三溴化硼(1.0M溶解于CH2Cl2，1.5mL，1.5mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。用2mL的MeOH将反应猝灭，搅拌30分钟，并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(2.5％NH4OH)(0至30％的MeOH/NH4OH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为黄色固体的4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)吡啶-2-醇(33mg，51％)。
MS m/z434.6[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),7.53(dd,J＝6.9,0.9Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),6.79-6.84(m,1H),6.78(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),5.32-5.42(m,1H),3.09(s,3H),1.94(d,J＝7.9Hz,4H),1.65(s,6H),1.53(s,6H)；3Hs未观察到(NH和2OHs).
利用为实施例1所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000511
Figure BDA0002701810600000521
实施例2
化合物26的制备
Figure BDA0002701810600000522
步骤1：给烘箱干燥的烧瓶装备上磁力搅拌棒，再用5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(255mg，0.97mmol)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(273mg，0.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)和Na2CO3(160mg，1.5mmol)进行装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封然后排空再用氩气回填。加入二氧六环(8mL)和水(2mL)，再将该反应物加热至90℃并维持16小时。使该反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为黄色固体的5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(160mg，45％)。MS m/z 505.6[M+H]+。
步骤2：使5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(80mg，0.15mmol)在0℃下悬浮于二氯甲烷(1mL)。逐滴地加入三溴化硼(1.5mL，1.5mmol，1M溶解于CH2Cl2)，并将该混合物在0℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌16小时。将该混合物用MeOH(5mL)进行猝灭并在室温下搅拌30min。在减压下除去溶剂，并将残留物用Et2O(1mL)磨碎。通过过滤收集沉淀物并干燥，获得作为浅棕色固体的2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚氢溴酸盐(42mg，65％)。
MS m/z 407.5[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:9.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(s,2H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),5.37(tt,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.15(s,3H),2.05(t,J＝13.2Hz,2H),1.99(dd,J＝13.2,4.1Hz,2H),1.66(s,6H),1.58(s,6H)；3Hs未观察到(2NHs和OH)。
利用为实施例2所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000531
Figure BDA0002701810600000541
实施例3
化合物13的制备
Figure BDA0002701810600000542
步骤1：给烘箱干燥的烧瓶装备上磁力搅拌棒，再用5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(150mg，0.46mmol)、4-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(215mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)、和Na2CO3(146mg，1.38mmol)装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封然后排空，再用氩气回填。加入二氧六环(4mL)和水(1mL)，再将该反应物加热至90℃并维持16h。使该反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，获得作为浅棕色固体的5-(2,3-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(166mg，71％)。MS m/z 511.6[M+H]+。
步骤2：向溶解于CH2Cl2(2mL)的5-(2,3-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(166mg，0.33mmol)中加入4N HCl/二氧六环(0.17mL，0.66mmol)，接着加入MeOH(0.2mL)。将该反应物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并将残留物在Et2O中磨碎。将固体过滤，用过量的Et2O清洗并在真空下干燥，获得作为黄色固体的5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺盐酸盐(126mg，83％)。
MS m/z427.5[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.65(t,J＝1.6Hz,1H),8.47(s,2H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(td,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.67(td,J＝8.2,1.8Hz,1H),5.36(tt,J＝12.0,3.7Hz,1H),3.13(s,3H),1.98-2.04(m,2H),1.95(dd,J＝13.7,3.7Hz,2H),1.66(s,6H),1.56(s,6H)；未观察到2NHs。
利用为实施例3所描述过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000551
Figure BDA0002701810600000561
实施例4
化合物2的制备
Figure BDA0002701810600000562
步骤1：使2,5-二溴吡嗪(610mg，2.56mmol)与2,2,6,6-四甲基哌啶-4-醇(480mg，2.8mmol)在THF(10.0mL)中的混合物冷却至0℃，并逐滴地加入溶解于THF(9.1mL，9.1mmol)的1.0M叔BuOK。使反应混合物逐渐地升温至室温并搅拌16小时，直到LCMS表明起始物料被完全消耗。将溶剂在减压下蒸发，并使残留物分配于EtOAc与水之间。将有机层用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发，并将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至10％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供清澈油状的2-溴-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪(1.31g，55％)，该产物在静置时固化。MS m/z313.1,315.1[M+H]+。
步骤2：给烘箱干燥的烧瓶装备上磁力搅拌棒，再用2-溴-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪(367mg，1.17mmol)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(450mg，1.17mmol，四(三苯基膦)钯(0)(140mg，0.12mmol)和Na2CO3(372mg，3.51mmol)进行装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封然后排空，再用氩气回填。加入二氧六环(10mL)和水(2.5mL)，再将该反应物加热至90℃并维持16小时。使该反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为棕褐色固体的2-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪(420mg，73％)。
MS m/z 492.6[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6)δ:8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(d,J＝0.6Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝0.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),5.60(tt,J＝11.5,3.9Hz,1H),5.47(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.99-4.04(m,1H),3.67-3.83(m,1H),2.15-2.29(m,1H),2.12(dd,J＝12.5,3.9Hz,2H),2.07-2.09(m,1H),2.02-2.06(m,1H),1.74-1.87(m,2H),1.59-1.72(m,3H),1.31(s,6H),1.18(s,6H)；1H未观察到(NH)。
步骤3：给烘箱干燥的微波反应管装备上磁力搅拌棒，再用2-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪(278mg，0.56mmol)、苯硫酚(59μL，0.56mmol)和K2CO3(77mg，0.56mmol)进行装填。将该管密封然后排空，再用氩气进行回填。加入NMP(1.5mL)，并将该反应物在微波反应器中加热至190℃并维持20分钟。使该反应物冷却至室温，用水(5mL)稀释，再用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过用梯度CH2Cl2/MeOH(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为棕褐色固体的5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)苯酚(227mg，84％)。
MS m/z478.6[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6)δ:12.29(s,1H),9.00(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(d,J＝0.6Hz,1H),8.24(br.s.,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝0.9Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),5.58-5.72(m,1H),5.47(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),3.93-4.06(m,1H),3.64-3.79(m,1H),2.17-2.25(m,2H),2.07-2.11(m,2H),2.02-2.06(m,2H),1.73-1.85(m,2H),1.55-1.72(m,2H),1.34(s,6H),1.20(S,6H)；1H未观察到(NH或OH)。
步骤4：向5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)苯酚(100mg，0.20mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)和MeOH(数滴)的溶液中加入溶解于1,4-二氧六环(0.25mL，1.0mmol)的HCl(4mol/L)，并将该反应物在室温下搅拌2小时直到UPLC表明起始物料被完全消耗。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，以提供作为黄色固体的2-[1-(4-哌啶基)吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐(61mg，71％).
MS m/z394.5[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(d,J＝12.3Hz,1H),9.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.45(d,J＝12.3Hz,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),5.42-5.66(m,1H),2.26(dd,J＝13.1,3.9Hz,2H),1.81(dd,J＝13.1,11.0Hz,2H),1.52(s,6H),1.51(s,6H)；1H未观察到(NH或OH)。
利用为实施例4所描述过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000581
实施例5
化合物25的制备
Figure BDA0002701810600000582
步骤1：给烘箱干燥的烧瓶装备上磁力搅拌棒，再用2,5-二溴吡嗪(500mg，2.10mmol)、4-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(970mg，2.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(121mg，0.105mmol)和K2CO3(870mg，6.30mmol)进行装填。将该烧瓶用橡胶隔片密封和然后排空，再用氩气回填。加入二氧六环(12mL)和水(3mL)，将该反应物加热至90℃并维持5小时。使该反应物冷却至室温，用水稀释，再用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过用己烷类/EtOAc(30-70％的EtOAc)梯度进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为灰白色固体的2-溴-5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪(690mg，79％)。MS m/z415.1,417.1[M+H]+。
步骤2：将2-溴-5-[2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吡嗪(316mg，0.76mmol)和(1R,5S)-双环[3.2.1]辛-3-醇(80mg，0.63mmol)在干燥的DMF(1mL)中混合并在冰-水浴中冷却至0℃。然后加入氢化钠(51mg，1.27mmol，60％在矿物油中)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水猝灭。通过过滤而收集沉淀物，在真空下干燥以提供作为灰白色固体的2-[[(1R,5S)-3-二环[3.2.1]辛基]氧基]-5-[2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吡嗪(220mg，75％)。MS m/z 461.5[M+H]+。
步骤3：向溶解于CH2Cl2的2-[[(1R,5S)-3-二环[3.2.1]辛基]氧基]-5-[2-甲氧基-4-(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)苯基]吡嗪(220mg，0.48mmol)溶液中加入三溴化硼(1.0M溶解于CH2Cl2，2.4mL，2.4mmol)，并将该反应物在室温下搅拌16小时直到UPLC表明起始物料被完全消耗。用MeOH(10mL)使反应猝灭，在减压下浓缩，并通过用梯度CH2Cl2/MeOH(2.5％NH4OH)(0至30％的MeOH/NH4OH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化。提供作为黄色固体的2-[5-[[(1S,5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氧基]吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(122mg，70％)。
MS m/z 364.4[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ:9.00(d，J＝1.6Hz，1H)，8.76(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)，8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(s，2H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，5.32-5.45(m，1H)，4.08-4.18(m，2H)，2.28-2.41(m，4H)，1.98-2.08(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)；1H未观察到(OH或NH)。
利用为实施例5所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000591
实施例6
化合物8的制备
Figure BDA0002701810600000592
步骤1：向溶解于EtOH(1mL)的2-溴-5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪(200mg，0.48mmol)与叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(96mg，0.48mmol)的混合物中加入一滴浓HCl。将该反应密封并在120℃下加热16小时直到LCMS分析表明起始物料被完全消耗。使该混合物冷却，并将溶剂蒸发，从而提供粗的5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐(248mg)，将该产物在不进一步纯化的情况下使用于下一个步骤。MS m/z 435.2[M+H]+。
步骤2：向在CH2Cl2中的5-(2-甲氧基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺氢溴酸盐(248mg，0.48)的悬浮液加入三溴化硼(1.0M溶解于CH2Cl中，2.4mL，2.4mmol)，将该反应物在室温下搅拌16小时直到UPLC表明起始物料被完全消耗。用MeOH(10mL)使反应猝灭，在减压下浓缩，并通过用梯度CH2Cl2/MeOH(2.5％NH4OH)(0至30％的MeOH/NH4OH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化。提供作为橙色固体的2-(5-(哌啶-4-基氨基)吡嗪-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚(128mg，79％)。
MS m/z 337.4[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.84(d，J＝1.6Hz，1H)，8.39(s，2H)，8.14-8.22(m,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.25(s,1H),4.14-4.27(m,1H),3.53(dtd,J＝13.0,3.1,0.9Hz,2H),3.23(tdd,J＝13.0,3.1,0.9Hz,2H),2.34(ddd,J＝14.3,3.1,0.9Hz,2H),1.79-1.97(m,2H)；4Hs未观察到(3NHs和OH)。
利用为实施例6所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000601
实施例7
化合物48的制备
Figure BDA0002701810600000611
步骤1：将溶解于n-BuOH(100mL)的2,5-二溴吡嗪(9.0g，37.8mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶-4-胺(11.8g，75.5mmol)和DIPEA(9.8g，76mmol)的溶液在130℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，除去溶剂，将残留物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至15％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为灰白色固体的5-溴-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(10g，收率为84％)。MS:m/z:313.1，315.1[M+H]+。
步骤2：向圆底烧瓶中加入：5-溴-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(10.0g，31.9mmol)、3-(甲氧基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基4-甲基苯磺酸盐(13.9g，32.0mmol)、K2CO3(8.8g，64mmol)和PdCl2dppf(234mg，0.32mmol)。将该混合物用氮气进行脱气，然后加入1,4-二氧六环(100mL)和水(10mL)。将该混合物在100℃下搅拌16h。在冷却至室温后，除去溶剂，并将残留物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为棕色固体的3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基4-甲基苯磺酸盐(4.5g，收率为26％)。MS：m/z：541.3[M+H]+。
步骤3：向溶解于EtOH(10mL)和水(1mL)的3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基4-甲基苯磺酸盐(2.5g，4.6mmol)的溶液中加入KOH(520mg，9.27mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。除去溶剂，并在残留物经过硅胶塞，使用溶解于CH2Cl2的0-10％MeOH进行冲洗，以提供作为棕色固体的粗3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚(2.0g)，将该产物在不进一步纯化的情况下使用于下一步骤。MS:m/z:387.3[M+H]+。
步骤4：向溶解于CH2Cl2(40mL)的3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚(2.43g，6.29mmol)的溶液中加入PhNTf2(6.8g，19mmol)和Et3N(1.9g，19mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂并将残留物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％的MeOH)进行洗脱硅的胶柱色谱法进行纯化，以提供作为浅黄色固体的3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基三氟甲烷磺酸盐(1.9g，收率为58％)。MS：m/z：519.2[M+H]+。
步骤5：将3-(甲氧基甲氧基)-4-(5-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基三氟甲烷磺酸盐(1.5g，2.9mmol)、双戊酰二硼(773mg，3.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(220mg，0.30mmol)和KOAc(568mg，5.8mmol)的混合物用氮气进行脱气。加入1，4-二氧六环(25mL)并将该反应混合物在100℃下搅拌16小时。除去溶剂以提供粗产物，将其通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为棕黑色固体的5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(840mg，收率为59％)。MS：m/z：497.3[M+H]+。
步骤6：将5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(180mg，0.36mmol)、2-溴吡啶(56mg，0.35mmol)、K2CO3(100mg，0.73mmol)和SPhos Pd G2(26mg，0.036mmol)的混合物用氮气进行脱气。加入1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，再将该反应混合物在70℃下搅拌16小时。除去溶剂，并将残留物通过用MeOH/CH2Cl2(0至30％的MeOH)梯度进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供作为棕色固体的5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(吡啶-2-基)苯基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(90mg，收率为55％)。MS：m/z：448.3[M+H]+。
步骤7：向溶解于CH2Cl2(2mL)的5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(吡啶-2-基)苯基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(90mg，0.20mmol)的溶液中加入溶解于二氧六环(2mL)的4N HC，l并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液进行中和，再用CH2Cl2(150mL×3)进行萃取。将合并的有机层浓缩，并将残留物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供作为浅黄色固体的5-(吡啶-2-基)-2-(5-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚(34mg，收率为42％)。
MS：m/z：404.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.89(s，1H)，8.66(d，J＝4.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.94-7.98(m，3H)，7.84-7.89(m，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，4.28-4.30(m，1H)，1.94-1.98(m，2H)，1.28-1.38(m，14H)；
1H未观察到(OH或NH)。
利用为实施例7所描述过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000631
实施例8
化合物61的制备
Figure BDA0002701810600000641
步骤1：将5-溴-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(0.8g，2.44mmol)、2-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(0.87g，2.91mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.17g，0.23mmol)和2NK2CO3水溶液(5mL，4.89mmol)的混合物用氩气吹扫15分钟。加入二氧六环(12ml)，然后将该反应混合物加热至100℃并维持4小时。使该反应混合物冷却至室温，将溶剂在减压下蒸发，并使残留物分配于EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间。将有机层用Na2SO4干燥，再将溶剂蒸发。将残留物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供5-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(0.62g，60％)。MS m/z 419.5[M+H]+。
步骤2：使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.6mg，0.0028mmol)和2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-二苯基(3.5mg，0.0070mmol)悬浮于5:1的甲苯/二氧六环(1mL)中。将该紫色溶液用氩气喷射5分钟，然后加热至120℃并维持5分钟。使该溶液冷却至室温和加入磷酸三钾(30mg，0.137mmol)、1,2,3-三唑(5μL，0.086mmol)和5-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(42mg，0.1mmol)。将该悬浮液再一次用氩气喷射，然后加热至120℃并维持1h直到芳酰氯被完全消耗，如利用UPLC所监测。使该反应物冷却至室温并将产物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(40mg，收率为88％)。
MS m/z 452.4[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.95-7.96(m,2H),7.82(s,2H),5.38(s,2H),5.15-5.21(m,1H),3.51(s,3H),3.03(s,3H),1.68-1.72(m,2H),1.57-1.62(m,2H),1.41(s,6H),1.27(s,6H)；未观察到1NH。
步骤3：向溶解于MeOH(1ml)的5-(2-(甲氧基甲氧基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(25mg，0.044mmol)的溶液中加入溶解于二氧六环(1mL)的4N HCl。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残留物通过用MeOH/CH2Cl2梯度(0至30％的MeOH)进行洗脱的硅胶柱色谱法进行纯化，以提供2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚(20mg，收率为76％)。MS m/z 408.5[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4)δ:8.90(s,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.60-7.66(m,2H),5.20-5.31(m,1H),3.05(s,3H),1.67-1.81(m,4H),1.48(s,6H),1.33-1.37(m,6H)；2Hs未观察到(NH和OH)。
利用为实施例8所描述的过程，通过替换适当的起始物料、合适的试剂和反应条件可制备本文中所描述的其他化合物，从而获得诸如选自下列的化合物：
Figure BDA0002701810600000651
生物实施例
以下体外生物实施例证实本描述的化合物对于治疗亨廷顿氏病的有用性。
为了更详细地描述并有助于理解本描述，提供以下非限制性生物实施例以更充分地说明所述描述的范围，并且不应解释为明确地限制其范围。现在已知或稍后开发的本描述的此类变化形式(其将在本领域技术人员确定的范围内)被认为落在本描述的范围内并且如下文所要求保护。
使用2016年12月11日提交的国际申请号PCT/US2016/066042中提供的Meso ScaleDiscovery(MSD)测定来测试式(I)化合物，该国际申请号PCT/US2016/066042要求2015年12月10日提交的美国临时申请U.S.62/265,652的优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。
使用基于ELISA的MSD电化学发光测定平台，开发用于实施例1中的内源性亨廷顿氏蛋白质测定。
实施例1
内源性亨廷顿氏蛋白质测定
将Meso Scale Discovery(MSD)96孔或384孔板，在4℃，用在PBS中的1μg/mL浓度(每孔30μL)的MW1(扩增的聚谷氨酰胺)或MAB2166单克隆抗体(用于捕获)以包被过夜。然后将板用300μL洗涤缓冲液(PBS中的0.05％Tween-20)洗涤三次，在室温下在旋转振荡下封闭(100μL封闭缓冲液；PBS中的5％BSA)4-5小时，然后用洗涤缓冲液洗涤三次。
将样品(25μL)转移至抗体包被的MSD板中，并且在4℃下孵育过夜。在去除裂解物之后，用洗涤缓冲液将板洗涤三次，并且将25μL#5656S(Cell signaling；兔单克隆)二级抗体(在封闭缓冲液中的0.05％Tween-20中稀释至0.25μg/mL)添加至每个孔中，并在室温下振荡孵育1小时。在与二级抗体一起孵育之后，用洗涤缓冲液冲洗孔，此后将25μL山羊抗兔SULFO TAG二级检测抗体(MSD系统的所需方面)(封闭缓冲液中的0.05％Tween-20中稀释至0.25μg/mL)添加至每个孔中，并且在室温下振荡孵育1小时。在用洗涤缓冲液冲洗三次之后，将150μL具有表面活性剂的读取缓冲液T(MSD)添加至每个空孔中，并且根据制造商为96孔板或384孔板提供的说明书，在SI 6000成像器(MSD)上对板成像。所测试的化合物的得到的IC50值(μM)示于表1中。
如表1中所示，本文所述的测试化合物具有以下IC50值，在>3μM与≤9μM之间的IC50值由单个星(*)表示，在>1μM与≤3μM之间的IC50值由两个星(**)表示，在>0.5μM与≤1μM之间的IC50值由三个星(***)表示，在>0.1μM与≤0.5μM之间的IC50值由四个星(****)表示，并且≤0.1μM的IC50值由五个星(*****)表示。
表1
Figure BDA0002701810600000661
Figure BDA0002701810600000671
不考虑本文所引用的文献是否被明确地且个别地指示为通过引用并入，本文所提到的所有文献圴出于任何和所有目的通过引用并入本申请中，并入程度就如同本文充分陈述每一个别参考文献一样。
现已充分描述权利要求书的主题，本领域普通技术人员将理解，可在宽泛的等同物范围内进行权利要求书的主题而不影响本文所述主题或具体方面的范围。意图将所附权利要求书解释为包括所有此类等同物。

Claims (18)

1.一种化合物，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0002701810590000011
或其形式，其中：
X是CHR1a、C＝O、O、NR1b或键；
R1a独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基和羟基-C1-4烷基；
R1b独立地选自氢、C1-4烷基、氘-C1-4烷基和卤代-C1-4烷基；
B是杂环基，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环的具有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子环成员的环系，各自任选地经1、2、3、4或5个各自选自R2的取代基所取代；
R2独立地选自卤素、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基和(C1-4烷基)2-氨基；
R3独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基、卤代-C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基和苯基，
其中杂芳基是3-7元的单环或6-10元的二环的环系，所述环系具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子环成员，
其中杂环基是饱和或部分不饱和的3-7元的单环、6-10元的二环或13-16元的多环的环系，所述环系具有1、2或个3独立地选自N、O或S的杂原子环成员，并且
其中在每个实例中，苯基、杂芳基或杂环基任选地经1或2个各自选自R4的取代基所取代；n为1、2或3；并且
R4独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氘-C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氨基、C1-4烷基-氨基、(C1-4烷基)2-氨基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
其中所述化合物的形式选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自NR1b和键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、六氢环戊并吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯(2H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯(2H)-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1H)-基、(3aR,6aS)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1H)-基、八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、八氢-5H-吡咯并[3,2c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氢-1H-环丁烷[1.2-c:1,4-c']二吡咯-(3H)-基、(8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-(2H)-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2烯-基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、1,4-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基、1,7、-二氮杂螺[4.4]壬基、1,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、6,9-二氮杂螺[4.5]癸基和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基，任选地经1、2、3、4或5个R2取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中B选自吡咯烷基、哌啶基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛基和7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷基，任选地经1、2、3、4或5个R2取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自以下项的杂芳基：噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、嘧啶-4(3H)-酮基、哒嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并二恶茂、1,2,3-苯并三唑基、9H-嘌呤基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1,3-噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶-基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，任选地经1或2个R4取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自以下项的杂芳基：1H-吡唑基、1H-咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮基、嘧啶基、1,3,5-三嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和咪唑并[1,2-a]吡嗪基，任选地经1或2个R4取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的形式是选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐、四盐酸盐、二氢溴酸盐和二三氟乙酸盐的化合物盐。
8.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
4-(3-羟基-4-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯基)吡啶-2-醇；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]吡嗪-2-基}苯酚；
2-{5-[(7-氮杂二螺[5.1.58.36]十六烷-15-基)(甲基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-[2,5-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
2-[5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-{5-[(哌啶-4-基)氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-{5-[(哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯酚；
2-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]吡嗪；
5-[2-氟-5-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-[2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-[3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-[3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
4-(3-羟基-4-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-{5-[甲基(哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-[5-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-氟-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-[5-氯-2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
4-氟-5-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-2-(1H-吡唑-4-基)苯甲腈；
2-[5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
(5-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲酮；
2-(5-(2-羟基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡嗪-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙腈；
2-(5-(氨基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)吡嗪-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)-5-(1,3,5-三嗪-2-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-醇；
5-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚；
5-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚；
5-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲腈；
5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚；
5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈；
5-[2,3-二氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-[2,5-二氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(吡啶-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(吡啶-3-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(嘧啶-2-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(吡啶-2-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(5-氟-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(1H-吡唑-3-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯酚；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
N-叔丁基-1-{5-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡嗪-2-基}吡咯烷-3-胺；
N-叔丁基-1-{5-[2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡嗪-2-基}吡咯烷-3-胺；和
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯酚，
其中所述化合物的形式选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式组成的组。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物的形式是选自由以下项组成的组的化合物盐或其形式：
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]吡嗪-2-基}苯酚盐酸盐；
2-[5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚四盐酸盐；
2-{5-[(哌啶-4-基)氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚三盐酸盐；
2-{5-[(哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚四盐酸盐；
2-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基]吡嗪三盐酸盐；
5-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-胺盐酸盐；
2-[5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚氢溴酸盐；
5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚二盐酸盐；
5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚二盐酸盐；
5-(吡啶-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(吡啶-3-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(嘧啶-2-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(吡啶-2-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚甲酸盐；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐；
5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(5-氟-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(1H-吡唑-3-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
5-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-{5-[(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}苯酚甲酸盐；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯酚二盐酸盐；
2-{5-[甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基]吡嗪-2-基}-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯酚二盐酸盐；
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐；
N-叔丁基-1-{5-[2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡嗪-2-基}吡咯烷-3-胺二盐酸盐；
N-叔丁基-1-{5-[2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡嗪-2-基}吡咯烷-3-胺二盐酸盐；和
2-{5-[3-(叔丁基氨基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐，
其中所述化合物的形式是选自由化合物的盐、水合物、溶剂合物、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体和互变异构体形式所组成的组。
10.一种用于治疗或改善有需要的受试者的HD的方法，包含向所述受试者施用有效量的权利要求1、8或9中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
12.根据权利要求1、8或9中任一项所述的化合物在治疗或改善有需要的受试者的HD中的用途，包含向所述受试者施用有效量的所述化合物。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
14.根据权利要求1、8或9中任一项所述的化合物在制造用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物中的用途，包含向所述受试者施用有效量的所述药物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中在所述药物中，所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
16.根据权利要求1、8或9中任一项所述的化合物在制备用于治疗或改善有需要的受试者的HD的药物组合物中的用途，包含向所述受试者施用与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的有效量的式(I)的化合物或其形式。
17.根据权利要求16所述的用途，其中在所述药物组合物中，所述化合物的有效量在约0.001mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内。
18.一种药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的根据权利要求1、8或9中任一项所述的化合物。
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