CN112040936B - 用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统(TTS)。

Description

用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统

发明领域

本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统(transdermal therapeuticsystem，TTS)、所述透皮治疗系统的制造方法和用途，以及利用所述透皮治疗系统的治疗方法。

发明背景

活性成分索利那新(1S,3'R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(C₂₃H₂₆N₂O₂，CAS号242478-37-1)是竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。毒蕈碱受体在几种主要的胆碱能介导的功能中起重要作用，包括膀胱平滑肌的收缩和唾液分泌的刺激。

含索利那新的产品可商购获得，以用于经口施用。用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的片剂含有5mg或10mg琥珀酸索利那新，每日施用一次。然而对于需要护理的人，如长期卧床患者、痴呆症患者或吞咽困难的患者如老年人，口服施用是困难的。另外，每日施用给患者带来很大负担。

用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统(TTS)与其它施加系统相比具有多种优势。例如，与口服剂型相比，观察到的副作用更少。此外，由于施加方式简单，为患者带来了更多的便利。特别地，在人类患者皮肤上较长的施用时间有益于顺应性。然而，在技术上具有挑战性的是根据需要在时间段内为TTS提供足够的活性剂渗透速率，并具有期望的物理性能和期望的磨损性能。

关于增强活性剂透皮渗透性的物质的报道是已知的，然而，这种透皮渗透促进剂也可能对活性剂的释放曲线产生负面影响，例如，在给药期开始时释放太快，并在更长的给药期提供系统失效。由于活性剂的物理或化学转化，常用的透皮渗透促进剂还可能减慢活性剂的释放，并且可能对TTS的物理性质(例如，粘附性、冷流性质)产生负面影响，并可能引起皮肤刺激。

本领域需要一种用于透皮施用索利那新的TTS，其不具有上述问题。特别地，需要一种用于透皮施用索利那新的TTS，其在延长的时间段内提供索利那新的连续递送，并且特别适用于单次施加的多日疗法，从而改善患者的依从性。

发明目的和概述

本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用索利那新(例如索利那新碱)的TTS。

本发明某些实施方案的另一个目的是提供一种用于透皮施用索利那新(例如索利那新碱)的TTS，其提供足以实现治疗有效剂量的渗透速率。

本发明的另一个目的是提供一种具有高活性剂利用率的用于透皮施用索利那新的TTS，即不需要高度过量的活性剂即可在施用期间提供足够释放性能的TTS。

本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用索利那新(例如索利那新碱)的TTS，其需要其中所含的索利那新相对少量并在施用期间(例如超过24小时或72小时)提供足够的索利那新渗透速率。

本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用索利那新(例如索利那新碱)的TTS，其需要相对小的释放面积并在施用期间(例如，超过24小时或72小时)提供足够的索利那新渗透速率。

本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用索利那新(例如索利那新碱)的TTS，其提供的渗透速率足以减少同时施用的第二种活性剂(例如利斯的明碱)引起的外周副作用。

本发明某些实施方案的目的是提供一种易于制造的用于透皮施用索利那新的TTS。

这些目的和其它目的通过本发明实现，根据一方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，该系统包括含索利那新的层结构，所述含索利那新的层结构包括背衬层和包含治疗有效量的索利那新的含索利那新层，其中所述含索利那新的层结构包含至少一种聚合物，并且其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

已经发现，根据本发明的含索利那新(例如索利那新碱)的TTS，其不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，在索利那新的连续递送、释放性能和活性剂利用率方面提供有利特性。特别地，根据本发明的TTS在延长时间段(例如至少24小时)内提供有利特性。

根据另外的方面，根据本发明的TTS用于治疗方法，优选用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的方法。

根据另外的方面，本发明涉及根据本发明的TTS用于制造药剂的用途，优选用于制造用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的药剂的用途。

根据另外的方面，本发明涉及一种治疗方法，优选地是一种通过将根据本发明的TTS施加至患者皮肤来治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的方法。

根据另一方面，本发明涉及一种通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤优选至少约24小时、超过24小时、至少或约48小时、至少或约72小时或约84小时，来减少由利斯的明引起的外周副作用的方法。

根据又一方面，本发明涉及一种制造根据本发明的TTS的方法，所述方法包括以下步骤：

1)提供含索利那新的涂布组合物，所述含索利那新的涂布组合物包含

a)索利那新和任选的活性剂，

b)任选的溶剂，

2)将所述含索利那新的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，

3)干燥所述经涂布的含索利那新的涂布组合物以提供含索利那新层，

4)将所述含索利那新层层压至背衬层以提供含索利那新的层结构，

5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物或含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含索利那新层的释放衬垫并将所述皮肤接触层的粘合剂侧层压至所述含索利那新层的粘合剂侧，以提供含索利那新的层结构，

6)从所述含索利那新的层结构中冲压出个别系统，

7)任选地将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性剂的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性剂的自粘层结构比含索利那新的自粘层结构的所述个别系统更大，其中将至少一种聚合物在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述涂布组合物。

根据一个具体方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新层；其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，其量基于所述含索利那新层为约20重量％至约99重量％，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

根据一个具体方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新的基质层；其中该含索利那新的基质层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

根据一个具体方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新的基质层；其中该含索利那新的基质层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

根据另一个具体方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，B)含索利那新层，其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，b)至少一种丙烯酸酯聚合物，和c)任选的其它活性剂，C)皮肤接触层，其包含至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，其量基于含索利那新层为约20重量％至约100重量％，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

根据又一个具体方面，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，B)含索利那新层，其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组的聚合物，和c)至少一种选自由甲基丙烯酸烷基酯共聚物、氨基甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物组成的组的辅助聚合物，C)任选的皮肤接触层，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或者其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

定义

在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(TTS)”是指经由透皮递送将活性剂(例如索利那新)施用至体循环的系统，并且是指如下整个个别给药单元：在取下任选存在的释放衬垫后其施加至患者皮肤，并在含活性剂层结构中包含治疗有效量的活性剂，在所述含活性剂层结构之上任选地包括附加粘性覆层。所述含活性剂层结构可位于释放衬垫(可剥离保护层)上，因此所述TTS可还包括释放衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的活性剂递送系统。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。

在本发明的含义内，术语“含索利那新的层结构”是指包含治疗有效量的索利那新并且包括背衬层和至少一个含活性剂层的层结构。优选地，所述含索利那新的层结构为含索利那新的自粘层结构。

在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指TTS中的如果通过TTS施用至患者则足以提供治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的活性剂的量。TTS系统中所含的活性物质通常多于实际供予皮肤和体循环的活性物质。为了提供足够的驱动力实现从TTS向体循环递送，通常需要过量的活性剂。

在本发明的含义内，术语“活性物质”、“活性剂”等以及术语“索利那新”是指呈任意药学上可接受的化学及形态形式和物理状态的索利那新。这些形式包括但不限于：游离碱形式的索利那新；质子化或部分质子化的索利那新；索利那新盐，特别是通过添加无机或有机酸形成的酸加成盐，如盐酸索利那新或硫酸索利那新、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐；溶剂化物、水合物、包合物、络合物等；以及颗粒形式的索利那新(可以是微粉化的、结晶的和/或无定形的)；以及前述形式的任意混合物。包含在介质如溶剂中的索利那新可溶解或分散于介质中或者部分溶解和部分分散于介质中。在本发明中，优选将索利那新碱溶解或分散在聚合物的溶剂中以形成含索利那新的涂布组合物，并且以溶解或分散的形式或部分溶解和部分分散的形式包含在经干燥的基质层中。术语“其它活性剂”和“第二活性剂”应理解为不同于索利那新的活性剂，其与索利那新一起施用。根据本发明的某些实施方案，除索利那新之外，TTS中还包含其它活性剂(例如利斯的明)。

当提及使用特定形式的索利那新制造TTS时，并不排除这种形式的索利那新与含索利那新的层结构的其它成分之间的相互作用，例如在最终的TTS中盐形成或络合化。这表示，即使索利那新以游离碱形式包含在内，但在最终的TTS中也可能以质子化或部分质子化形式或者酸加成盐形式存在，或者，如果索利那新以盐形式包含在内，则部分索利那新可能在最终的TTS中以游离碱形式存在。除非另外指明，否则特别地层结构中的索利那新含量是指在制造TTS的过程中TTS中所含索利那新的量并基于游离碱形式的索利那新进行计算。例如，当制造过程中TTS中包含a)0.1mmol(等于36.25mg)索利那新碱或b)0.1mmol(等于48.55mg)琥珀酸索利那新时，在本发明的含义内，层结构中的索利那新含量在两种情况下均为36.25mg，即0.1mmol。

在TTS的制造过程中，包含在TTS中的索利那新起始原料可以是颗粒形式。索利那新可以例如以颗粒形式存在于含活性剂的层结构中，其优选均匀地分散在含活性剂的层结构内。

在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包括个别颗粒的固体颗粒状材料，单个颗粒的尺度与材料相比可忽略不计。特别地，颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。

在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始原料(例如索利那新)不溶解或不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，分散包括根据起始原料的溶解度(例如索利那新在涂布组合物中的溶解度)溶解一部分所述起始原料(例如索利那新颗粒)。

用于递送活性剂的TTS主要有两种类型，即基质型TTS和贮库型TTS。在基质型TTS中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与之相对，贮库型TTS通常需要控速膜控制活性剂的释放。原则上基质型TTS也可包含控速膜。然而，基质型TTS的优势在于，相比于贮库型TTS，通常不需要定速膜，不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)制造复杂性低且患者使用简便。

在本发明的含义内，“基质型TTS”是指其中活性物质均匀地溶解和/或分散于聚合物载体即基质中的系统或结构，所述基质与活性剂和其余任选成分形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。优选地，基质层具有足够的自支撑内聚力，从而不需要其它层之间的密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂基质层，其中活性剂均匀地分布于聚合物基质中。在某些实施方案中，含活性剂基质层可包括两个含活性剂基质层，这两个含活性剂基质层可层压在一起。特别地，基质型TTS可呈“粘合剂包药物(drug-in-adhesive)”型TTS形式，所述TTS是指其中活性物质均匀地溶解和/或分散于压敏粘合剂基质中的系统。在这点上，含活性剂基质层也可称为含活性剂压敏粘合剂层或含活性剂压敏粘合剂基质层。根据本发明，活性剂溶解和/或分散于聚合物凝胶例如水凝胶中的TTS也被视为基质型。

术语“贮库型TTS”是指具有含活性剂液体贮库的TTS。在这种系统中，活性剂的释放优选地由控速膜控制。特别地，贮库密封于背衬层与控速膜之间。因此，在一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂贮库层，所述含活性剂贮库层优选地包括包含活性剂的液体贮库。此外，贮库型TTS通常还包括皮肤接触层，其中贮库层和皮肤接触层可由控速膜隔开。在贮库层中，活性剂优选地溶解于如乙醇或水等溶剂中或者溶解于硅油中。皮肤接触层通常具有粘合特性。

在本发明的含义内，贮库型TTS不应理解为基质型。然而，微贮库TTS(双相系统，其具有含活性物质内相分散于聚合物外相中形成的沉积物(例如球体、液滴))在本领域中被视为基质型TTS与贮库型TTS的混合形式，就药物传输和药物递送概念而言，不同于均匀单一相基质型TTS和贮库型TTS，但在本发明的含义内被视为基质型。可通过光学显微镜测量仪(例如包括相机例如Leica DSC320的Leica MZ16)，以10与400倍之间的放大倍数(取决于所需的检测限)在不同位置拍摄微贮库的照片，来测定微贮库小滴的尺寸。通过使用成像分析软件，可测定微贮库的尺寸。

在本发明的含义内，术语“含活性剂层”是指包含活性剂并提供释放面积的层。该术语涵盖含活性剂基质层和含活性剂贮库层。如果含活性剂层是含活性剂基质层，则所述层存在于基质型TTS中。如果聚合物是压敏粘合剂，则基质层还可代表TTS的粘合剂层，使得不存在附加皮肤接触层。或者，也可存在附加皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘性覆层。附加皮肤接触层通常制成不包含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂会随时间从基质层向附加皮肤接触层迁移，直至达到平衡。附加皮肤接触层可存在于含活性剂基质层上或通过膜(优选地是控速膜)与含活性剂基质层隔开。优选地，含活性剂基质层具有足够的粘合特性，使得不存在附加皮肤接触层。如果含活性剂层是含活性剂贮库层，则所述层存在于贮库型TTS中并且该层所含活性剂处于液体贮库中。另外，为了提供粘合特性，优选地存在附加皮肤接触层。优选地，控速膜将贮库层与附加皮肤接触层隔开。附加皮肤接触层可制成不包含活性剂或含活性剂。如果附加皮肤接触层不包含活性剂，则活性剂会由于浓度梯度随时间从贮库层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。另外，可提供粘性覆层。

如本文所用，含活性剂层优选地是含活性剂基质层并且是指最终凝固层。优选地，在涂布并干燥如本文所述的含溶剂涂布组合物之后获得含活性剂基质层。或者，在熔融涂布并冷却之后获得含活性剂基质层。含活性剂基质层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的这种凝固层(例如干燥或冷却层)来制造以提供所需的面积重量。基质层可以是自粘层(呈压敏粘合剂基质层形式)，或者所述TTS可包括附加压敏粘合剂皮肤接触层来提供足够的粘结性。优选地，基质层是压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘性覆层。基于基质层，根据本发明的基质层不包含超过40重量％的非挥发性溶剂。在本发明的某些实施方案中，含活性剂的基质层包含基于含活性剂的基质层量为约5重量％至约20重量％的非挥发性溶剂。优选地，含活性剂的基质层不包含非挥发性溶剂。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“PSA”)是指具体通过指压粘附、具有永久粘结性、持粘力强、可从光滑表面去除而无残留的材料。压敏粘合剂层接触皮肤时“自粘”，即提供对皮肤的粘附性，使得通常无需在皮肤上进一步辅助固定。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，该层可设置为压敏粘合剂基质层形式或附加层即压敏粘合剂皮肤接触层形式。仍可采用粘性覆层来提高粘附性。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。

在本发明的含义内，术语“有机硅丙烯酸杂化聚合物”是指包括有机硅亚种和丙烯酸酯亚种重复单元的聚合产物。因此有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅相和丙烯酸相。术语“有机硅丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是有机硅基亚种和基于丙烯酸酯的亚种的简单共混。该术语而是表示聚合杂化物，所述聚合杂化物包括已聚合在一起的有机硅基亚种和基于丙烯酸酯的亚种。有机硅丙烯酸杂化聚合物也可称为“有机硅丙烯酸酯杂化聚合物”，因为在本发明所用杂化聚合物的情形下术语丙烯酸酯和丙烯酸通常可互换使用。

在本发明的含义内，术语“有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指压敏粘合剂形式的有机硅丙烯酸杂化聚合物。例如，在EP 2 599 847和WO 2016/130408中对有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂进行了说明。有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。已发现，取决于供应有机硅丙烯酸杂化PSA时所用的溶剂，提供有机硅或丙烯酸连续外相和相应不连续内相的有机硅相和丙烯酸相的排列不同。如果在正庚烷中供应有机硅丙烯酸杂化PSA组合物，则该组合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中供应有机硅丙烯酸杂化PSA组合物，则该组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。

在本发明的含义内，术语“包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物”包括提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的有机硅树脂、有机硅聚合物和含硅封端剂的缩合反应产物。应当理解，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团、仅包括甲基丙烯酸酯官能团、或包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。

如本文所用，含活性剂基质层是如下层：其包含溶解于或分散于至少一种聚合物中的活性剂，或者包含溶解于溶剂中的活性剂，形成活性剂-溶剂混合物，该混合物以沉积物(特别是液滴)形式分散于至少一种聚合物中。优选地，所述至少一种聚合物是基于聚合物的压敏粘合剂(例如有机硅压敏粘合剂或有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指含溶剂粘合剂涂布组合物涂布于膜上并蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。

在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包括在含活性剂层结构中在施用期间将与患者皮肤直接接触的层。该层可以是含活性剂层。当TTS包括附加皮肤接触层时，含活性剂层结构的其它层不接触皮肤且无需具有自粘合特性。如上所述，附着于含活性剂层的附加皮肤接触层会随时间吸收部分活性剂。可以使用附加皮肤接触层来增强粘附性。附加皮肤接触层和含活性剂层的尺寸通常是共延的且对应于释放面积。然而，附加皮肤接触层的面积也可大于含活性剂层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含活性剂层的面积。

在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如基质层的净重，单位为g/m²。由于制造的可变性，面积重量值的公差为±10％，优选地为±7.5％。

除非另外指明，否则“％”是指重量％。

在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任意物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任意构造，如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物情况下可具有任意单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而不同并且是本领域技术人员所知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选地高于5000道尔顿，且更优选地高于10,000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选地低于5000道尔顿或更优选地低于10,000道尔顿的化合物通常称为低聚物。

在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中所含官能团交联的物质。

在本发明的含义内，术语“粘性覆层”是指自粘层结构，其不包含活性剂且面积大于含活性剂结构，提供额外的粘附于皮肤的区域，但非活性剂释放区域。粘性覆层由此增强了TTS的总体粘合特性。粘性覆层包括可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘性覆层的背衬层提供非闭塞特性。

在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含活性剂层或形成粘性覆层背衬的层。在储存和施用期期间，TTS中至少一个背衬层以及通常含活性剂层的背衬层对于层中所含活性剂基本上不可渗透，从而避免了活性物质损失或交叉污染，符合法规要求。优选地，背衬层也是闭塞性的，意味着对于水和水蒸气基本上不可渗透。适合用于背衬层的材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯以及它们的混合物。因此，合适的背衬层例如是PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。合适的还有织造或非织造背衬材料。

根据本发明的TTS可由如在体外皮肤渗透试验中测量的某些参数来表征。

如未另外说明，则体外渗透试验使用厚度为500μm且表皮完整的取下的人体刃厚皮并使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为接受介质(32℃，0.1％叠氮盐)来进行。使用经验证的HPLC法使用UV光度检测器通过取样品体积定期测定渗透到接受介质中的活性物质的量。取样品体积时将接受介质完全或部分替换为新鲜介质，所测得的活性物质渗透量与最后两次取样点之间的渗透量有关，而非与至此为止的总渗透量有关。

因此，在本发明的含义内参数“渗透量”的单位为μg/cm²，并且涉及某段经过时间的取样间隔内活性物质的渗透量。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，可给定例如从32小时至48小时的取样间隔内活性物质的“渗透量”，该渗透量对应于48小时时的测量值，其中在32小时时所述接受介质已完全更换。

渗透量还可以“累积渗透量”给定，累积渗透量对应于某一时间点的活性物质累积渗透量。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，48小时时活性物质的“累积渗透量”对应于从0小时至8小时、从8小时至24小时、从24小时至32小时以及从32小时至48小时的渗透量的总和。

在本发明的含义内，对于某段经过时间某一取样间隔内的参数“皮肤渗透速率”的单位为μg/cm²-h，并通过如上述体外渗透试验测量的所述取样间隔内的渗透量(单位为μg/cm²)除以所述取样间隔的小时数计算得到。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中的皮肤渗透速率，48小时时的“皮肤渗透速率”是通过从32小时至48小时取样间隔内的渗透量除以16小时计算得到。

“累积皮肤渗透速率”可根据对应的累积渗透量通过累积渗透量除以经过时间计算得到。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，48小时时的“累积皮肤渗透速率”由48小时的累积渗透量(参见上文)除以48小时计算得到，除非另外指明。

在本发明的含义内，术语“释放性能”是指表示每cm²活性剂释放的参数，如“渗透量”、“累积渗透量”、“皮肤渗透速率”和“累积皮肤渗透速率”。

在本发明的含义内，术语“活性剂利用率”是指一定经过时间后(例如72小时后)的累积渗透量除以活性剂的初始载量，并且可以通过乘以100用％表示。

在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指根据至少3次体外渗透试验计算得到的平均值。如未另外指明，则这些平均值的标准偏差(SD)是指校正样品标准偏差，利用以下公式计算：

其中n为样品尺寸，{x₁，x₂，...x_n}为观测值，且为观测值的平均值。

根据本发明的TTS也可由如在体内临床研究中测量的某些参数来表征。

在本发明的意义内，参数“平均释放速率”是指在施用期间(例如，1至7天)活性剂通过人体皮肤释放到体循环中的平均释放速率，以μg/小时或mg/天为单位，并基于临床研究中在所述施用期间获得的AUC。

在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时(1天)、至少或约48小时(2天)、至少或约72小时(3天)、或约84小时(3.5天)的时间段。

在本发明的含义内，术语“室温”是指进行实验的实验室室内未经调节的温度，通常在15℃至35℃范围内，优选地在约18℃至25℃范围内。

在本发明的含义内，术语“患者”是指已表现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受疾患的预防性治疗的受试者、或经诊断疾患待治疗的受试者。

在本发明的含义内，术语“涂布组合物”是指溶剂中包含所有基质层组分的组合物，所述涂布组合物可涂布于背衬层或释放衬垫上，从而在干燥后形成基质层。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。

在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，该溶液是澄清的且不包含任何肉眼可见颗粒。

在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任意液体物质，优选地是挥发性有机液体，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯以及它们的混合物。

附图说明

图1a示出实施例1a、实施例1b、实施例2a、实施例2b、实施例3和比较实施例A在72小时的时间间隔内索利那新的累积渗透量。

图1b示出实施例1a，实施例1b，实施例2a，实施例2b，实施例3和比较例A在72小时的时间间隔内的皮肤渗透速率。

图2a示出实施例4、实施例5和比较实施例A在72小时的时间间隔内索利那新的累积渗透量。

图2b示出实施例4、实施例5以及比较实施例A在72小时的时间间隔内的皮肤渗透速率。

图3a示出实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10在72小时的时间间隔内索利那新的累积渗透量。

图3b示出实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10在72小时的时间间隔内的皮肤渗透速率。

具体实施方式

TTS结构

本发明涉及一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构。

根据本发明的含索利那新的层结构包括A)背衬层和B)包含治疗有效量的索利那新的含索利那新层。所述含索利那新的层结构优选地为含索利那新的自粘层结构。

根据本发明，含索利那新的层结构还包含至少一种聚合物。

因此，在第一方面，本发明涉及一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)包含治疗有效量的索利那新的含索利那新层，

其中含索利那新的层结构包含至少一种聚合物。

根据本发明的透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，特别是根据本发明的透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。优选地，根据本发明的透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，特别地，根据本发明的透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和羧酸。更优选地，根据本发明的透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

所述至少一种聚合物优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组，更优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组，特别优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组。在某些实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种基于聚硅氧烷的聚合物。在某些实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。在某些实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种聚异丁烯。在某些实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种丙烯酸酯聚合物。在某些实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物。

所述背衬层优选基本上是索利那新不可渗透的。此外，如上所述，优选地所述背衬层是闭塞性的。

含索利那新层可直接附着至背衬层，使得在背衬层与含索利那新层之间不存在另外的层。

根据本发明的TTS可以是基质型TTS或贮库型TTS，且优选地是基质型TTS。

根据本发明的含索利那新的层结构通常位于可剥离保护层(释放衬垫)上，在施加至患者皮肤表面之前即刻从所述可剥离保护层上取下。因此，所述TTS可还包括释放衬垫。以此方式得到保护的TTS通常储存在泡罩包装或接缝密封袋中。包装可为儿童安全和/或成人友好型。

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新层是含索利那新的压敏粘合剂层并且代表皮肤接触层。也就是说，含索利那新的层结构不包括附着至含索利那新层的附加皮肤接触层。就此而言，所述含索利那新层包含所述至少一种聚合物(例如有机硅丙烯酸杂化聚合物或例如聚硅氧烷基非杂化聚合物)，并且优选是自粘的含索利那新的基质层。含索利那新的层结构的自粘合特性优选地由聚合物提供。因此，在本发明的一个优选实施方案中，所述至少一种聚合物是压敏粘合剂。以下进一步提供有关根据本发明的至少一种聚合物的更多细节。

在本发明的另一个实施方案中，所述含索利那新的层结构还包括附加皮肤接触层。所述皮肤接触层优选地是自粘的并且提供粘合特性。

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新的层结构还包括C)在所述含索利那新层上的皮肤接触层，并且所述至少一种聚合物包含在所述皮肤接触层中。就此而言，所述含索利那新层也可以包含至少一种聚合物，该聚合物可以是与包含在含索利那新层中的至少一种聚合物相同的聚合物或不同的聚合物。例如，当所述附加皮肤接触层包含聚硅氧烷基压敏粘合剂时，所述含索利那新层可以包含聚硅氧烷基相同压敏粘合剂，或聚硅氧烷基不同压敏粘合剂或不同的非杂化聚合物或杂化聚合物。

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新的层结构还包括在所述含索利那新层上的附加皮肤接触层，并且所述至少一种聚合物(例如基于聚硅氧烷的聚合物或有机硅丙烯酸杂化聚合物)包含在所述含索利那新层和所述皮肤接触层中。

在本发明的一个实施方案中，含索利那新的层结构包含其它活性剂。其它活性剂可以是适宜与索利那新一起施用的任意其它活性剂。其它活性剂(例如利斯的明)可以包含在含索利那新层中或其它层中。其它活性剂优选以治疗有效量包含。

在本发明的一个实施方案中，含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；

B)含索利那新层，其包含

a)治疗有效量的索利那新，和

b)治疗有效量的其它活性剂(例如利斯的明)，和

C)包含至少一种聚合物的皮肤接触层。

在本发明的一个实施方案中，除索利那新之外，含索利那新的层结构还包含利斯的明。就此而言，据信根据本发明的TTS可以减少由利斯的明引起的外周副作用。由此，可以提高利斯的明的疗效和每日剂量。

在本发明的一个实施方案中，至少一个附加层可在所述含索利那新层和所述附加皮肤接触层之间。然而，优选的是所述附加皮肤接触层附着至所述含索利那新层。

根据本发明的某些实施方案，所述TTS可还包括粘性覆层。特别地，所述粘性覆层的面积大于所述含索利那新的结构并附着于其上，用于增强整个透皮治疗系统的粘合特性。所述粘性覆层包括背衬层和粘合剂层。所述粘性覆层使粘附于皮肤的面积增加，但不增加索利那新释放面积。所述粘性覆层包含选自由以下组成的组的自粘性聚合物或自粘性聚合物混合物：有机硅丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸聚合物、聚硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物以及它们的混合物，所述自粘性聚合物或自粘性聚合物混合物可与所述含索利那新的层结构中所含的任意聚合物或聚合物混合物相同或不同。在一个实施方案中，所述TTS在所述含索利那新的层结构之上不包含粘性覆层。

取决于剂量，TTS的释放面积范围为约1cm²至约50cm²，优选约1cm²至小于50cm²。

在一个特定实施方案中，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新层；其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，其量基于所述含索利那新层为约20重量％至约99重量％，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

在一个特定实施方案中，所述含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新的基质层；其中该含索利那新的基质层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

在另一个特定实施方案中，所述含索利那新的层结构包括：A)背衬层，和B)含索利那新的基质层；其中该含索利那新的基质层包含a)治疗有效量的索利那新，和b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

在另一个特定实施方案中，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层；和B)含索利那新层，其中该含索利那新层包含a)治疗量的索利那新，b)至少一种丙烯酸酯聚合物，和c)任选的其它活性剂，C)皮肤接触层，其包含至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，其量基于含索利那新层为约20重量％至约100重量％，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

在又一个特定实施方案中，本发明涉及用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，其包括含索利那新的层结构，该含索利那新的层结构包括：A)背衬层，B)含索利那新层，其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组的聚合物，和c)至少一种选自由甲基丙烯酸烷基酯共聚物、氨基甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物组成的组的辅助聚合物，C)任选的皮肤接触层，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或者其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

在又一个特定实施方案中，所述含索利那新的层结构包括A)背衬层，B)含索利那新层，其中该含索利那新层包含a)治疗有效量的索利那新，b)基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，和c)至少一种选自由甲基丙烯酸烷基酯共聚物、氨基甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物组成的组的辅助聚合物，C)任选的皮肤接触层，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂，或者其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或具有2至10个碳原子的羧酸，特别是其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯或羧酸，更特别是其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

含索利那新层

如以上更为详细地概述，根据本发明的TTS包括含索利那新的层结构，所述含索利那新的层结构包括含索利那新层。根据本发明的含索利那新层包含治疗有效量的索利那新。

所述含索利那新层可以是含索利那新的基质层或含索利那新的贮库层。优选地，所述含索利那新层是含索利那新的基质层，其包含均匀分散或溶解在聚合物基质中的索利那新。在又一个优选的实施方案中，所述含索利那新层是含索利那新的两相基质层，其包含均匀分散在聚合物基质中的含索利那新的沉积物。

在一个实施方案中，所述含索利那新层是自粘性含索利那新层，更优选地是自粘性含索利那新的基质层。

在某个实施方案中，所述含索利那新层可通过涂布并干燥包含游离碱形式的索利那新的含索利那新的涂布组合物来获得。

根据某些实施方案，所述含索利那新层的面积重量为约20至约160g/m²、约40至约150g/m²或约50至约140g/m²。

在某个实施方案中，基于含索利那新层，所述含索利那新层含有2重量％至40重量％，优选3重量％至40重量％，更优选3重量％至35重量％的索利那新。

根据某些实施方案，所述含索利那新层含有所述至少一种聚合物。所述至少一种聚合物优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组，更优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组。

基于含索利那新层，所述至少一种聚合物的含量优选为约20重量％至约99重量％，更优选约30重量％至约99重量％，特别优选约40重量％至约99重量％。

在一个实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，优选其量比为0.1:1至1:0.1，更优选0.5:1至1:0.5，特别优选1:1。

在一个优选实施方案中，所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个优选实施方案中，所述含索利那新层包含基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在一个特定实施方案中，所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的有机硅丙烯酸杂化聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个特定实施方案中，所述含索利那新层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和选自由基于聚硅氧烷的聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组的非杂化聚合物的共混物。就此而言，有机硅丙烯酸杂化聚合物和非杂化聚合物可以以0.1:1至1:0.1的量比包含在含索利那新层中，并且优选以0.5:1至1:0.5的量比包含。

在一个特定实施方案中，所述含索利那新层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个特定实施方案中，所述含索利那新层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个实施方案中，所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的聚异丁烯的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在某些实施方案中，所述含索利那新层还包含辅助聚合物。基于含索非那新层，所述辅助聚合物的含量可以为约0.5重量％至约20重量％、约0.5重量％至约10重量％或约1重量％至约5重量％。所述辅助聚合物优选地选自由以下组成的组：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述辅助聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮。在另一个实施方案中，所述辅助聚合物是甲基丙烯酸烷基酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物。

在某个实施方案中，所述至少一种聚合物(例如基于聚硅氧烷的聚合物或有机硅丙烯酸杂化聚合物)包含在含索利那新层中，并且含索利那新层还包含辅助聚合物，使得含索利那新层包含

a)治疗有效量的索利那新，

b)至少一种优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，和

c)至少一种辅助聚合物，其优选地选自由以下组成的组：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

根据某些实施方案，含索利那新层中包含的聚合物的总量的范围基于含索利那新层为约40重量％至约99重量％，优选约50重量％至约99重量％，更优选约60重量％至约99重量％。

如上所述，根据本发明的某些实施方案，所述含索利那新层包含其它活性剂(例如利斯的明)。

在某些实施方案中，含索利那新层是含索利那新的基质层，其含有基于含索利那新的基质层约5重量％至约20重量％的非挥发性溶剂(例如脂肪醇)。

在一个实施方案中，所述含索利那新层是含索利那新的双相基质层，所述含索利那新的双相基质层具有包含所述治疗有效量的索利那新的内相且具有包含所述至少一种聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。在本发明的某个实施方案中，基于所述双相基质层的体积，按体积计所述双相基质层中所述内相的含量为约5％至40％。

根据本发明的TTS可还包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂是焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或没食子酸丙酯，优选地是丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚。抗氧化剂可以方便地存在于含索利那新层中，优选含量为含索利那新层的约0.001％至约1.0％，更优选含量为含索利那新层的约0.02％至约0.5％。

除上述成分之外，根据本发明的TTS可还包含至少一种赋形剂或添加剂，例如选自交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、成膜剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透促进剂、pH调节剂和防腐剂。一般来讲，优选的是根据本发明不需要额外的赋形剂或添加剂。因此，所述TTS具有低复杂度的组成。在某些实施方案中，在所述TTS中不存在另外的添加剂(例如透皮渗透促进剂)。

在某些实施方案中，所述含索利那新层包含透皮渗透促进剂，其不选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至20个碳原子的羧酸组成的组。渗透促进剂是在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层屏障性质的物质。根据本发明的合适的渗透促进剂是例如乙酸戊酯和月桂醇。

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新层由活性剂(治疗有效量的索利那新和任选的其它活性剂)和聚合物组成。

当使用附加皮肤接触层时，所述含索利那新层的成分，诸如索利那新和任选的其它活性剂、任选的辅助聚合物、任选的抗氧化剂和任选的其它赋形剂或添加剂，可能随时间迁移至所述附加皮肤接触层中。然而，这取决于所述皮肤接触层的成分和材料。

皮肤接触层

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新层代表所述皮肤接触层。在本发明的另一个实施方案中，所述含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层。

在本发明的某些实施方案中，其中含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层，该附加皮肤接触层优选是自粘的。所述附加皮肤接触层优选可通过涂布和干燥粘合剂涂布组合物来获得。

在本发明的某些实施方案中，其中含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层，该附加皮肤接触层的面积重量为约10至约160g/m²、约10至约100g/m²或约10至约60g/m²。

在本发明的某些实施方案中，其中含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层，该附加皮肤接触层包含所述至少一种聚合物。所述至少一种聚合物优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组，更优选地选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组。优选地，所述至少一种聚合物是压敏粘合剂聚合物。

根据某些实施方案，所述皮肤接触层包含基于所述皮肤接触层量为约20重量％至约100重量％，优选地为约30重量％至约100重量％，更优选地为约40重量％至约100重量％的至少一种聚合物。

在一个实施方案中，所述皮肤接触层包含至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，优选其量比为0.1:1至1:0.1，更优选0.5:1至1:0.5，特别优选1:1。

在一个实施方案中，所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个实施方案中，所述皮肤接触层包含基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在一个特定实施方案中，所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的有机硅丙烯酸杂化聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个特定实施方案中，所述皮肤接触层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和选自由基于聚硅氧烷的聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组的非杂化聚合物的共混物。就此而言，有机硅丙烯酸杂化聚合物和非杂化聚合物可以以0.1:1至1:0.1的量比包含在含索利那新层中，并且优选以0.5:1至1:0.5的量比包含。

在一个特定实施方案中，所述皮肤接触层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个特定实施方案中，所述皮肤接触层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

在另一个实施方案中，所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的聚异丁烯的共混物，优选其量比为0.5:1至1:0.5。

根据某些实施方案，所述皮肤接触层中包含的聚合物的总量的范围为基于所述皮肤接触层约40重量％至约100重量％，优选地为约50重量％至约100重量％，更优选地为约60重量％至约100重量％。

所述皮肤接触层可包含活性剂。所述活性剂也可以是索利那新。皮肤接触层中的活性剂也可以是可以与索利那新(例如利斯的明)一起合理施用的其它活性剂。

在一个优选实施方案中，所述皮肤接触层不包含活性剂，也就是说在不添加活性剂的情况下制备而成。

如上所述，根据本发明的TTS还可包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂可以包含在含索利那新层中或附加皮肤接触层中，或包含在含索利那新层和附加皮肤接触层中。

活性剂索利那新

根据本发明的TTS包含治疗有效量的索利那新。治疗有效量可以为约1mg至约150mg索利那新碱或等摩尔量的其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，基于所述含索利那新层，索利那新的含量为2重量％至40重量％、3重量％至40重量％、或5重量％至35重量％、或约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％或约35重量％。

在本发明的一个实施方案中，在含索利那新的层结构中包含的索利那新的量基于含索利那新层为0.1mg/cm²至5.0mg/cm²、0.1mg/cm²至4.0mg/cm²或0.2mg/cm²至4.0mg/cm。

在其它实施方案中，含索利那新的层中的索利那新可以以药学上可接受的化学和形态形式和物理状态的形式包括，诸如其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述含索利那新层包含索利那新的药学上可接受的盐，如盐酸索利那新。然而，根据本发明，所述含索利那新层中的索利那新优选以游离碱形式包含在内。

在某些实施方案中，如通过定量HPLC测量，索利那新的纯度为至少95％，优选地为至少98％，且更优选地为至少99％。定量HPLC可以用带UV检测的反相HPLC进行。

根据某些实施方案，在含索利那新的层结构中包含其它活性剂(例如利斯的明)，其量优选为约0.5mg/cm²至约5.0mg/cm²。

有机硅丙烯酸杂化聚合物

根据本发明的含索利那新的层结构可以包含有机硅丙烯酸杂化聚合物。所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括聚合杂化物，所述聚合杂化物包括已聚合在一起的有机硅基亚种和基于丙烯酸酯的亚种。因此有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅相和丙烯酸相。优选地，所述有机硅烷丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。

所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂通常在如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。所述压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。

优选地，在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中有机硅与丙烯酸酯的重量比为5:95至95:5，或为20:80至80:20，更优选地为40:60至60:40，且最优选地有机硅与丙烯酸酯的比例为约50:50。合适的有机硅与丙烯酸酯重量比为50:50的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是例如由Dow Corning在乙酸乙酯中供应的可商购获得的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂7-6102(有机硅/丙烯酸酯比50/50)和7-6302(有机硅/丙烯酸酯比50/50)。

根据本发明的优选有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，或为约500cP至约3,500cP，特别地为约1,000cP至约3,000cP，更优选地为约1,200cP至约1,800cP，或最优选地为约1,500cP，或更优选地为约2,200cP至约2,800cP，或最优选地为约2,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

这些有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征可还在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，或为约1.0e5泊至约9.0e8泊，或优选地为约9.0e5泊至约1.0e7泊，或更优选地为约9.0e5泊至约7.0e6泊，或最优选地为约4.0e6泊，或可选地优选地为约2.0e6泊至约9.0e7泊，或更优选地为约8.0e6泊至约9.0e7泊，或最优选地为约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

在本发明的一个实施方案中，所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：

-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200cP至约1,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，以及

-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200cP至约2,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

在本发明的另一个实施方案中，所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：

-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约7.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零，以及

-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约8.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

为制备样品以便使用Rheometrics ARES流变仪测量流变性能，可将2至3克粘性溶液倾倒在SCOTCH-PAK 1022含氟聚合物释放衬垫上并在环境条件下静置60分钟。为获得大体不包含溶剂的粘合剂膜，可将它们置于110℃+/-10℃的烘箱中60分钟。从烘箱中取出之后平衡至室温。可将膜从释放衬垫上取下并折叠成正方形。可使用Carver压机压膜以消除气泡。可将样品装载于压板之间并在30℃下压至1.5+/-0.1mm。裁剪过多的粘合剂并记录最终间距。可采用以下设置在0.01至100rad/s之间进行扫频：温度＝30℃；应变＝0.5％-1％；以3点/十倍频程采集数据。

合适的可商购获得的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。例如，有机硅/丙烯酸酯比为50/50的7-6102有机硅丙烯酸杂化PSA的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为2,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为1.0e7泊。有机硅/丙烯酸酯比为50/50的7-6302有机硅丙烯酸杂化PSA在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为1,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为4.0e6泊。

取决于供应有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂，提供有机硅或丙烯酸连续外相和相应不连续内相的有机硅相和丙烯酸相的排列不同。如果在正庚烷中提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。在将提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂蒸发之后，所得压敏粘合剂膜或层的相排列对应于含溶剂的粘合剂涂布组合物的相排列。例如，在没有任何可导致有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组合物中相排列反转的物质存在时，由正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相，由乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。例如，可使用附着至硅化释放衬垫的由有机硅丙烯酸杂化PSA组合物制成的压敏粘合剂膜或层，通过剥离力试验确定组合物的相排列。如果由于两个有机硅表面粘连使得硅化释放衬垫无法或几乎无法从压敏粘合剂膜(层压至背衬膜)上取下，则所述压敏粘合剂膜包含连续的有机硅外相。粘连由包含相似表面能的两个有机硅层之间的粘附造成。粘合剂在硅化衬垫上表现出良好的铺展性，因此可对衬垫产生良好的粘附性。如果硅化释放衬垫易于取下，则所述压敏粘合剂膜包含连续的丙烯酸外相。丙烯酸粘合剂由于不同的表面能而不具有良好的铺展性，由此对硅化衬垫的粘附性低或几乎没有粘附性。

根据本发明的优选实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂可从包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。应当理解，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团、仅包括甲基丙烯酸酯官能团、或包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。

根据本发明的某些实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)烯键式不饱和单体，和(c)引发剂。也就是说，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。特别地，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)(甲基)丙烯酸酯单体，和(c)引发剂(即在引发剂存在下)。也就是说，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)烯键式不饱和单体、和(c)引发剂的反应器产物可包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相，或者(a)、(b)和(c)的反应产物可包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。

在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)的含量通常为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。

在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述烯键式不饱和单体(b)的含量通常为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。

在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述引发剂(c)的含量通常为0.005至3重量份，更典型地为0.01至2重量份。

根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：(a1)有机硅树脂，(a2)有机硅聚合物，和(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。有机硅树脂(a1)也可以称为硅酸盐树脂或二氧化硅树脂。优选地，有机硅聚合物(a2)为聚硅氧烷，优选为聚二甲基硅氧烷。应当理解，(a1)和(a2)通过缩聚形成有机硅基压敏粘合剂，并且丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团通过与(a3)反应而引入。

根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：

(a1)有机硅树脂，

(a2)有机硅聚合物，和

(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X为具有通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，

R′为甲基或苯基，

Z为一价可水解有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：

所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者

所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应。

根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂与提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。也就是说，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物实质上是利用提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂封端或封闭端基的压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂包含所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物的缩合反应产物。优选地，所述有机硅树脂以30至80重量份的量反应形成所述压敏粘合剂，并且所述有机硅聚合物以20至70重量份的量反应形成所述压敏粘合剂。这些重量份均基于100重量份的所述压敏粘合剂。尽管并不要求，但所述压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。多种有机硅树脂和有机硅聚合物适于制造压敏粘合剂。

根据本发明的某些实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是以下物质的反应产物：

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：

(a1)有机硅树脂，

(a2)有机硅聚合物，和

(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X为具有通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，

R′为甲基或苯基，

Z为一价可水解有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：

所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者

所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；

(b)烯键式不饱和单体；和

(c)引发剂。

用于本发明的有机硅丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：

(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：

有机硅树脂，

有机硅聚合物，和

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X为具有通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，

R′为甲基或苯基，

Z为一价可水解有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：

所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者

所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；

(ii)任选地在50℃至100℃或65℃至90℃的温度下，在引发剂存在下，使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物。

在所述烯键式不饱和单体与所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合的过程中，可根据需要控制和优化有机硅与丙烯酸的比例。在所述方法过程中可通过多种机制控制有机硅与丙烯酸的比例。一种这样的机制的说明性实例是将一种或多种所述烯键式不饱和单体控速加入到所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物中。在某些应用中，可能期望有机硅基亚种或总有机硅含量超过基于丙烯酸酯的亚种或总丙烯酸含量。在其它应用中，可能期望情况相反。不论最终应用如何，如上所述通常优选的是，在所述有机硅丙烯酸杂化组合物中，基于100重量份的所述有机硅丙烯酸杂化组合物，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物的含量优选地为约5至约95重量份，更优选地为约25至约75重量份，且进一步更优选地为约40至约60重量份。

根据本发明的某个实施方案，用于本发明的有机硅丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：

(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：

有机硅树脂，

有机硅聚合物，和

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X为具有通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，

R′为甲基或苯基，

Z为一价可水解有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：

所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者

所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；

(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一溶剂中使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物；

(iii)除去所述第一溶剂；以及

(iv)添加第二溶剂以形成所述有机硅丙烯酸杂化组合物，其中通过选择所述第二溶剂对所述有机硅丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。

用于本发明的有机硅丙烯酸杂化PSA组合物还可描述为通过包括以下步骤的方法制备：

(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：

有机硅树脂，

有机硅聚合物，和

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X为具有通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，

R′为甲基或苯基，

Z为一价可水解有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：

所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者

所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；

(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一溶剂中使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物；

(iii)添加加工溶剂，其中所述加工溶剂具有比所述第一溶剂更高的沸点；以及

(iv)在70℃至150℃的温度下施加热，以便选择性除去大部分所述第一溶剂；

(v)除去所述加工溶剂；以及

(vi)添加第二溶剂以形成所述有机硅丙烯酸杂化组合物，其中通过选择所述第二溶剂对所述有机硅丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。

根据前述段落的有机硅树脂可包含共聚物，所述共聚物包含式R^X ₃SiO_1/2的三有机甲硅烷氧基单元和式SiO_4/2的四官能甲硅烷氧基单元，三有机甲硅烷氧基单元与四官能甲硅烷氧基单元之比为0.1至0.9，优选地为约0.6至0.9。优选地，R^X各自独立地表示具有1至6个碳原子的一价烃基、乙烯基、羟基或苯基。

根据前述段落的有机硅聚合物可包含至少一种聚二有机硅氧烷并且优选地由选自由羟基、烷氧基、氢化物基团、乙烯基或它们的混合物组成的组的官能团封端(封闭端基)。二有机取代基可选自由以下组成的组：二甲基、甲基乙烯基、甲基苯基、二苯基、甲基乙基、(3,3,3-三氟丙基)甲基以及它们的混合物。优选地，所述二有机取代基仅包含甲基。聚二有机硅氧烷的分子量的范围通常为约50,000至约1,000,000，优选地为约80,000至约300,000。优选地，所述聚二有机硅氧烷包含以TR^XASiO_1/2端基封闭单元封端的AR^XSiO单元，其中所述聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，A基团各自独立地选自R^X或具有1至6个碳原子的卤代烃基，T基团各自独立地选自由R^X、OH、H或OR^Y组成的组，并且R^Y各自独立地为具有1至4个碳原子的烷基。

作为使用所述优选有机硅树脂和所述优选有机硅聚合物形式的实例，一种类型的压敏粘合剂如下制得：

混合(i)30至80重量份(包括端值)的至少一种树脂共聚物，所述至少一种树脂共聚物包含硅键合羟基且大体上由以0.6至0.9的R^X ₃SiO_1/2单元/SiO_4/2单元摩尔比存在的R^X ₃SiO_1/2单元和SiO_4/2单元组成；(ii)约20至约70重量份的至少一种聚二有机硅氧烷，所述聚二有机硅氧烷包含由TR^XASiO_1/2端基封闭单元封端的AR^XSiO单元，其中所述聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，且R^X各自为选自由具有1至6个碳原子(包括端值)的烃基组成的组的一价有机基，A基团各自独立地选自R^X或具有1至6个碳原子(包括端值)的卤代烃基，T基团各自独立地选自由R^X、OH、H或OR^Y组成的组，并且R^Y各自独立地为具有1至4个碳原子(包括端值)的烷基；足量的(iii)至少一种含硅封端剂，通篇也称为端基封闭剂，所述封端剂如下所述且能够提供5,000至15,000ppm，更典型地8,000至13,000ppm范围内的硅烷醇含量或浓度；需要时附加催化量的(iv)温和的硅烷醇缩合催化剂((ii)未提供的情况下)；以及必要时有效量的(v)相对于(i)、(ii)、(iii)和(iv)为惰性的有机溶剂，用以降低(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物的粘度；以及使(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物进行缩合，至少直至足量的所述一种或多种含硅封端剂已与(i)和(ii)的硅键合羟基和T基团反应。附加的有机硅端基封闭剂可与本发明的一种或多种含硅封端剂(iii)结合使用。

根据前述段落的含硅封端剂可选自下组：丙烯酸酯官能硅烷、丙烯酸酯官能硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能硅烷、甲基丙烯酸酯官能硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氧烷以及它们的组合，并可描述为具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中X为具有通式AE-的一价基团，其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为一价可水解有机基团或卤素，并且b为0、1或2。优选地，所述一价可水解有机基团具有通式R"0-，其中R"为亚烷基。最优选地，这种特定的端基封闭剂选自下组：3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基-丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基-丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-三氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基-丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，3-丙烯酰氧基丙基-二甲基硅氮烷以及它们的组合。

根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是具有至少一个碳-碳双键的任意单体。优选地，根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是选自由以下组成的组的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合。应当理解，所述各化合物即脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯均包含烷基。这些化合物的烷基可包含最多20个碳原子。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂族丙烯酸酯选自由以下组成的组：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂族甲基丙烯酸酯选自由以下组成的组：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂环族丙烯酸酯是丙烯酸环己酯，并且可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂环族甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸环己酯。

应当理解，用于制备所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的烯键式不饱和单体可以是超过一个烯键式不饱和单体。也就是说，烯键式不饱和单体的组合可与所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物和所述引发剂一起进行聚合，更具体地进行共聚。根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂通过使用至少两种不同的烯键式不饱和单体作为丙烯酸单体来制备，所述烯键式不饱和单体优选地选自下组：丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯，它们的比例优选地为40:60至70:30，更优选地比例为65:35至55:45或为55:45至45:50，特别优选地比例为50％丙烯酸-2-乙基己酯和50％丙烯酸甲酯，或者比例为60％丙烯酸-2-乙基己酯和40％丙烯酸甲酯。

根据前述段落的引发剂可以是适于引发所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物与所述烯键式不饱和单体聚合而形成所述有机硅丙烯酸杂化物的任何物质。例如，可使用选自下组的自由基引发剂：过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。

此外，在WO 2007/145996、EP 2 599 847 A1和WO 2016/130408中对可根据前述段落使用的合适有机硅树脂、有机硅聚合物、含硅封端剂、烯键式不饱和单体和引发剂进行了详细说明。

根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并与所述有机硅聚合物和/或所述有机硅树脂共价结合。

根据本发明的某另一个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述有机硅树脂包含三有机甲硅烷氧基单元R₃SiO_1/2(其中R为有机基)和四官能甲硅烷氧基单元SiO_4/2，R₃SiO_1/2单元与SiO_4/2单元的摩尔比为0.1至0.9。

所述丙烯酸聚合物可至少包括烷氧基甲硅烷基官能单体、含聚硅氧烷单体、卤代甲硅烷基官能单体或烷氧基卤代甲硅烷基官能单体。优选地，所述丙烯酸聚合物由选自由(甲基)丙烯酸三烷氧基甲硅烷酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基甲硅烷酯以及它们的混合物组成的组的烷氧基甲硅烷基官能单体制备，或者包括烷氧基甲硅烷基官能端基封闭基团。所述烷氧基甲硅烷基官能团可优选地选自由以下组成的组：三甲氧基甲硅烷基、二甲氧基甲基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二乙氧基甲基甲硅烷基以及它们的混合物。

所述丙烯酸聚合物还可由包括含聚硅氧烷单体的混合物制备，优选地由包括聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。

甲硅烷基官能单体的用量通常将为所述丙烯酸聚合物的0.2重量％至20重量％，更优选地甲硅烷基官能单体的量范围将为所述丙烯酸聚合物的约1.5重量％至约5重量％。

含聚硅氧烷单体的用量通常将为所述丙烯酸聚合物的1.5重量％至50重量％，更优选地含聚硅氧烷单体的量范围将为所述丙烯酸聚合物的5重量％至15重量％。

或者，所述丙烯酸聚合物包括丙烯酸和聚硅氧烷的嵌段或接枝共聚物。聚硅氧烷嵌段共聚物的一个实例是聚二甲基硅氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。硅氧烷嵌段的优选量为整个嵌段聚合物的10重量％至50重量％。

所述丙烯酸聚合物包括(甲基)丙烯酸烷基酯单体。可使用的优选(甲基)丙烯酸烷基酯在烷基中具有最多约18个碳原子，优选地在烷基中具有1至约12个碳原子。均聚物Tg低于约0℃的优选低玻璃化转变温度(Tg)丙烯酸烷基酯在烷基中具有约4至约10个碳原子，并且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、其异构体以及它们的组合。特别优选的是丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。所述丙烯酸聚合物组分可还包括具有高Tg的(甲基)丙烯酸酯单体，如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸异丁酯。

所述丙烯酸聚合物组分可还包括聚异丁烯基团以改善所得粘合剂的冷流特性。

所述丙烯酸聚合物组分可包括含氮极性单体。实例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、N-乙烯基乙酰胺和N-乙烯基甲酰胺。

所述丙烯酸聚合物组分可包括一种或多种含羟基单体，如丙烯酸-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯和/或甲基丙烯酸羟基丙酯。

所述丙烯酸聚合物组分如果需要可包括含羧酸单体。可用的羧酸优选地包含约3至约6个碳原子，并且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸β-羧酸乙酯等。特别优选的是丙烯酸。

其它可用的众所周知的共聚单体包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸环己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油醚，以及大分子单体，如例如聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。

可用于实践本发明的一种丙烯酸聚合物组分是包含约90重量％至约99.5重量％丙烯酸丁酯和约0.5重量％至约10重量％甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷酯的丙烯酸聚合物。

根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使有机硅聚合物与有机硅树脂反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。

根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使有机硅树脂与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与有机硅聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。

根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备:a)使有机硅聚合物与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与有机硅树脂反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。

在WO 2010/124187中对根据前述段落可用于与有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物进行化学反应以提供有机硅丙烯酸杂化聚合物的其它合适的丙烯酸聚合物、有机硅树脂和有机硅聚合物进行了详细说明。

根据本发明的某些实施方案，用于所述TTS的有机硅丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化聚合物共混，优选地所述有机硅丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化压敏粘合剂(例如基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的压敏粘合剂)共混。

非杂化聚合物

根据本发明的某些实施方案，TTS包含至少一种非杂化聚合物(例如基于聚硅氧烷的聚合物)。非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)是不包括杂化物的聚合物(例如基于聚合物的压敏粘合剂)。优选的是基于聚硅氧烷、丙烯酸酯、聚异丁烯或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)。

所述非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)可包含在含活性剂层结构和/或粘性覆层中。

所述非杂化压敏粘合剂通常在如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。所述压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。

根据本发明的合适非杂化聚合物可例如以商品名BIO-PSA(聚硅氧烷基压敏粘合剂)、Oppanol^TM(聚异丁烯)、JSR-SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物)或Duro-Tak^TM(丙烯酸聚合物)商购获得。

基于聚硅氧烷的聚合物也可称为有机硅基聚合物或聚硅氧烷基聚合物。这些基于聚硅氧烷的聚合物优选为聚硅氧烷基压敏粘合剂。聚硅氧烷基压敏粘合剂也可称为有机硅基粘合剂、有机硅基压敏粘合剂、聚硅氧烷基粘合剂或聚硅氧烷基压敏粘合剂。这些聚硅氧烷基压敏粘合剂提供合适的粘结性并快速粘合于各类皮肤(包括湿润皮肤)，并提供合适的粘合和内聚品质、对皮肤的持久粘合、高柔性、透湿性并与多种活性物质和膜基底相容。有可能为这些压敏粘合剂提供足够的耐胺性，因此提高了胺存在时的稳定性。这些压敏粘合剂是基于树脂-聚合物(resin-in-polymer)概念，其中通过硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂(也称为硅酸盐树脂)的缩合反应，制得聚硅氧烷基压敏粘合剂，其中为了获得胺稳定性，额外使用三甲基甲硅烷氧基对残余的硅烷醇官能团进行封端。硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷含量有助于粘性组分的粘弹性行为并赋予粘合剂湿润性和铺展性特性。树脂发挥增粘增强剂作用，并加入到弹性组分中。硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与树脂之间恰当的平衡提供恰当的粘合特性。

鉴于以上所述，有机硅基聚合物，特别是有机硅基压敏粘合剂，通常可通过硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚而获得。胺相容性有机硅基聚合物，特别是胺相容性有机硅基压敏粘合剂，可通过使有机硅基聚合物，特别是有机硅基压敏粘合剂，与三甲基甲硅烷基(例如六甲基二硅氮烷)反应来降低聚合物中硅烷醇的含量而获得。结果，残留的硅烷醇官能团至少部分，优选大部分，或完全被三甲基甲硅烷氧基封端。

如上所述，可以通过树脂与聚合物的比例，即硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的比例，来改变有机硅基聚合物的粘性，所述比例优选在70:30至50:50的范围内，优选在65:35至55:45的范围内。相对于树脂，随着聚二甲基硅氧烷的量增加，粘性将增加。高粘性有机硅基聚合物的树脂与聚合物之比优选为55:45,中粘性有机硅基聚合物的树脂与聚合物之比优选为60:40,低粘性有机硅基聚合物的树脂与聚合物之比优选为65:35。高粘性有机硅基聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5×10⁶泊的复数粘度，中粘性有机硅基聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5×10⁷泊的复数粘度，低粘性有机硅基聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5×10⁸泊的复数粘度。高粘性胺相容性有机硅基聚合物的复数粘度在0.01rad/s和30℃下优选为约5x 10⁶泊，中等粘性胺相容性有机硅基聚合物的复数粘度在0.01rad/s和30℃下优选为约5x 10⁸泊，低粘性胺相容性有机硅基聚合物的复数粘度在0.01rad/s和30℃下优选为约5x 10⁹泊。

可商购获得的有机硅基PSA组合物的实例包括由Dow Corning制造并通常在正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)以及胺相容性(端基封闭)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)。例如，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为450mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为1×10⁸泊。BIO-PSA 7-4301在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为500mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为5×10⁶泊。

所述聚硅氧烷基压敏粘合剂在如正庚烷、乙酸乙酯或其它挥发性有机硅流体的溶剂中供应和使用。溶剂中聚硅氧烷基压敏粘合剂的固体含量通常在60％与85％之间，优选地在70％与80％之间或60％与75％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。

聚硅氧烷基压敏粘合剂(其例如可从Dow Corning获得)可根据以下方案获得：

这种聚硅氧烷基压敏粘合剂可从Dow Corning获得，例如商品名为BIO-PSA 7-4401、BIO-PSA 7-4501或BIO-PSA 7-4601，它们在溶剂正庚烷中提供(由代码“01”表示)，或商品名为BIO-PSA7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602，它们在溶剂乙酸乙酯中提供(由代码“02”表示)。溶剂中的典型固体含量在60至75％的范围内。代码“44”表示树脂与聚合物的比例为65:35，导致低粘性，代码“45”表示树脂与聚合物的比例为60:40，导致中粘性，代码“46”表示树脂与聚合物的比例为55:45，导致高粘性。

聚硅氧烷基胺相容性压敏粘合剂(其例如可从Dow Corning获得)可以根据以下方案获得：

这样的聚硅氧烷基胺相容性压敏粘合剂可从Dow Corning获得，例如，商品名为BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA 7-4301，它们在溶剂正庚烷中提供(由代码“01”表示)，或商品名为BIO-PSA 7-4102、BIO-PSA 7-4202和BIO 7-4302，它们在溶剂乙酸乙酯中提供(由代码“02”表示)。溶剂中的典型固体含量在60至75％的范围内。代码“41”表示树脂与聚合物的比例为65:35，导致低粘性，代码“42”表示树脂与聚合物的比例为60:40，导致中粘性，代码“43”表示树脂与聚合物的比例为55:45，导致高粘性。

根据本发明的优选的聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为60％时溶液粘度为超过约150mPa s，或约200mPa s至约700mPa s，或约450mPas或约500mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50rpm的5号主轴，这些压敏粘合剂的特征还在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度小于约1x 10⁹泊，或为约1x 10⁵至约9x 10⁸泊，或为约1×10⁸泊，或为约5×10⁶泊，优选地使用RheometricsARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

在本发明的一个实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种聚硅氧烷基压敏粘合剂，所述至少一种聚硅氧烷基非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，并且至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200mPas至约1,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

在本发明的另一个实施方案中，所述含索利那新的层结构包含至少一种聚硅氧烷基压敏粘合剂，所述至少一种聚硅氧烷基非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，并且至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200mPa s至约2,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

根据本发明的合适聚异丁烯可以商品名购得。可使用高分子量聚异丁烯(B100/B80)与低分子量聚异丁烯(B10、B11、B12、B13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯合适的比例范围为100:1至1:100，优选地为95:5至40:60，更优选地为90:10至80:20。聚异丁烯组合的优选实例是比例为85/15的B10/B100。B100具有1,110,000的粘度平均分子量M_v、1,550,000的重均分子量M_w和2.9的平均分子量分布M_w/M_n。B10具有40,000的粘度平均分子量M_v、53,000的重均分子量M_w和3.2的平均分子量分布M_w/M_n。在某些实施方案中，在聚异丁烯中可添加聚丁烯。溶剂中聚异丁烯的固体含量通常在30％与50％之间，优选地在35％与40％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。

基于丙烯酸酯的压敏粘合剂也可称为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂或丙烯酸酯压敏粘合剂。基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可具有优选地在30％与60％之间的固体含量。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可包括或不包括如羟基、羧基、中和的羧基以及它们的混合物的官能团。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧基以及去质子化的羧酸基团。

相应商业产品可以商标名Duro从Henkel购得。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下一项或多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并且在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或它们的混合物中提供。合适的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下两项或更多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

在一个实施方案中，所述至少一种聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，其是基于丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物。

可购得如下特定的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂：

-Duro-Tak^TM 87-4287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供，不包含交联剂)，

-Duro-Tak^TM 387-2287或Duro-Tak^TM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供，不包含交联剂)，

-Duro-Tak^TM 387-2516或Duro-Tak^TM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇溶液形式提供，含有钛交联剂)，

-Duro-Tak^TM 387-2051或Duro-Tak^TM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯和庚烷溶液形式提供)，

-Duro-Tak^TM 387-2353或Duro-Tak^TM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯，以乙酸乙酯和己烷溶液形式提供)，

-Duro-Tak^TM 87-4098(基于丙烯酸-2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供)。

还可添加其它聚合物，以提高内聚力和/或粘附性。

某些聚合物尤其会降低冷流性，因此尤为适合作为辅助聚合物。聚合物基质可能会表现出冷流性，因为此类聚合物组合物尽管粘度极高但常常表现出流动极为缓慢的能力。因此，在储存过程中，基质可能会以一定程度流动越过背衬层边缘。这涉及储存稳定性问题，可通过添加某些聚合物来避免。例如可使用基础丙烯酸酯聚合物(例如E100)来降低冷流性。因此，在某些实施方案中，基质层组合物额外包括基础聚合物，特别是胺官能丙烯酸酯，例如E100。E100是基于比例为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。单体沿共聚物链无规分布。基于SEC法，E100的重均摩尔质量(Mw)为大约47,000g/mol。此外，辅助聚合物诸如Plastoid B、Eudragits、壳聚糖、纤维素及其衍生物和聚苯乙烯可用于增加粘合剂(例如基质层)的干燥度。

释放特征

根据本发明的TTS被设计用于在预定延长时间段(例如至少或约24小时，优选至少或约72小时)内将索利那新透皮施用至体循环。

一方面，如上所述的根据本发明的TTS提供的索利那新的平均释放速率为2至12mg/天，优选3至10mg/天，并且更优选3.5至6.75mg/天，优选超过至少24小时、至少48小时、至少72小时或约84小时的施用时间。

在某些实施方案中，如上所述的根据本发明的TTS提供了索利那新的累积渗透量，如在Franz扩散池中用取下的人皮肤所测量的，在72小时的时间段内该累积渗透量为约0.1mg/cm²至约2.0mg/cm²,优选约0.2mg/cm²至约1.5mg/cm²,更优选0.3mg/cm²至1.2mg/cm²。

根据某些实施方案，如上所述的根据本发明的TTS提供了索利那新在72小时内的累积皮肤渗透速率，如在Franz扩散池中用取下的人皮肤所测量的，该累积皮肤渗透速率为约1μg/cm²-h至约30μg/cm²-h,优选约2μg/cm²-h至约20μg/cm²-h,更优选约3μg/cm²-h至约20μg/cm²-h。

在某些实施方案中，如上所述的根据本发明的TTS在72小时的施用期间释放超过25重量％的包含在透皮治疗系统中的索利那新，优选通过在32±1℃的温度下使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液和0.1％叠氮盐作为抗细菌剂时，在Franz扩散池中用取下的厚度为500μm的人皮肤测量索利那新的渗透量来测定。在某些优选实施方案中，根据本发明的TTS在72小时的施用期间释放超过30重量％，优选超过50重量％，更优选超过70重量％的包含透皮治疗系统中的索利那新。

治疗方法/医药用途

根据本发明的一个特定方面，根据本发明的TTS用于治疗方法，优选用于一种治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的方法。

根据本发明的某些方面，所述TTS用于治疗方法，其中所述透皮治疗系统在患者皮肤上施加至少约24小时，超过24小时，至少或约48小时，至少或约72小时，或约84小时。

根据一方面，本发明涉及根据本发明的TTS用于制造药剂的用途。特别地，本发明涉及根据本发明的TTS在制造用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频疼痛症状的膀胱过度活动症的药剂中的用途，其优选地施加至患者皮肤至少约24小时，超过24小时，至少或约48小时，至少或约72小时或约84小时。

根据另一方面，本发明涉及一种治疗方法。优选地，本发明涉及一种通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频疼痛症状的膀胱过度活动症的方法。就此而言，如上所述的TTS优选在患者皮肤上施加至少约24小时，超过24小时，至少或约48小时，至少或约72小时或约84小时。

根据另一方面，本发明涉及一种通过将如上所述的TTS施加至患者皮肤优选至少约24小时、超过24小时、至少或约48小时、至少或约72小时或约84小时，来减少由利斯的明引起的外周副作用的方法。

根据本发明的某个方面，其中所述TTS除索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，根据本发明的TTS用于预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病有关的痴呆症和/或创伤性脑外伤症状的进展的方法，或用于治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的方法。

因此，根据某个方面，本发明涉及根据本发明的TTS的用途，其中所述TTS除索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，用于制备用于预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病有关的痴呆症和/或创伤性脑外伤症状的进展的药剂，或用于治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的药剂，其优选在患者皮肤上施加至少约24小时，超过24小时，至少或约48小时，至少或约72小时，或约84小时。

因此，根据某个方面，本发明涉及一种预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病有关的痴呆症和/或创伤性脑损伤症状的进展的方法，或通过将如上所述的TTS施加至患者皮肤来治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的方法，其中所述TTS除索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明。就此而言，所述TTS优选在患者皮肤上施加至少约24小时，超过24小时，至少或约48小时，至少或约72小时或约84小时。

制造方法

本发明还涉及一种制造根据本发明的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1)提供含索利那新的涂布组合物，其包含

a)索利那新(例如索利那新碱)和任选的其它活性剂(例如利斯的明碱)，

b)任选的溶剂(例如乙醇)，

2)将所述含索利那新的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，

3)干燥所述经涂布的含索利那新的涂布组合物以提供含索利那新层，

4)将所述含索利那新层层压至背衬层以提供含索利那新的层结构，

5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物或含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含索利那新层的释放衬垫并将所述皮肤接触层的粘合剂侧层压到所述含索利那新层的粘合剂侧上，以提供含索利那新的层结构，

6)从所述含索利那新的层结构中冲压出个别系统，

7)任选地将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性剂的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性剂的自粘层结构比含索利那新的自粘层结构的所述个别系统更大，

其中将至少一种聚合物在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述涂布组合物。

在一个优选实施方案中，所述至少一种聚合物是压敏粘合剂聚合物，并以溶液形式提供，优选在乙酸乙酯、正庚烷或己烷中。

在一个实施方案中，在步骤1)中，索利那新以索利那新碱的形式存在，并与至少一种聚合物在乙酸乙酯、正庚烷或己烷中混合以提供含索利那新的涂布组合物。

在一个实施方案中，在步骤1)中，索利那新以索利那新碱的形式存在，并溶解在乙醇中，随后与至少一种聚合物在正庚烷或乙酸乙酯中混合以提供含索利那新的涂布组合物。

在一个实施方案中，在步骤5)中，所述附加皮肤接触层通过涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物来提供，所述涂布组合物包含压敏粘合剂聚合物(例如聚硅氧烷基压敏粘合剂或有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂)，优选在乙酸乙酯、正庚烷或己烷中。

在上述制造方法的步骤3)和任选地步骤5)中，干燥优选地在20℃至90℃的温度下进行。

实施例

现参考所附实施例对本发明进行更全面的说明。然而，应当理解，以下说明仅为例示性的，而不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的有关组合物中各成分量或面积重量的数值可能会由于制造可变性而略有变化。

实施例1A、1B

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方汇总于下文中。

表1

涂布组合物的制备

将固体含量为50重量％的在正庚烷(实施例1a)或乙酸乙酯(实施例1b)中的混合物形式的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂加入到合适的混合容器中。随后在搅拌下将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌约2小时以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备(所有实施例)

然后从含索利那新的自粘层结构中冲压出个别系统(TTS)。在特定实施方案中，如上所述的TTS可提供有粘性覆层，即表面积更大的另外的自粘层结构，所述自粘层结构优选地具有圆角，包含无活性成分的压敏粘合剂基质层和优选的皮肤色背衬层。然后将TTS冲压出来并密封在初级包装材料的袋中。

实施例2A、2B

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表2

涂布组合物的制备

将索利那新碱，固体含量为60重量％的在乙酸乙酯中的混合物形式(实施例2a)或固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式(实施例2b)的高粘性有机硅基粘合剂，和固体含量为60重量％的在乙酸乙酯中的混合物形式(实施例2a)或固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式(实施例2b)的中粘性有机硅基粘合剂，加入到合适的混合容器中。将混合物搅拌大约2小时以提供含索利那新的涂布组合物。对于实施例2b，将索利那新碱和固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式的高粘性有机硅基粘合剂的混合物用具有转子定子原理的均质化单元(ultraturrax)均质化大约3分钟，然后将固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式的中粘性有机硅基粘合剂加入到混合容器中。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约100g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例3

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表3

涂布组合物的制备

将固体含量为39重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂加入到合适的混合容器中。在搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。随后在搅拌下将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约2小时。随后加入在正庚烷中的混合物形式的有机硅基粘合剂，并将混合物搅拌大约2小时以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例4

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表4

涂布组合物的制备

将固体含量为51重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂加入到合适的混合容器中。随后在搅拌下将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约1小时以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例5

涂布组合物

含索利那新的涂布组合物和用于皮肤接触层的不含活性剂的涂布组合物的配方总结如下。

表5

含API的涂布组合物的制备

将固体含量为36.5重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂、聚甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、生育酚、利斯的明碱和乙酸乙酯加入到合适的混合容器中，并将混合物搅拌直至形成均质溶液。随后将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约1小时以提供包含索利那新和利斯的明的含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约60g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起。

不含API的涂布组合物(皮肤接触层)的涂布和层压

使用实验室手动刮刀涂布设备(erichson涂布机)将不含活性剂的涂布组合物涂布于可粘箔上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约30g/m²的基质层面积重量。

然后将经干燥的膜与含索利那新的基质层层压在一起。为此，将涂布和干燥含索利那新的基质层(其随后与背衬层层压在一起)所用的可粘箔取下，并将经涂布和干燥的皮肤接触层与此膜层压在一起，以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

比较实施例A

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表6

涂布组合物的制备

在适合的混合容器中，将酒石酸溶解在乙醇中。将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌直至所有组分溶解。随后，将固体含量为39重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约2小时。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

比较实施例B

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表7

涂布组合物的制备

将固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式的聚硅氧烷基粘合剂加入到合适的混合容器中。随后在搅拌下将肉豆蔻酸异丙酯和索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约2小时。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

由于涂布组合物的可加工性差，当其目标面积重量为90g/m²时，无法获得均匀的涂层。可以得到面积重量为67.8g/m²的干燥基质层，其显示出强烈的纹路/条纹。比较实施例B没有进行渗透研究。

实施例6

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表8

涂布组合物的制备

将固体含量为39重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂加入到合适的混合容器中。随后在搅拌下将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约1小时以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例7

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表9

涂布组合物的制备

将固体含量为60重量％的在己烷中的溶液形式的聚异丁烯粘合剂加入到合适的混合容器中。随后在搅拌下将索利那新碱加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约1小时以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约130g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例8

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表10

涂布组合物的制备

在合适的混合容器中，将索利那新碱悬浮在月桂醇和乙醇中，并搅拌直至索利那新碱完全溶解。随后，将固体含量为39重量％的在乙酸乙酯中的溶液形式的聚丙烯酸酯粘合剂加入到混合容器中，并将混合物搅拌大约2小时，以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约100g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例9

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表11

涂布组合物的制备

在合适的混合容器中，将索利那新碱悬浮在乙酸戊酯和乙醇中，并搅拌直至索利那新碱完全溶解。加入固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式的聚硅氧烷基粘合剂。将混合物搅拌大约1小时直至均质，以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例10

涂布组合物

含索利那新碱的涂布组合物的配方总结如下。

表12

涂布组合物的制备

在合适的混合容器中，将索利那新碱悬浮在油酸和乙醇中，并搅拌直至索利那新碱完全溶解。加入固体含量为73重量％的在正庚烷中的混合物形式的聚硅氧烷基粘合剂。将混合物搅拌大约1小时直至均质，以提供含索利那新的涂布组合物。

涂布组合物的涂布

使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichsen涂布机)将含索利那新的涂布组合物在24小时内涂布于可粘箔(得自3M的Scotchpak 1022，其可以用作释放衬垫)上。

选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m²的基质层面积重量。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含索利那新的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1a、1b。

实施例11

皮肤渗透的测量

通过根据OECD指南(于2004年4月13日采用)用9.0ml Franz扩散池进行的体外实验测定了根据实施例1a、实施例1b、实施例2a、实施例2b、实施例3、实施例4、实施例5和比较实施例A制备的TTS的索利那新渗透量和相应皮肤渗透速率。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1963年)的人体刃厚皮。针对所有TTS，使用皮刀制备厚度为500μm且表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出面积为1.188cm²的切模。在32±1℃的温度下，测量索利那新在Franz扩散池的接受介质(以0.1％叠氮盐作为抗细菌剂的pH 5.5的磷酸盐缓冲液)中的渗透量，并计算相应的累计渗透量和皮肤渗透速率。

结果显示在下文的表13至16以及图1a至2b中。

表13

表14

表15

表16

实施例12

皮肤渗透的测量

通过根据OECD指南(于2004年4月13日采用)用9.0ml Franz扩散池进行的体外实验测定了根据实施例6、实施例7、实施例8、实施例9和实施例10制备的TTS的索利那新渗透量和相应皮肤渗透速率。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1958年)的人体刃厚皮。针对所有TTS，使用皮刀制备厚度为500μm且表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出面积为1.188cm²的切模。在32±1℃的温度下，测量索利那新在Franz扩散池的接受介质(以0.1％叠氮盐作为抗细菌剂的pH5.5的磷酸盐缓冲液)中的渗透量，并计算相应的累计渗透量和皮肤渗透速率。

结果显示在下文的表17至20以及图3a和3b中。

表17

表18

表19

表20

本发明具体涉及以下更多项目：

1.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)包含治疗有效量的索利那新的含索利那新层，

其中所述含索利那新的层结构包含至少一种聚合物，并且

其中所述透皮治疗系统不含有选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

2.根据项目1所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

3.根据项目1所述的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，

其中含索利那新的层结构是自粘的。

5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组。

6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组，优选地所述至少一种聚合物选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组。

7.根据项目1至6中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物包含在所述含索利那新层中。

8.根据项目1至7中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层含有基于所述含索利那新层约20重量％至约99重量％，优选约30重量％至约99重量％，更优选约40重量％至约99重量％的所述至少一种聚合物。

9.根据项目1至8中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新层中包含的聚合物的总量的范围基于含索利那新层为约40重量％至约99重量％，优选约50重量％至约99重量％，更优选约60重量％至约99重量％。

10.根据项目1至9中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物。

11.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的基于聚硅氧烷的聚合物的共混物。

12.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物。

13.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的有机硅丙烯酸杂化聚合物的共混物。

14.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的聚合物的共混物。

15.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物。

16.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的聚异丁烯的共混物。

17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层是含索利那新的基质层。

18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层的面积重量的范围为约20至约160g/m²。

19.根据项目1至18中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层的面积重量的范围为约40至约150g/m²。

20.根据项目1至19中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层的面积重量的范围为约50至约140g/m²。

21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层表示所述皮肤接触层。

22.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层，所述附加皮肤接触层包含所述至少一种聚合物。

23.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包括附加皮肤接触层，并且所述含索利那新层和所述皮肤接触层均包含至少一种聚合物。

24.根据项目22或23所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层中的所述至少一种聚合物以基于皮肤接触层约20重量％至约100重量％，优选约30重量％至约100重量％，更优选约40重量％至约100重量％的量被包含。

25.根据项目22至24中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述皮肤接触层中包含的聚合物的总量的范围为基于皮肤接触层约40重量％至约100重量％，优选约50重量％至约100重量％，更优选约60重量％至约100重量％。

26.根据项目22至25中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物。

27.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的基于聚硅氧烷的聚合物的共混物。

28.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物。

29.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的有机硅丙烯酸杂化聚合物的共混物。

30.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的聚合物的共混物。

31.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物。

32.根据项目22至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含至少两种以不同物理性质为特征的聚异丁烯的共混物。

33.根据项目22至32中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层是自粘性基质层。

34.根据项目22至33中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层的面积重量的范围为约10至约160g/m²。

35.根据项目22至34中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层的面积重量的范围为约10至约100g/m²。

36.根据项目22至35中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层的面积重量的范围为约10至约60g/m²。

37.根据项目1至36中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含至少一种基于聚硅氧烷的聚合物。

38.根据项目37所述的透皮治疗系统，其中所述基于聚硅氧烷的聚合物可通过硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚而获得。

39.根据项目37或38所述的透皮治疗系统，其中所述基于聚硅氧烷的聚合物是聚硅氧烷基压敏粘合剂。

40.根据项目37至39中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为超过约150mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

41.根据项目37至40中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

42.根据项目37至41中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约450mPa s或约500mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

43.根据项目37至42中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度小于约1x 10⁹泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

44.根据项目37至43中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为约l x 10⁵至约9x 10⁸泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

45.根据项目37至44中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为1×10⁸泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

46.根据项目37至45中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述聚硅氧烷基压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为5×10⁶泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

47.根据项目1至46中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少两种以不同溶液粘度和/或不同复数粘度为特征的聚硅氧烷基压敏粘合剂的共混物。

48.根据项目1至47中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。

49.根据项目48所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。

50.根据项目48所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。

51.根据项目48至50中任一项所述的透皮治疗系统，

所述有机硅烷丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。

52.根据项目48至51中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的有机硅与丙烯酸酯重量比为5:95至95:5。

53.根据项目48至52中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的有机硅与丙烯酸酯重量比为40:60至60:40。

54.根据项目48至53中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的有机硅与丙烯酸酯重量比为约50:50。

55.根据项目48至54中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可从

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。

56.根据项目48至55中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯键式不饱和单体；和

(c)引发剂。

57.根据项目51至56中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物是以下物质的缩合反应产物：

(a1)有机硅树脂，和

(a2)有机硅聚合物，和

(a3)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。

58.根据项目51至57中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物是以下物质的缩合反应产物：

(a1)有机硅树脂，和

(a2)有机硅聚合物，和

(a3)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’_bSiZ_3-b，其中X为具有通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为一价可水解有机基团或卤素，并且b为0或1；

其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，

并且其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或者所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应。

59.根据项目56至58中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述烯键式不饱和单体是选自由脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合组成的组的化合物，每个所述化合物在烷基中具有最多20个碳原子。

60.根据项目56至59中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述烯键式不饱和单体是丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合。

61.根据项目56至60中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述烯键式不饱和单体是丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，其比例为40:60至70:30,优选比例为65:35至55:45或55:45至45:50。

62.根据项目56至61中任一项所述的透皮治疗系统，

其中以下物质的反应产物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相：

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯键式不饱和单体；和

(c)引发剂。

63.根据项目56至61中任一项所述的透皮治疗系统，

其中以下物质的反应产物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相：

(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯键式不饱和单体；和

(c)引发剂。

64.根据项目48至54中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并与所述有机硅聚合物和/或所述有机硅树脂共价结合。

65.根据项目51至64中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

66.根据项目51至65中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约500cP至约3,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

67.根据项目51至66中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,000cP至约3,000cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

68.根据项目51至67中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200cP至约1,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

69.根据项目51至68中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

70.根据项目51至67中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200cP至约2,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

71.根据项目70所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。

72.根据项目51至71中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

73.根据项目51至72中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约1.0e5泊至约9.0e8泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

74.根据项目51至73中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

75.根据项目51至74中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约7.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

76.根据项目51至75中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约4.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

77.根据项目51至73中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约2.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

78.根据项目51至73中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约8.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

79.根据项目78所述的透皮治疗系统，

其中所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。

80.根据项目1至79中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少两种以不同溶液粘度和/或不同复数粘度为特征的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的共混物。

81.根据项目1至80中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少一种聚异丁烯。

82.根据项目81所述的透皮治疗系统，

其中所述聚异丁烯是粘均分子量M_v为约800,000至约1,500,000，重均分子量M_w为约1,000,000至约1,700,000的高分子量聚异丁烯。

83.根据项目81所述的透皮治疗系统，

其中所述聚异丁烯是粘均分子量M_v为约20,000至约60,000，重均分子量M_w为约25,000至约75,000的低分子量聚异丁烯。

84.根据项目1至83中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少两种以不同粘均分子量和/或重均分子量为特征的聚异丁烯的共混物。

85.根据项目1至84中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含至少一种丙烯酸酯聚合物。

86.根据项目85所述的透皮治疗系统，

其中所述丙烯酸酯聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂。

87.根据项目86所述的透皮治疗系统，

其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下一项或多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

88.根据项目86所述的透皮治疗系统，

其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下两项或多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。

89.根据项目86至88中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和乙酸乙烯酯。

90.根据项目86至88中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于丙烯酸、丙烯酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯。

91.根据项目86至88中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯。

92.根据项目1至91中任一项所述的透皮治疗系统，

其中基于所述含索利那新层，所述索利那新的含量为2重量％至40重量％。

93.根据项目1至92中任一项所述的透皮治疗系统，

其中基于所述含索利那新层，所述索利那新的含量为3重量％至40重量％。

94.根据项目1至93中任一项所述的透皮治疗系统，

其中基于所述含索利那新层，所述索利那新的含量为5重量％至35重量％。

95.根据项目1至94中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含基于含索利那新层0.1mg/cm²至5.0mg/cm²的索利那新。

96.根据项目1至95中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含基于含索利那新层0.1mg/cm²至4.0mg/cm²的索利那新。

97.根据项目1至96中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构包含基于含索利那新层0.2mg/cm²至4.0mg/cm²的索利那新。

98.根据项目1至97中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述索利那新分散或溶解在所述含索利那新层中。

99.根据项目1至98中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新层可通过涂覆和干燥含索利那新的涂布组合物而获得，所述涂布组合物包含治疗有效量的索利那新碱和优选地所述至少一种聚合物。

100.根据项目1至99中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述索利那新以游离碱形式存在。

101.根据项目1至100中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含其它活性剂。

102.根据项目101所述的透皮治疗系统，其中所述其它活性剂包含在所述含索利那新层中。

103.根据项目101所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包括包含所述其它活性剂的附加皮肤接触层。

104.根据项目101至103中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述其它活性剂是利斯的明，优选为游离碱形式。

105.根据项目1至104中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新层还包含辅助聚合物。

106.根据项目105所述的透皮治疗系统，

其中所述辅助聚合物的含量基于所述含索利那新层为约0.5重量％至约20重量％。

107.根据项目105或106所述的透皮治疗系统，

其中所述辅助聚合物的含量基于所述含索利那新层为约0.5重量％至约10重量％。

108.根据项目105至107所述的透皮治疗系统，

其中所述辅助聚合物的含量基于所述含索利那新层为约1重量％至约5重量％。

109.根据项目105至108中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述辅助聚合物选自由以下组成的组：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

110.根据项目1至109中任一项所述的透皮治疗系统，其优选地在至少24小时、至少48小时、至少72小时或84小时的施用过程中提供2至12mg/天,优选3至10mg/天,更优选3.5至6.75mg/天的索利那新平均释放速率。

111.根据项目1至110中任一项所述的透皮治疗系统，其在72小时内提供如在具有取下的人皮肤的Franz扩散池中测得的约0.1mg/cm²至约2.0mg/cm²，优选约0.2mg/cm²至约1.5mg/cm²，更优选0.3mg/cm²至1.2mg/cm²的索利那新的累积渗透量。

112.根据项目1至111中任一项所述的透皮治疗系统，其在72小时内提供如在具有取下的人皮肤的Franz扩散池中测得的约1μg/cm²-h至约30μg/cm²-h,优选约2μg/cm²-h至约20μg/cm²-h,更优选约3μg/cm²-h至约20μg/cm²-h的索利那新的累积皮肤渗透速率。

113.根据项目1至112中任一项所述的透皮治疗系统，其在72小时的施用期间释放超过25重量％的包含在所述透皮治疗系统中的索利那新，优选通过在32±1℃的温度下使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液和0.1％叠氮盐作为抗细菌剂时，在Franz扩散池中用取下的厚度为500μm的人皮肤测量索利那新的渗透量来测定。

114.根据项目113所述的透皮治疗系统，

其在72小时的施用期间释放所述透皮治疗系统中所含索利那新的量的30重量％以上。

115.根据项目113所述的透皮治疗系统，

其在72小时的施用期间释放所述透皮治疗系统中所含索利那新的量的50重量％以上。

116.根据项目113所述的透皮治疗系统，

其在72小时的施用期间释放所述透皮治疗系统中所含索利那新的量的70重量％以上。

117.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统，

用于治疗方法。

118.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统，

用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的方法。

119.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构除索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，用于预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病有关的痴呆症和/或创伤性脑损伤症状的进展。

120.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统，

其中所述含索利那新的层结构除索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，用于治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的方法。

121.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统，

用于治疗方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤至少或约24小时、超过24小时、至少或约48小时、至少或约72小时或约84小时。

122.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的用于制造药剂的用途。

123.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的

用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症。

124.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的

其中所述含索利那新的层结构除所述治疗有效量的索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，用于制造用于预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病相关的痴呆症和/或创伤性脑损伤症状的进展的药剂。

125.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的用途，

其中所述含索利那新的层结构除所述治疗有效量的索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明，用于制造用于治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的药剂。

126.根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的

用于制造施加至患者皮肤至少约24小时、超过24小时、至少或约48小时，至少或约72小时或约84小时的药剂。

127.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤优选至少约24小时、超过24小时、至少或约48小时、至少或约72小时或约84小时来减少由利斯的明引起的外周副作用的方法。

128.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤来进行治疗的方法。

129.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的方法。

130.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤来预防、治疗或延缓阿尔茨海默病、与帕金森氏病有关的痴呆症和/或创伤性脑损伤症状的进展的方法，其中所述含索利那新的层结构除所述治疗有效量的索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明。

131.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗由阿尔茨海默病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆症的方法，其中所述含索利那新的层结构除所述治疗有效量的索利那新外还包含治疗有效量的利斯的明。

132.一种通过将根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤至少约24小时、超过24小时、至少或约48小时、至少或约72小时或约84小时来进行治疗的方法。

133.一种制造根据项目1至116中任一项所述的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1)提供含索利那新的涂布组合物，所述含索利那新的涂布组合物包含

a)索利那新和任选的其它活性剂，

b)任选的溶剂，

2)将所述含索利那新的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，

3)干燥所述经涂布的含索利那新的涂布组合物以提供含索利那新层，

4)将所述含索利那新层层压至背衬层以提供含索利那新的层结构，

5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物或含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含索利那新层的所述释放衬垫并将所述皮肤接触层的粘合剂侧层压到所述含索利那新层的粘合剂侧上，以提供含索利那新的层结构，

6)从所述含索利那新的层结构中冲压出个别系统，

7)任选地将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性剂的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性剂的自粘层结构比含索利那新的层结构的所述个别系统更大，

其中将至少一种聚合物在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述涂布组合物。

134.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新层；

其中所述含索利那新层包含

a)治疗有效量的索利那新，和

b)至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，所述聚合物的量基于所述含索利那新层为约20重量％至约99重量％，

其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

135.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层，

B)含索利那新层，

其中所述含索利那新层包含

a)治疗有效量的索利那新，

b)至少一种丙烯酸酯聚合物，和

c)任选的其它活性剂，

C)皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种选自由有机硅压敏粘合剂和有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组成的组的聚合物，所述聚合物的量基于所述含索利那新层为约20重量％至约100重量％，

其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

136.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层，

B)含索利那新层，

其中所述含索利那新层包含

a)治疗有效量的索利那新，

b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸酯聚合物组成的组的聚合物。

c)至少一种选自由以下组成的组的辅助聚合物：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

C)任选的皮肤接触层，

其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

137.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。

138.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含渗透促进剂。

139.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。

140.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)至少一种选自由基于聚硅氧烷的聚合物和有机硅丙烯酸杂化聚合物组成的组的聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、有机硅丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的其它聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含渗透促进剂。

141.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，

c)至少一种选自由以下组成的组的辅助聚合物：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。

142.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新(例如索利那新碱)，和

b)基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，

c)至少一种选自由以下组成的组的辅助聚合物：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

其中所述透皮治疗系统不包含渗透促进剂。

Claims (44)

1.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)包含治疗有效量的索利那新碱的含索利那新层，

其中所述含索利那新的层结构包含至少一种聚合物，所述聚合物选自由以下组成的组：基于聚硅氧烷的聚合物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物和丙烯酸酯聚合物，并且

其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统不包含选自由脂肪酸酯、萜烯和羧酸组成的组的透皮渗透促进剂。

3.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统不包含透皮渗透促进剂。

4.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由基于聚硅氧烷的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物组成的组。

5.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物包含在所述含索利那新层中。

6.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物基于所述含索利那新层以20重量％至99重量％的量包含在所述含索利那新层中。

7.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物基于所述含索利那新层以30重量％至99重量％的量包含在所述含索利那新层中。

8.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物基于所述含索利那新层以40重量％至99重量％的量包含在所述含索利那新层中。

9.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层为含索利那新的基质层。

10.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含选自由基于聚硅氧烷的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的进一步的聚合物。

11.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含选自由基于聚硅氧烷的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的进一步的聚合物。

12.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，或

其中所述含索利那新层包含基于聚硅氧烷的聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，或

其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的硅酮丙烯酸杂化聚合物的共混物，或

其中所述含索利那新层包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于聚硅氧烷的聚合物的共混物，或

其中所述含索利那新层包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物的共混物，或

其中所述含索利那新层包含至少两种以不同物理性质为特征的聚异丁烯的共混物。

13.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层表示皮肤接触层。

14.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含附加皮肤接触层，所述附加皮肤接触层包含所述至少一种聚合物。

15.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含附加皮肤接触层，并且所述含索利那新层和所述皮肤接触层均包含所述至少一种聚合物。

16.根据权利要求14所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层中的所述至少一种聚合物以基于所述皮肤接触层20重量％至100重量％的量被包含。

17.根据权利要求14所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层中的所述至少一种聚合物以基于所述皮肤接触层30重量％至100重量％的量被包含。

18.根据权利要求14所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层中的所述至少一种聚合物以基于所述皮肤接触层40重量％至100重量％的量被包含。

19.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物为压敏粘合剂。

20.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含基于所述含索利那新层0.1mg/cm2至5.0mg/cm2的索利那新。

21.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含基于所述含索利那新层0.1mg/cm2至4.0mg/cm2的索利那新。

22.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含基于所述含索利那新层0.2mg/cm2至4.0mg/cm2的索利那新。

23.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新的层结构包含附加活性剂。

24.根据权利要求23所述的透皮治疗系统，其中所述附加活性剂是利斯的明。

25.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层还包含辅助聚合物。

26.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层还包含辅助聚合物，基于所述含索利那新层，所述辅助聚合物的量为0.5重量％至20重量％。

27.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层还包含辅助聚合物，基于所述含索利那新层，所述辅助聚合物的量为0.5重量％至10重量％。

28.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其中所述含索利那新层还包含辅助聚合物，基于所述含索利那新层，所述辅助聚合物的量为1重量％至5重量％。

29.根据权利要求25所述的透皮治疗系统，其中所述辅助聚合物选自由以下组成的组：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。

30.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其在72小时的施用期内释放所述透皮治疗系统中包含的索利那新的量的超过25重量％。

31.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其在72小时的施用期内释放所述透皮治疗系统中包含的索利那新的量的超过30重量％。

32.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其在72小时的施用期内释放所述透皮治疗系统中包含的索利那新的量的超过50重量％。

33.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，其在72小时的施用期内释放所述透皮治疗系统中包含的索利那新的量的超过70重量％。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的透皮治疗系统在制备药剂中的用途。

35.根据权利要求1至33中任一项所述的透皮治疗系统在制备用于治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症的药剂的用途。

36.根据权利要求1至33中任一项所述的透皮治疗系统在制备用于减少由利斯的明引起的外周副作用的药物中的用途。

37.根据权利要求36的用途，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤至少24小时。

38.根据权利要求36的用途，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤超过24小时。

39.根据权利要求36的用途，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤至少48小时。

40.根据权利要求36的用途，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤至少72小时。

41.根据权利要求36的用途，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤84小时。

42.一种制造根据权利要求1至33中任一项所述的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1)提供含索利那新的涂布组合物，所述含索利那新的涂布组合物包含

a)索利那新碱和任选的附加活性剂，

b)任选的溶剂，

2)将所述含索利那新的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，

3)干燥所述经涂布的含索利那新的涂布组合物以提供所述含索利那新层，

4)将所述含索利那新层层压至背衬层以提供含索利那新的层结构，

5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物或含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含索利那新层的所述释放衬垫并将所述皮肤接触层的粘合剂侧层压到所述含索利那新层的粘合剂侧上，以提供含索利那新的层结构，

6)从所述含索利那新的层结构中冲压出各个系统，

7)任选地将不含活性剂的自粘层结构粘附至所述各个系统，所述不含活性剂的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性剂的自粘层结构比所述含索利那新的层结构的所述各个系统大，

其中将至少一种聚合物在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物中，或者如果提供了附加皮肤接触层，则在步骤5中添加至所述涂布组合物中，或者在步骤1中添加至所述含索利那新的涂布组合物中并且在步骤5中添加至所述涂布组合物中，所述聚合物选自由以下组成的组：基于聚硅氧烷的聚合物、硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于聚异丁烯的聚合物和丙烯酸酯聚合物。

43.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新碱，和

b)选自由基于聚硅氧烷的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。

44.一种用于透皮施用索利那新的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含索利那新的层结构，

所述含索利那新的层结构包括：

A)背衬层；以及

B)含索利那新的基质层；

其中所述含索利那新的基质层包含

a)治疗有效量的索利那新碱，和

b)选自由基于聚硅氧烷的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物组成的组的至少一种聚合物，以及选自由基于聚硅氧烷的聚合物、硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸酯聚合物组成的组的进一步的聚合物，

其中所述透皮治疗系统不包含脂肪酸酯、萜烯和具有2至10个碳原子的羧酸。