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CN112004811B - 调节ampa受体功能的化合物 - Google Patents

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CN112004811B CN201980016394.0A CN201980016394A CN112004811B CN 112004811 B CN112004811 B CN 112004811B CN 201980016394 A CN201980016394 A CN 201980016394A CN 112004811 B CN112004811 B CN 112004811B
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Abstract

本发明提供式(I)的化合物：(I)其中A1、A2、R2、R4、B1、B2、X、X1、n、a和b如说明书中所定义，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用作药物。这些化合物增强AMPA受体功能，并且预期可用于治疗中枢神经系统障碍，例如治疗抑郁障碍、心境障碍和与神经精神病学障碍诸如精神分裂症相关联的认知功能障碍。

Description

调节AMPA受体功能的化合物
本发明涉及本文定义的式(I)的化合物；涉及包含这些化合物的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及可用作AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)谷氨酸盐受体调节剂的化合物。本发明还涉及这些化合物的用途和采用这些化合物的治疗方法，特别是在治疗或预防其中AMPA受体的增强是有益的疾病或病症中，例如在治疗神经病学或神经精神病学疾病中，特别是治疗抑郁障碍、心境障碍和与神经精神病学障碍(诸如精神分裂症)相关联的认知功能障碍。本发明进一步包括用于制备这些化合物的方法，以及用于制备这些化合物的中间体。
背景技术
谷氨酸盐是哺乳动物脑中兴奋性神经递质的主要介质，并且参与神经元之间的快速点对点(突触)通信。谷氨酸盐的功能经由三种类型的快速作用离子通道即红藻氨酸盐、AMPA和N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)亚型介导，并通过调节性更强的代谢型G蛋白偶联(mGlu1-8)受体介导。
AMPA受体是四聚体，包含四个亚基(GluA1至GluA4)(Traynelis等人，Glutamatereceptor ion channels:structure,regulation,and function[谷氨酸盐受体离子通道：结构、调节和功能]；Pharmacol.Rev.[药理学评论]2010,62,405-496)。功能性AMPA受体可以由同四聚体或异四聚体形成。天然受体几乎全部是异聚体，这导致人脑中受体亚基组成的多样性。
对膜结合通道的X射线结构的研究表明，AMPA受体包含(1)氨基末端结构域(ATD)，该ATD参与亚基的组装并且是许多调节AMPA受体功能的分子的作用位点；(2)配体结合结构域(LBD)，该LBD包括两个结合谷氨酸盐的多肽区段S1和S2；(3)含有成孔离子通道的跨膜结构域(TMD)；以及(4)C-末端细胞内结构域。除了各种亚基排列之外，还由于存在许多剪接变体(flip变体和flop变体)和翻译后修饰位点，从而增加了一层复杂性(Seeburg等人；RNAediting of brain glutamate receptor channels:mechanism and physiology[脑谷氨酸盐受体通道的RNA编辑：机理和生理学]，Brain Res Brain Res Rev.[大脑研究评论]，1998,26:217-229)。RNA编辑导致带正电荷的精氨酸(R)残基替代GluA2亚基的M2折返环中的基因组编码的谷氨酰胺(Q)，从而限制Ca2+通过通道的流量，并基本上使受体仅对Na+和K+可渗透，这被认为对成人突触功能和可塑性至关重要(Sommer等人，RNA editing in braincontrols a determinant of ion flow in glutamate-gated channels[脑中的RNA编辑控制谷氨酸盐门控通道中离子流的决定因素]，Cell[细胞]1991,105:11-19；以及Seeburg等人，Genetic manipulation of key determinants of ion flow in glutamatereceptor channels in the mouse[小鼠谷氨酸盐受体通道中离子流的关键决定因素的基因操纵]，Brain Res.[大脑研究评论]，2001,907,233-243)。已经对LBD构建体进行了广泛的结构研究(Sobolevsky等人，Nature[自然]，2009,462,745-756)。
AMPA受体是脑中表达最高的离子型谷氨酸盐受体，并负责大多数快速突触传递。AMPA受体介导的细胞去极化导致钙经由NMDA受体流入并诱导突触可塑性(Derkach等人，2007年，Nat.Rev.Neurosci.[自然神经科学评论]，8:101-113)。
突触可塑性是作为学习和记忆基础的细胞过程。AMPA受体响应于神经元激活而活跃地运输到突触中，并且这种功能相关性是它们在长期增强(突触可塑性的电生理学相关因素)中起着至关重要的作用(Malinow等人，Annual Review of Neuroscience[神经科学年鉴]，2002,25,103-126)。
谷氨酸能神经传递异常与多种CNS障碍有关，并且已经探索了作为治疗靶点的谷氨酸盐离子通道的红藻氨酸盐、AMPA和/或NMDA亚型的功能改变。在这些离子通道亚型之中，AMPA受体与NMDA受体相互作用非常紧密，并且它们一起与突触可塑性相关联。
AMPA调节剂还可以对体内电生理学测量产生影响，诸如长期增强、AMPA诱导的电流和神经元放电速率(Hampson等人，Psychopharmacology(Berl)[精神药理学(柏林)]，2009,202(1-3),355-69)。AMPA受体表达在学习行为任务之后(Cammarota等人，Neurobiol.Learn.Mem.[学习与记忆神经生物学]，1995,64,257-264)或在暴露于单一的恐惧诱发刺激之后(Liu等人，Nature neuroscience[自然神经科学]，2010,13(2),223-31)增加的观察结果进一步强调了AMPA受体在学习、记忆和突触可塑性方面的重要性。
鉴于AMPA受体在作为认知基础的突触可塑性中的关键作用，AMPA受体调节剂有望可用于增强认知功能。AMPA受体调节剂也可以用于治疗与医学障碍相关联的认知功能障碍(例如，与精神病性障碍、抑郁障碍或神经变性障碍相关联的认知功能障碍)。AMPA受体调节剂可以用于治疗例如精神分裂症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、双相型障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁症或焦虑症，特别是用于治疗与这些障碍相关联的认知功能障碍。
尽管AMPA受体的增强已显示可促进认知，但是还已发现某些化合物对AMPA的增强与不期望的惊厥作用和癫痫发作有关(Yamada Exp.Opin.Investig.Drugs[研究用药物专家评论]，2000,9,765-777)。使用受体激动剂直接激活AMPA受体增加过度刺激和诱发惊厥作用的风险。这已导致对变构(即非谷氨酸盐结合位点)AMPA受体增效剂作为增强神经可塑性并因此治疗各种神经精神病学障碍的手段的开发的研究(Kalivas等人，Neuropsychopharmacology[神经精神药理学]，2008；33:2)。
AMPA受体的正向变构调节剂(positive allosteric modulator，PAM)(AMPA-PAM)在谷氨酸盐结合后将AMPA受体稳定在其活性构象，导致突触电流增加，从而促进突触传递和可塑性(Mellor.The AMPA receptor as a therapeutic target:currentperspectives and emerging possibilities[作为治疗靶标的AMPA受体：当前的观点和出现的可能性]，Future Med.Chem.[未来医学化学]2010,2,877-891；以及O’Neill等人，AMPAreceptor potentiators as cognitive enhancers[作为认知增强剂的AMPA受体增效剂]，Idrugs[研究用药物],2007,10,185-192)。正向变构调节剂(PAM)是用途依赖性药物，因此仅在释放内源性谷氨酸盐时起作用。因此，PAM增强AMPA受体可以降低与AMPA增强相关联的不良副作用(诸如惊厥)的风险。
使用PAM增强AMPA受体已显示出了有益效果，包括配体对受体的亲和力增加(Arai等人，Neuroreport[神经报告]，1996,7,221,1-5)；受体脱敏减少和受体失活减少(Arai等人，2000,58,802-813)；以及促进体内LTP的诱导(Staubli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]，1994,91(1),1158-1162)。在(Morrow等人，Current Opinion in DrugDiscovery and Development[药物发现和开发中的当前观点]，2006,9(5),571-579)中描述了各种AMPA受体PAM在精神病学障碍(诸如精神分裂症)的临床前模型和临床模型中的功效。
大约1％的人口在其生命的某些时候会患上精神分裂症。诸如偏执狂和/或幻听的症状可以通过现有药物得到相当好的治疗。然而，已知的药物对该疾病的其他症状几乎没有影响，包括缺乏动力、社会功能受损，特别是认知受损。认知功能障碍本身表现为注意力、记忆力和解决问题方面的困难，并导致患者经历“脑雾”。这些在很大程度上未得到治疗的症状仍然是患病个体恢复功能完好的“正常”生活的巨大障碍。
对精神分裂症中未得到满足的临床需求的认识触发了NIH和FDA赞助的改善精神分裂症认知的测量和治疗研究(Measurement and Treatment Research to ImproveCognition in Schizophrenia，MATRICS)倡议，该倡议为精神分裂症相关认知损害(CIAS)的治疗制定了监管途径。用于治疗精神分裂症的认知损害的大多数治疗方法已把焦点对准目标在于直接或间接增加NMDA受体功能的谷氨酸盐系统(Field等人，Trends Mol.Med.[分子医学趋势]，2011,17,689-98)。增加NMDA受体功能的直接方法包括1型甘氨酸转运蛋白(GlyT1)抑制剂(例如R1678，罗氏公司(Roche))。间接方法包括mGluR2正向变构调节剂(PAM)、mGluR5 PAM、mGluR2/3激动剂(例如Pomaglumetad Methionil，LY2140023，礼来公司(Lilly))和D-氨基酸氧化酶抑制剂。然而，仍然需要改善患有精神分裂症和其他CNS病症的受试者的认知表现的新疗法。
临床研究已表明，氯胺酮通常在几分钟左右就迅速缓解抑郁症症状。该发现引起了极大的研究兴趣，因为常规抗抑郁药(诸如SSRI)通常需要数周甚至数月才能显示出抗抑郁效果。初步研究还表明，氯胺酮可能具有即便在传统上难以治疗的患有严重抗治疗性抑郁症的患者中也能提供强效的快速起作用抗抑郁效果的潜力(Berman等人；Antidepressant effects of ketamine in depressed patients[氯胺酮在抑郁症患者中的抗抑郁效果]；Biol.Psychiatry.[生物精神病学]，2000,47(4),351-354)。最近，Daly等人(JAMA Psychiatry[美国医学会杂志：精神病学分册]，2018,75(2),139-148)报告了一项2期研究，该研究表明鼻内施用艾氯胺酮对患有抗治疗性抑郁症的患者有效，并且起效迅速且持续。然而，氯胺酮有几种副作用，包括致幻作用和成瘾性，这可能导致药物滥用。因此，氯胺酮将不太可能被广泛用于治疗抑郁症。
最近已发现，使用氯胺酮时观察到的抗抑郁效果可归因于氯胺酮的代谢物即(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，该代谢物充当AMPA受体增效剂。在小鼠模型中，该代谢物提供了快速的抗抑郁样效果，这种效果持续至少三天(Zanos等人，NMDA receptor inhibition-independent antidepressant actions of a ketamine metabolite[氯胺酮代谢物的NMDA受体抑制非依赖性抗抑郁作用]，Nature[自然]，2016年5月4日)。Aleksandrova等人(J.Psychiatry.Neurosci.[精神病学与神经科学杂志]，2017；42(4),222-229)还指出，AMPA受体在介导氯胺酮的抗抑郁效果中起关键作用，并提出增强AMPA受体功能的药剂可能对抑郁症的治疗有益。
因此，AMPA受体增效剂可以用于治疗例如抑郁障碍(例如重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)或物质/药物诱发的抑郁障碍)、焦虑症或双相型障碍。AMPA受体增效剂在治疗抗治疗性抑郁障碍中，例如在治疗对常规抗抑郁疗法(包括但不限于三环类抗抑郁药、MAOI和/或SSRI)具有抗性的抑郁症中可能特别有用。
S47445是下式的三环AMPA-PAM：
该化合物被描述为选择性AMPA-PAM，并且在啮齿类动物模型中显示出促认知效果，以及提供神经保护效果。该化合物被宣称处于临床试验中，用于治疗重度抑郁障碍和阿尔茨海默病(Bretin等人；Pharmacological characterisation of S 47445,a novelpositive allosteric modulator of AMPA receptors[S 47445(AMPA受体的新型正向变构调节剂)的药理学表征]；PLoS ONE.[公共科学图书馆：综合]2017,12(9),e0184429)。
Goffin等人将某些7-苯氧基-取代的3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物描述为AMPA-PAM(J.Med.Chem.[药物化学杂志]，2018,61(1)，第251-264页)。
WO 2009/147167披露了某些茚满衍生物，这些茚满衍生物被描述为AMPA受体的增效剂。
WO 2007/107539、WO 2008/053031、WO 2008/148832、WO 2008/148836和Ward等人，J.Med.Chem.[医药化学杂志]2011,54,78-94披露了某些吡唑衍生物，作为AMPA受体的增效剂。
WO 2010/150192将某些异丙基磺酰胺衍生物描述为AMPA受体的增效剂。该专利申请披露了化合物PF-4958242作为实例4。据报道，PF-4958242在促认知作用与促惊厥活性之间提供了相对窄的治疗窗(J.Med.Chem.[医药化学杂志],2015,58(10),4291-4308)。
WO 2009062930；WO 2009053448；WO 2009038752；WO 2007107539；Ward等人，British Journal of Pharmacology[英国药理学杂志],2010,160,181-190,2010；以及Ward等人，British Journal of Pharmacology[英国药理学杂志],2017,174,370-385描述了据称是AMPA受体增效剂的某些化合物。
仍然需要增强AMPA受体以例如提供促认知作用的化合物。还需要AMPA受体的增效剂，这些增效剂在期望的促认知作用与不良副作用(特别是促惊厥活性)发作之间具有宽的治疗窗。
本发明的目的是提供增强AMPA受体的化合物。此类化合物可以用于治疗与谷氨酸能障碍相关联的疾病，例如如本文所述的那些疾病，包括但不限于在治疗重度抑郁障碍、双相型障碍或阿尔茨海默病中使用这些化合物。这些化合物可以用于增强认知功能和/或突触可塑性和/或兴奋性/抑制性神经传递失衡，特别是当与中枢神经系统(CNS)障碍相关联时。特别地，这些化合物可以用于治疗神经病学或神经精神病学疾病。更特别地，这些化合物可以用于治疗与神经病学或神经精神病学疾病相关联的认知损害。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
A1是N或CR1；
A2是N或CR3；
并且其中A1和A2中仅有一个可以是N；
R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
R2选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA2和-C(O)NRA2RB2；
R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA3和-C(O)NRA3RB3；
每个X独立地是H或F，前提条件是至少一个X是F；
B1和B2独立地是CH或N；
R4是卤基；
X1是O或CH2；
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3和RB3各自独立地选自：H和C1-4烷基；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0、1或2；
附带条件如下：
(i)R1、R2和R3不都是H；
(ii)当A1是N时，R2和R3中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iii)当A2是N时，R1和R2中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
(iv)当A1是CR1，R1是-CH2OH并且B1是N时，则R2不是H。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
A1是N或CR1；
A2是N或CR3；
并且其中A1和A2中仅有一个可以是N；
R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
R2选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA2和-C(O)NRA2RB2；
R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-OH和-C(O)NRA3RB3；
每个X独立地是H或F，前提条件是至少一个X是F；
B1和B2独立地是CH或N；
R4是卤基；
X1是O或CH2；
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3和RB3各自独立地选自：H和C1-4烷基；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0、1或2；
附带条件如下：
(i)R1、R2和R3不都是H；
(ii)当A1是N时，R2和R3中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iii)当A2是N时，R1和R2中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iv)当A1是CR1，R1是-CH2OH并且B1是N时，则R2不是H；并且
(v)当A1是CR1，R1是-CN并且B2是N时，则R2不是H。
还提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物配制品。
在一些实施例中，该药物组合物可以是包含附加治疗剂的组合产品。该附加治疗剂可以是用于治疗CNS病症例如神经病学病症或精神病学病症的一种或多种药剂，特别是用于治疗精神病性病症诸如精神分裂症和相关病症的治疗剂。该附加治疗剂可以是用于治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的一种或多种药剂。可以与本发明的化合物一起使用的附加治疗剂在下面的具体实施方式中列出。
还提供了用作药物的本发明的化合物。
还提供了在治疗谷氨酸能障碍，特别是由AMPA受体调节的谷氨酸能障碍中使用的化合物。
还提供了在治疗由AMPA受体调节的病症中使用的本发明的化合物。适宜地，本发明的化合物在治疗其中AMPA受体功能受损的病症中使用。
还提供了通过向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物来治疗该受试者中由AMPA受体调节的病症的方法。
本发明的化合物可以在治疗其中增强AMPA受体具有有益效果的病症中使用。因此，本发明的化合物可以在增强受试者中的突触可塑性中使用。本发明的化合物可以在治疗受试者中的兴奋性/抑制性神经传递失衡中使用。
本发明的化合物可以在治疗或预防与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一者或多者的改变相关联的中枢神经系统(CNS)障碍中使用。例如，本发明的化合物可以在治疗本文披露的任何中枢神经系统(CNS)障碍，包括神经病学或神经精神病学障碍，例如选自精神分裂症、双相型障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、唐氏综合征和其他神经发育障碍、运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化症)、共济失调、呼吸抑制和听力障碍(例如听力损失和耳鸣)的病症中使用。本发明的化合物可以在治疗强迫性障碍、成瘾或心境障碍(包括重度抑郁障碍和双相型障碍)中使用。在一些实施例中，本发明的化合物在治疗抑郁障碍，例如治疗对常规抗抑郁疗法具有抗性的抑郁障碍中使用。在一些实施例中，本发明的化合物在治疗抑郁障碍或心境障碍(例如，重度抑郁障碍、焦虑障碍、破坏性心境失调障碍、快感缺乏或自杀意念(自杀念头))中使用。
还提供了在改变受试者的认知功能，特别是增强认知功能中使用的本发明的化合物。更特别地，提供了在治疗认知损害中使用的本发明的化合物。还更特别地，提供了在治疗与疾病或病症相关联的认知损害中使用的本发明的化合物。本发明的化合物可以在治疗与精神病学或神经病学障碍例如本文所述的任何精神病学或神经病学障碍相关联的认知损害中使用。
在一个具体的实施例中，提供了在治疗与精神分裂症相关联的认知功能障碍中使用的本发明的化合物。
附图说明
图1示出了实例中描述的雌性Lister Hooded大鼠研究中的亚慢性PCP诱导的反转学习的结果，其中测试了举例说明的化合物之一UoS26478与利培酮的比较。该图示出了在研究的初始阶段和反转阶段中正确按动杠杆的平均百分比(每组n＝9至10只)。“veh”是指盐水媒介物，“scPCP”是指亚慢性苯环己哌啶。“+3.0”、“+10”和“+30”是指口服施用给大鼠的UoS26478的剂量(mg/kg)。“Risp”是指利培酮，该物质经腹膜内以0.1mg/kg的剂量施用)。
具体实施方式
下面给出本申请中使用的术语的定义。本文中未定义的任何术语采用技术人员将理解的该术语的正常含义。
本文提及“本发明的化合物”是指本文披露的任何化合物，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，包括本文列出的实例中的任一个。
术语Cm-n是指具有m至n个碳原子的基团。
术语“卤基”是指卤素(元素周期表的第17族)中的一种。特别地，该术语是指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指氟或氯。
术语“C1-4烷基”是指含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-4卤代烷基”是指被每次出现时独立选择的至少一个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)取代的C1-4烷基基团。卤素原子可以存在于C1-4烷基链上的任何位置处。例如，C1-4卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如1-氯乙基或2-氯乙基)、三氯乙基(例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如1-氟乙基或2-氟乙基)、三氟乙基(例如1,2,2-三氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。C1-4卤代烷基可以是C1-4氟代烷基基团，即被至少一个氟原子取代的C1-4烷基基团(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特别是三氟甲基)。
术语“-C1-4烷基-ORAx”(其中x＝1、2或3)是指被-ORAx基团取代的C1-4烷基基团。-C1-4烷基-ORAx基团的实例包括-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH(OH)CH3、-CH(OMe)CH3、-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH(OMe)CH3。
术语“C3-4环烷基”包括含有3或4个碳原子的饱和烃环系(环丙基或环丁基)。
基团R4(当存在时)可以位于式(I)的中心环中的任何碳原子上。例如，当B1和/或B2是CH时，R4基团可以存在于由B1和/或B2表示的碳上。
在本发明的化合物中，A1和A2中只有一个可以是N。因此，A1可以是CR1，而A2可以是CR3；或者A1可以是N，而A2是CR3；或者A1可以是CR1，而A2是N。然而，A1和A2并不都是N。
以“”或“*”终止的键表示该键连接至结构中未示出的另一个原子。终止于环状结构内部而不是终止于环结构的原子处的键表示该键可以在化合价允许的情况下连接至环结构中的任何原子。
本发明设想了本发明的化合物的药学上可接受的盐，只要此类化合物可以形成盐。这些盐可以包括这些化合物的酸加成盐和碱式盐。这些盐可以是这些化合物的酸加成盐和碱式盐。合适的药学上可接受的盐描述于例如“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：特性、选择和用途]”，Stahl和Wermuth著(德国韦因海姆的威利-VCH出版社(Wiley-VCH,Weinheim,Germany)，2002年)中。可以使用众所周知的方法形成盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化物和溶剂化物这两种形式存在。本文使用术语“溶剂化物”来描述包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
在本发明的范围内包括复合物，诸如笼形包合物、药物-宿主包合复合物，其中与前述溶剂化物相比，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或更多种可以是化学计量或非化学计量的量的有机组分和/或无机组分的药物复合物。所得复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。有关此类复合物的综述，参见J.Pharm.Sci[药物科学杂志]，64(8),1269-1288，Haleblian著(1975年8月)。
在下文中，所有对本发明的化合物的提及包括对其盐、溶剂化物和复合物的提及，以及对其溶剂化物和复合物或盐的提及。
本发明的化合物可以以单晶形式或以晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的，所有这些形式都被本发明涵盖。因此，旨在用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶产物或无定形产物施用。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法，例如作为固体塞、粉末或膜获得。为此，可以使用微波或射频干燥。
本发明的某些化合物能够以立体异构形式存在。应当理解，本发明涵盖使用本发明的化合物的所有光学异构体。在化合物具有立构中心的情况下，(R)和(S)这两种立体异构体都是本发明所设想的，本申请同样设想了立体异构体的混合物或外消旋混合物。在该化合物是单一立体异构体的情况下，化合物仍可能含有作为杂质的其他对映体。因此，单一立体异构体不一定具有100％的对映体过量(e.e.)，但可以具有约至少85％的e.e.或d.e.(非对映体过量)。对映体纯形式是本发明的一个特定方面。必要时，用于制备/分离各个对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法(通常是HPLC)在不对称树脂上以对映体富集形式获得，该色谱法具有由烃(通常是庚烷或己烷)组成的流动相，该烃含有从0体积％至50体积％的异丙醇(通常从2％至20％)和从0体积％至5体积％的烷基胺(通常是0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上文提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均匀形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式包含单一对映体。
尽管存在于外消旋混合物中的两种晶型具有相同的物理特性，但与真正的外消旋体相比可能具有不同的物理特性。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen所著的“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”(威立出版社(Wiley)，1994年)。
本发明还包括本文定义的式(I)至式(VII)的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子所替代。
适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；以及硫的同位素，诸如35S。
某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其易掺入性和现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此目的特别有用。
用较重的同位素诸如氘(即2H，(D))取代可以提供某些治疗优点，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。
用发射正电子的同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射地形图(PET)研究，以检查底物受体的占有率。
同位素标记化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术、或通过类似于所述那些的方法使用合适的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本发明的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及本发明的化合物包括所有此类形式。为避免疑义，在化合物可以以几种互变异构形式中的一种存在，并且只明确描述或示出一种的情况下，所有其他形式仍然包括在本发明的化合物中。
还设想本发明的化合物的前药也在本发明的范围之内。前药是充当药物前体的化合物，它在施用给受试者时，通过代谢过程或其他化学过程经历转化以产生本文定义的式(I)至式(VII)的化合物。例如，-OH基团可以转化为酯或氨基甲酸酯，在施用给受试者时将经历转化回游离羟基基团。前药的实例及其用途是众所周知的(例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts[药用盐]”，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]，1977,66,1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将经纯化的化合物与合适的酯化剂单独反应来制备。
术语“治疗”是指在治疗或改善损伤、疾病、病变或病症中的任何有益效果，包括任何客观参数或主观参数，诸如减轻；缓解；减弱症状或使患者更能忍受损伤、病变或病症；减慢退化或衰退的速度；使退化终点不那么令人虚弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观参数或主观参数；包括体格检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其变化形式包括预防损伤、病变、病症或疾病。
“有效量”是足以实现规定的目的(例如，实现施用其的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性，或者减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，也可以称之为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”意味着症状的严重程度或频率降低，或者症状消除。药物的“预防有效量”是当施用给受试者时将具有预期预防效果的药物的量，该预期预防效果例如预防或延迟损伤、疾病、病变或病症的发作(或复发)，或者降低损伤、疾病、病变或病症或它们的症状的发作(或复发)的可能性。完全的预防作用不一定通过施用一个剂量而发生，并且可能仅在施用一系列剂量之后才发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。确切的量将取决于治疗目的，并且将能够由本领域技术人员使用已知的技术来探知(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1至3卷，1992年)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding[药物配制的工艺、科学和技术](1999)；Pickar,Dosage Calculations[剂量计算](1999)；以及Remington:TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的理论与实践]，第20版，2003,Gennaro编辑，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯公司(Lippincott,Williams&Wilkins))。
本发明的化合物的治疗有效量最初可以由细胞培养测定来估计。目标浓度将是如使用本文所述或本领域已知的方法测量的能够实现本文所述的治疗效果的活性化合物的那些浓度。
用于人的治疗有效量也可以使用已知方法由动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量以达到已发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调节剂量来调节人的剂量。基于上述方法和其他方法调节剂量以在人类中实现最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用给患者的剂量应当足以随时间推移在患者中实现有益的治疗响应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。确定用于特定情况的适当剂量在从业者的技术范围内。一般来讲，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直到达到环境下的最佳效果。
剂量和间隔可以单独调节，以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
预防性或治疗性治疗方案适宜地是不引起显著毒性、却能够有效地治疗特定患者所表现出的临床症状的方案。剂量方案的这种确定通常基于通过考虑诸如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用模式和所选择药剂的毒性特征等因素对活性化合物的评价。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括”和“包含”以及它们的变型意味着“包括但不限于”，并且它们并不旨在(并且并不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，当使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本说明书应被理解为考虑到复数以及单数。
结合本发明的具体方面、实施例或者实例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可适用于本文所描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与之不相容。在本说明书中所披露的所有特征(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以按任何组合的形式组合，这类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明并不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)中所披露的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
读者的关注点是针对与本说明书同时或在本说明书之前连同本申请一起提交并且与本说明书一起开放以供公众检验的所有论文和文献，并且所有这类论文和文献的内容通过援引并入本文。
化合物
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施例中，式(I)的化合物是式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐：
本发明的特定化合物包括例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、A1、A2、B1、B2、X、X1、a、b和n中的每一者均具有上文中或下文的段落(1)至(58)中的任一段或多段中定义的任何含义：
(1)基团CX是-CHF2或CF3。
(2)基团CX是-CF3。
(3)A1是CR1。
(4)A1是CR1，并且R1选自由以下组成的组：CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1。
(5)A1是CR1，并且R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2。
(6)A1是CR1，并且R1选自由以下组成的组：CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2。
(7)A1是CR1，并且R1选自由以下组成的组：H、CN、甲基、乙基、-CH2F、-CH2OH、-CH2OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2。
(8)A1是CR1，并且R1选自由以下组成的组：H、CN、甲基、-CH2F和-CH2OH(例如，R1选自由以下组成的组：H、CN、甲基和-CH2F)。
(9)A1是CR1，并且R1是-CN。
(10)A1是CR1，并且R1是甲基或乙基，优选地是甲基。
(11)A1是CR1，并且R1是-CH2F。
(12)A1是CR1，并且R1是-CH2OH。
(13)A1是CR1，并且R1是H。
(14)A1是N。
(15)A1是N，并且A2是CR3。
(16)A1是N，R2是甲基或乙基，并且A2是CH。
(17)R2选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA2和-C(O)NRA2RB2。
(18)R2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-C1-4烷基-ORA2。
(19)R2选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。
(20)R2选自由以下组成的组：C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。
(21)R2选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。
(22)R2选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、-CH2OH和-CH2OMe。
(23)R2选自由以下组成的组：H、甲基和-CH2OH。
(24)R2选自由以下组成的组：甲基和-CH2OH。
(25)R2是H。
(26)A2是N。
(27)A2是N，并且A1是CR1。
(28)A2是N，A1是CR1，并且R1如以上(3)至(13)中任一项所定义。
(29)A2是N，A1是CR1，并且R1是甲基或-CH2F。
(30)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA3和-C(O)NRA3RB3。
(31)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-OH和-C(O)NRA3RB3
(32)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-ORA3和-C(O)NRA3RB3。
(33)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH和-C(O)NRA3RB3
(34)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-C1-3烷基-ORA3。
(35)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-C1-3烷基-OH。
(36)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3氟代烷基和-C1-3烷基-OH。
(37)A2是CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、-CH2F和-CH2OH。
(38)A2是CR3，并且R3是H。
(39)B2是CH。
(40)B1和B2都是N。
(41)B1是N，并且B2是CH。
(42)B1和B2都是CH。
(43)R4是F。
(44)n是0或1。
(45)n是0或1，并且R4是F。
(46)n是0。
(47)n是1，并且R4是F。
(48)X1是CH2。
(49)X1是O。
(50)a+b是1、2或3。
(51)a+b是1或2。
(52)下式的基团：
选自由以下组成的组：
例如选自以下的组：
(53)下式的基团：
选自：
(54)下式的基团：
是
(55)下式的基团：
是
(56)下式的基团：
选自由以下组成的组：
(57)下式的基团：
选自由以下组成的组：
(58)当A1为N时，R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基(例如R2为甲基或乙基)。
在某些实施例中，提供了式(I)的化合物，其中：
A1是N或CR1；
A2是N或CR3；
并且其中A1和A2中仅有一个可以是N；
R1选自由以下组成的组：H、CN、甲基、氟甲基和羟甲基；
R2选自由以下组成的组：H、甲基和羟甲基；
R3选自H、氟甲基和羟甲基；
每个X都是F；
B1是CH或N；
B2是CH；
X1是O或CH2；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0；
附带条件如下：
(i)R1、R2和R3不都是H；
(ii)当A1是N时，R2和R3中的至少一个是甲基；并且
(iii)当A2是N时，R1和R2中的至少一个是甲基
(iv)当A1是CR1，R1是羟甲基并且B1是N时，则R2不是H。
优选地，在该实施例中，下式的基团：
选自：
在某些实施例中，提供了式(I)的化合物，其中B1是N；B2是CH；并且R1不是H。
在某些实施例中，提供了式(I)的化合物，其中B1是N；B2是CH；
R1选自由以下组成的组：CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2；并且
R2选自以上(17)至(25)中的任一项。优选地，在该实施例中，n是0。
在某些实施例中，提供了式(I)的化合物，其中B1是N；B2是CH；
R1选自由以下组成的组：CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe；并且
R2选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。优选地，在该实施例中，n是0。
在某些实施例中，提供了式(I)的化合物，其中B1是N；B2是CH；
R1选自由以下组成的组：CN、甲基和-CH2F；并且
R2选自H和甲基。
优选地，在该实施例中，n是0或n是1，并且R4是F，更优选地n是0。
在某些实施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物中，n是0。
在某些实施例中，在式(I)的化合物中，B1和B2都是CH，并且n是0。
在某些实施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物中，n是0并且B1是CH。
在某些实施例中，在式(I)、(II)和(III)的化合物中，n是0并且下式的基团：
选自：优选地，在这些实施例中，B1和B2是CH。
在某些实施例中，在式(IV)的化合物中，R1不是H
在某些实施例中，在式(IV)的化合物中，R1不是H(例如，R1如以上(4)至(12)中任一项所定义)；并且
A2是CH或N(优选地，A2是CH)。
在某些实施例中，在式(IV)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、C1-2氟代烷基、-C1-2烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
RA1和RB1各自独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基，优选地H和甲基；并且
A2是CH或N，优选地是CH。
在某些实施例中，在式(IV)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、C1-2氟代烷基、-C1-2烷基-OH和-C(O)NH(Me)；并且
A2是CH或N，优选地是CH。
在某些实施例中，在式(IV)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、氟甲基和羟甲基；并且
A2是CH或N，优选地是CH。
在式(IV)的化合物的上述五个实施例中，n优选地是0。更优选地，n是0并且B1是CH。
在某些实施例中，在式(V)的化合物中，R1和R2不是H。
在某些实施例中，在式(V)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C1-2烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
R2是C1-2烷基；
RA1和RB1各自独立地选自由以下组成的组：H、甲基和乙基，优选地H和甲基；并且
A2是CH或N，优选地是CH。
在某些实施例中，在式(V)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C1-2烷基-OH和-C(O)NH(Me)；
R2是C1-2烷基；
A2是CH或N，优选地是CH。
在某些实施例中，在式(V)的化合物中，R1选自由以下组成的组：CN、甲基、氟甲基和羟甲基；
R2是C1-2烷基；
A2是CH或N，优选地是CH。
在式(V)的化合物的上述四个实施例中，n优选地是0。更优选地，n是0并且B1是CH。
在某些实施例中，在式(VI)的化合物中，A1选自N和CR1(优选地CR1)；
R1选自由以下组成的组：CN、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-C1-2烷基-OH和-C(O)NH(Me)；并且
A2是CH。
优选地，在式(VI)的化合物的该实施例中，n是0。更优选地，n是0并且B1是CH。
在某些实施例中，在式(VII)的化合物中，R2选自由H和C1-2烷基组成的组；并且
A2是CH或N，优选地是CH。
优选地，在式(VII)的化合物的该实施例中，n是0。更优选地，A2是CH，n是0并且B1是CH。
在某些实施例中，在式(VII)的化合物中，R2是H，A2是CH，n是0并且B1是CH。
可能在本文的式(I)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物的任何实施例中，a+b是1、2或3，优选地a+b是1或2。
优选地，在本文的式(I)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物的任何实施例中，下式的基团：
选自：
在某些实施例中，在式(V)的化合物中，下式的基团：
选自由以下组成的组：
适宜地，在该实施例中，A2是CH；并且n是0。
适宜地，在该实施例中，A2是CH；n是0并且B1是CH。
在另一个实施例中，提供了式(I)的化合物，该化合物选自：
不希望受到理论的束缚，认为本发明的化合物通过充当AMPA受体的正向变构调节剂(PAM)来增强AMPA受体。“变构调节剂”是间接调节激动剂或反向激动剂对受体的作用的药剂。变构调节剂结合至不同于正构激动剂结合位点的位点。一般来讲，变构调节剂诱导受体的蛋白质结构内的构象变化。“正向变构调节剂”(PAM)通过增强正构激动剂对靶受体的结合亲和力或功能效力来诱导正构激动剂的作用的放大。因此，当释放内源性谷氨酸盐时，预期本发明的化合物增强AMPA受体的作用。本发明的化合物本身对通道电流几乎没有或完全没有影响，并且仅在存在内源性谷氨酸盐配体的情况下能够增强通过受体的离子通量。因此，本发明的化合物可以通过例如下列方式来增强AMPA受体：(i)在持续存在谷氨酸盐时减慢受体脱敏的速率；和/或(ii)在除去谷氨酸盐之后减慢受体失活的速率；和/或(iii)增强或延长谷氨酸能突触电流，从而促进突触传递和可塑性(例如突触的长期增强(LTP))。优选的化合物在不显著破坏空间和时间信息的情况下增强AMPA受体的作用(例如增强认知)。
本发明的化合物被认为结合在GluA2配体结合结构域(LBD)二聚体的双重轴上，该二聚体由在每个LBD的两个结构域之间充当“铰链”的残基形成。在该位点结合的调节剂可以通过将蛤壳式二聚体稳定在其闭合的裂口谷氨酸盐结合构象来起作用以减缓受体失活并且/或者通过稳定二聚体界面来减缓脱敏(Ward等人，British Journal ofPharmacology[英国药理学杂志]，2010,160 181-190)。
谷氨酸盐对AMPA受体的激活打开了离子通道的孔，允许钠向内流动，从而导致神经元膜去极化。这种细胞内电荷的变化从N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通道释放Mg2+阳离子，从而允许Ca2+通过NMDA受体孔隙进入突触后神经元并触发Ca2+依赖性信号转导级联、运输突触外AMPA受体和高电导GluA1同聚体至突触后密集区、导致诱导突触可塑性的形式(Pasafaro等人；Subunit-specific temporal and spatial patterns of AMPA receptorexocytosis in hippocampal neurons.[海马神经元中AMPA受体胞吐作用的亚基特异性时间模式和空间模式]，Nat Neurosci[自然神经科学]，2001,4,917-926)。
本发明的化合物对AMPA受体的增强可以通过在测试化合物存在下，测量AMPA受体暴露于谷氨酸盐时经由这些受体流入的钙离子来评价。一种这样的测定是实例中描述的钙离子流入测定，该测定使用表达人GluR2 flip(GluA2 flip)AMPA受体亚基的细胞，这些亚基形成功能性同四聚体AMPA受体。GluA2 flip亚基在皮质和皮质下脑组织中高度表达(Ward等人，2010年，同上)。实例表明，在谷氨酸盐配体存在下，本发明的化合物是AMPA受体的强效增效剂。
本发明的化合物的体外作用也可以使用人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的谷氨酸盐神经元(例如，来自细胞动力学国际公司(Cellular Dynamics International)的GlutaNeuron)，使用多电极阵列电生理学来测定。Dage等人描述了类似的方法(pharmacological characterisation of ligand-and voltage-gated ion channelsexpressed in human iPSC-derived forebrain neurons[在人iPSC衍生的前脑神经元中表达的配体门控离子通道和电压门控离子通道的药理学表征]，Psychopharmacology[精神药理学]，2014,231(6):1105-1124)。
预期本发明的化合物能增强认知。可以使用已知的行为认知模型在体内评价对认知的影响。例如，如Ennaceur等人(Behav.Brain Res.[脑行为研究]，1988,31,47-59)中所述的新型目标识别(NOR)模型。该测试依赖大鼠探索新奇事物的自然趋势，并且涉及两个试验。在第一阶段(T1)中，大鼠暴露于两个相同的物体短暂的时间段(3min)。在一段延迟(试验间隔：ITI)之后，将大鼠放回房间，房间里有它在第一阶段遇到的熟悉物体之一和另外的新物体(T2)。啮齿动物通常花费更多时间来探索新物体而不是熟悉物体，这被解释为反映啮齿动物对熟悉物体的记忆及其对探索新物体的渴望。因为任务依赖于啮齿动物对新奇事物的偏好，所以不需要任何规则学习，因此不需要预先训练。可以通过增加T1与T2之间的延迟来增加任务难度。在该方法的一个变化方案中，可以使用药理学药剂(例如亚慢性苯环己哌啶)而不是试验间隔(ITI)时间延迟来诱导大鼠的记忆丧失。本文举例说明的某些化合物已经在NOR模型中进行了测试，并且在口服施用时在NOR测试中展现小于10mg/kg的最小有效剂量。
适宜地，本发明的化合物提供了在期望的促认知作用与不期望的副作用(特别是可能由AMPA受体的过度活化引起的促惊厥作用)之间的宽的治疗窗。
化合物诱导惊厥作用的潜力可以使用多种模型确定。例如，体外促惊厥倾向可以使用啮齿类神经元电生理学海马体切片评价，以评价不同浓度的化合物的潜在惊厥作用。化合物诱导重复放电的倾向是惊厥活性的体外替代。
体内潜在的促惊厥作用可以使用例如最大电休克阈值(MEST)测试来评价。在MEST测试中，在大鼠角膜上施加电流(CC大约60至70mA，0.1ms持续时间)诱导强直性和完全强直性阵挛性癫痫发作。为了评价化合物降低癫痫发作阈值活性的潜力，在测试前30分钟用化合物、盐水媒介物或苦味毒作为阳性对照对大鼠进行预处理。用于评价化合物的惊厥作用的模型是已知的，并描述于例如Ward等人，J.Med.Chem.[医药化学杂志]，2011,54,78-94和Loscher等人，Epilepsy Res.[癫痫研究]，1991,8:79-84中。
适宜地，本发明的化合物在MEST测试中，在至少为NOR测试中的最小有效剂量的50倍的剂量下未示出任何促惊厥活性。例如，在MEST测试中，在为NOR测试中的最小有效剂量的75倍、或优选地100倍的剂量下，未观察到促惊厥作用。
本发明的化合物适宜地具有有利的药物代谢和药物动力学(DMPK)分布，例如低清除率、高口服生物利用度、高脑渗透性，以及在给予该化合物后提供合理的作用持续时间的半衰期。
适宜地，本发明的化合物在大鼠、狗和/或人的肝微粒体存在下展现低的体外固有清除率(CLi)。例如，本发明的化合物在大鼠微粒体和人微粒体中优选地具有小于100μL/min/kg的CLi。CLi可以使用已知方法(诸如实例中所展示的那些)测量。
人P-糖蛋白(P-gp，MDR1)在血脑屏障中高度表达，并对P-gp底物的脑渗透构成屏障。具有高P-gp流出倾向的化合物可以展现对血脑屏障的低渗透性，导致该化合物的脑浓度低(可能是亚治疗浓度)。
当在使用了用人MDR1转染的马丁-达比(Madin-Darby)犬肾(MDCK)细胞系的流出测定中测量时，本发明的化合物适宜地展现小于5、优选地小于2的流出比，如在Feng等人，Drug Metabolism and Disposition[药物代谢与处置]，The American Society forPharmacology and Experimental Therapeutics[美国药理学和实验治疗学会]，第36卷第(2)期，2008,268-275中所述。本发明的化合物在例如Feng等人所述的PAMPA测定中适宜地展现高的膜渗透性。
这些化合物的生物学特性可以使用本文所述的方法(包括实例)来评价。这些化合物的特性也可以使用Ward等人(2010年，同上)，例如其中的图6中所述的方法和筛选级联来评价。
药物组合物
根据另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
用于选择和制备合适的药物组合物的常规程序描述于例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs[药物-剂型设计科学]”,M.E.Aulton，丘吉尔利文斯通出版社(Churchill Livingstone)，1988；以及Remington:The Science and Practiceof Pharmacy[雷明顿：药学的理论与实践]，第20版，利平科特·威廉姆斯和威尔金斯公司，2000年中。
本发明的组合物可以为适于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、凝胶，或者水性或油性溶液剂或混悬剂)，通过吸入施用(例如作为细粉或液体气溶胶剂)，通过吹入施用(例如作为细粉)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。适宜地，本发明的化合物口服施用，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉剂剂型的形式。
本发明的组合物可以使用常规药物赋形剂，通过本领域众所周知的常规程序获得。因此，旨在用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种填充剂、粘结剂、着色剂、甜味剂、风味剂和/或防腐剂。适于制备剂型的药物赋形剂是众所周知的，例如如在Handbookof Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册]，第七版，Rowe等人中所述。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必定将根据所治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在用于口服施用给人的配制品通常将含有例如从0.5mg至0.5g的活性剂(更适宜地从0.5至100mg，例如从1至30mg)，该活性剂与适当又方便的量的赋形剂配混，赋形剂的量可以从总组合物的约5重量％变化为约98重量％。
治疗用途及应用
本文的背景技术部分提供了有关AMPA受体的增强和预期由其产生的潜在治疗益处的信息。应当理解，本披露也被认为是本发明的具体实施方式的一部分。
本发明的化合物增强AMPA受体。因此，本发明的化合物在治疗由AMPA受体调节的病症中使用。
适宜地，本发明的化合物在治疗其中AMPA受体功能受损的病症中使用。因此，本发明的化合物可以在治疗其中增强AMPA受体具有有益效果的病症中使用。
适宜地，本发明的化合物在治疗其中谷氨酸能神经传递存在功能障碍的病症中使用。因此，本发明的化合物可以在治疗与谷氨酸盐功能障碍相关联的神经病学病症或精神病学病症中使用。此类谷氨酸能障碍是已知的，并且包括本文所述病症中的一种或多种。
本发明的化合物可以在治疗认知功能障碍中使用。认知功能障碍可以由于例如衰老或者疾病或病症的影响而出现。特别地，本发明的化合物可以在治疗与神经精神病学疾病相关联的认知功能障碍中使用。本发明的化合物可以在治疗其中长期增强(LTP或突触可塑性)已受损的病症中(例如在治疗亨廷顿氏病中)使用，例如以改善患有亨廷顿氏病的受试者中的突触可塑性和/或记忆。
本发明的化合物可以在治疗或预防与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一者或多者的改变相关联的中枢神经系统(CNS)障碍中使用。
本发明的化合物可以在治疗与神经病学障碍或神经精神病学病症相关联的认知功能障碍(例如与谷氨酸能障碍相关联的认知功能障碍)中使用。
提及“认知功能障碍”或“认知损害”在本文中可互换使用，是指智力功能的损失或损害，这些智力功能包括但不限于记忆、推理、问题解决、口头复述、专注力、注意力、处理速度、执行功能、社会认知、语言学习、视觉学习和感知中的一种或多种。
本发明的化合物可以在治疗认知损害(例如注意力、方向、记忆的损害)、记忆障碍、失忆症、失忆障碍、年龄相关认知损害、年龄相关记忆损害、语言功能学习障碍和注意力障碍中使用。
AMPA受体调节剂已经显示在其他疾病的临床前模型中是有益的，这些其他疾病例如为抑郁障碍(Quirk等人：a novel positive allosteric modulator of AMPAreceptors[AMPA受体的新型正向变构调节剂]；CNS Drug Rev.[中枢神经系统药物评论]，2002,8,255-282；和O’Neill等人，AMPA receptor potentiators:application fordepression and Parkinson’s disease[AMPA受体增效剂：用于抑郁症和帕金森氏病]；Curr.Drug Targets[当代药物靶体]，2007,8,603-620)；亨廷顿氏病(Simmons等人，Up-regulating BDNF with an ampakine rescues synaptic plasticity and memory inHuntington’s disease knockin mice[用安帕金上调BDNF拯救亨廷顿氏病基因敲入小鼠的突触可塑性和记忆力]，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]，2009,106,4906-4911)；中风(Dicou等人，Positive allosteric modulators of AMPA receptorsare neuroprotective against lesions induced by an NMDA agonist in neonatalmouse brain[AMPA受体的正向变构调节剂对新生小鼠脑中NMDA激动剂诱导的损伤具有神经保护作用]，Br.Res[脑研究]，2003,970,221-225)和帕金森氏病(Bloss等人，Behavioural and biological effects of chronic S18986,a positive AMPA receptormodulator,during aging[衰老期间慢性S18986(正向AMPA受体调节剂)的行为作用和生物学作用]，Exp Neurol.[实验神经病学]，2008,210:109-117)。
本发明的化合物可以在治疗以下列出的病症(例如以下5个要点中列出的那些)中的一种或多种病症中使用。在一些实施例中，本发明的化合物可以在治疗增强与一种或多种以下病症相关联的认知功能和/或突触可塑性和/或兴奋性/抑制性神经传递失衡认知损害中的一种或多种中使用：
·精神病障碍和精神病性障碍，例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症样疾病、短暂反应性精神病、儿童期起病的精神分裂症、“精神分裂症谱系”障碍诸如分裂样或分裂型人格障碍、急性精神病、酒精性精神病、药物诱发的精神病、孤独症(包括亚斯伯格障碍(Asperger’s disorder)和雷特氏障碍(Rett’s disorder))、谵妄、躁狂(包括急性躁狂)、躁郁型精神病、幻觉、内源性精神病、器质性精神综合征、偏执性障碍和妄想性障碍、产后精神病，以及与神经变性疾病诸如阿尔茨海默病相关联的精神病；
·物质相关障碍；例如，选自物质滥用、物质依赖、物质中毒、物质戒断、酒精相关障碍、安非他明相关障碍、大麻相关障碍、可卡因相关障碍和尼古丁相关障碍、阿片样物质相关障碍(例如阿片样物质依赖、阿片样物质滥用、阿片样物质中毒、阿片样物质戒断或阿片样物质诱发的精神病性障碍)；
·神经变性疾病，例如选自阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；运动神经元病；运动障碍；帕金森氏病；帕金森氏病痴呆；亨廷顿氏病痴呆；安定药诱发的帕金森症和迟发性异动症；中风、心搏停止、肺旁路、外伤性脑损伤、脊髓损伤或围产期缺氧后的神经变性；和脱髓鞘疾病，诸如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症；
·抑郁症，例如双相型抑郁症(包括I型和II型)、单相型抑郁症，伴或不伴精神病性特征、紧张症特征、忧郁特征、非典型特征(例如嗜睡、暴食/肥胖、睡眠过度)的单次或复发性重度抑郁发作，或产后发作、季节性情感障碍和心境恶劣、抑郁症相关焦虑、精神病性抑郁症；以及
·选自下列各项的障碍：创伤后应激综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、药物诱发的障碍(例如由苯环己哌啶、氯胺酮、阿片制剂、大麻、安非他明、解离麻醉剂、安非他明、可卡因和其他精神兴奋剂诱发的障碍)；亨廷顿氏舞蹈病、迟发性异动症、肌张力障碍、肌阵挛、痉挛状态、肥胖症、中风、性功能障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病和由睡眠障碍引起的其他病症)、偏头痛、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼损伤、视网膜病、黄斑变性；以及疼痛(包括急性和慢性疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗与上文列出的任何病症相关联的认知损害中使用。例如，本发明的化合物可以在治疗与下列各项相关联或由下列各项引起的认知损害中使用：中风、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、皮克病(Pick disease)、艾滋病相关痴呆、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、甲状腺功能减退相关痴呆，以及与其他变性障碍相关联的痴呆，这些其他变性障碍诸如为小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化症、谵妄、抑郁创伤、头部创伤、衰老、神经变性、药物诱导的状态、神经毒剂、孤独症、唐氏综合征、精神病、电惊厥后治疗；焦虑障碍(包括广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、激动、紧张、精神病患者的社交或情感退缩、惊恐性障碍和强迫性障碍)、物质诱发的持续性痴呆、物质诱发的持续性失忆障碍或物质诱发的精神病性障碍。
因此，一个实施例提供了在治疗神经病学或神经精神病学疾病或病症中使用的本发明的化合物。例如，本发明的化合物可以在治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、精神分裂症、强迫性障碍、成瘾和心境障碍(包括重度抑郁障碍和双相型障碍)中使用。特别地，本发明的化合物可以在治疗与任何这样的病症相关联的认知功能障碍中使用。
在一个具体的实施例中，提供了在治疗与精神分裂症中使用的本发明的化合物。例如，本发明的化合物可以在治疗精神分裂症的亚型中使用，该亚型选自妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残留型精神分裂症。
对这些化合物在患有精神分裂症的人中的认知效果的评价可以使用已知的方法来评价，例如使用MATRICS共识认知成套测验(MCCB)是用于患有精神分裂症的成人的标准化成套测验(Buchanan等人，A summary of the FDA-NIMH-MATRICS workshop onclinical trial design for neurocognitive drugs for schizophrenia[FDA-NIMH-MATRICS研讨会关于精神分裂症的神经认知药物的临床试验设计的总结]，Schizophr.Bull.[精神分裂症通报]，2005；31(1):5-19)。
抑郁障碍
如背景技术部分中所披露的，氯胺酮已显示在治疗抑郁症中有效，并且氯胺酮的作用可归因于氯胺酮代谢物对AMPA受体的增强(参见例如Zanos，2016年，同上)。因此，预期本发明的化合物可用于治疗抑郁障碍，特别是重度抑郁障碍。
重度抑郁障碍(MDD)(也称为临床抑郁症、重度抑郁症、单相型抑郁症、单相障碍或复发性抑郁症)在International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems[疾病和相关健康问题的国际统计分类](ICD-10)中被定义为精神障碍，其特征是普遍和持续的情绪低落，伴有低自尊心以及在正常的娱乐活动中丧失兴趣或愉悦。抑郁障碍还包括较轻度的抑郁症，包括例如心境障碍。抑郁障碍可以是遗传性抑郁障碍和/或由对环境应激因素或生物应激因素的反应而引起的抑郁障碍，这些应激因素例如急性生活事件、儿童期遭受逆境或者由医学病症的病征或症状引起的压力，例如由于受试者的疼痛引起的抑郁症。抑郁障碍也可以与其他医学病症相关联或由其他医学病症引起，例如精神病性障碍、认知障碍、进食障碍、焦虑障碍或人格障碍。抑郁障碍可以是急性抑郁障碍、复发性抑郁障碍或慢性抑郁障碍。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗选自下列各项的抑郁障碍中使用：重度抑郁障碍、心境恶劣障碍(持续性抑郁障碍)、非典型抑郁症、忧郁抑郁症、精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症(PPD)、经前期综合征、经前期烦躁障碍(PMDD)、季节性情感障碍(SAD)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁障碍、双相型障碍、双相型抑郁症、物质/药物诱发的抑郁障碍(包括酒精诱发的和苯二氮类药物诱发的)、精神分裂症后抑郁症，以及由另一种医学病症引起或与另一种医学病症相关联的抑郁障碍(例如由痴呆、代谢障碍、多发性硬化症、癌症、慢性疼痛、化疗和/或慢性应激引起或与其相关联的抑郁症)。在一些实施例中，本发明的化合物在治疗具有相关联焦虑成分的抑郁障碍或焦虑障碍中使用。例如，治疗伴有如本文所述的相关联焦虑障碍(例如选自惊恐性障碍、伴广场恐怖症的惊恐性障碍、社交恐惧症、特定恐惧症(例如动物或环境恐惧症)、创伤后窘迫障碍、急性应激障碍、强迫性障碍(OCD)和惊恐发作)的本文所述的抑郁障碍。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗心境障碍中使用。心境障碍是其中患者的心境变为抑郁(通常伴有相关联的焦虑)和/或兴高采烈的病症。心境障碍可以是急性的或复发性的，并且通常由压力性事件或情况触发。心境障碍的实例包括躁狂发作(例如轻躁狂、伴精神病性症状的躁狂或不伴精神病性症状的躁狂)、双相情感障碍(例如躁狂抑郁症或躁狂抑郁病、精神病或反应)、抑郁发作(例如轻度、中度或重度抑郁发作)、复发性抑郁障碍、持续性心境障碍(例如循环性精神病或心境恶劣)；或快感缺乏。
各种症状与抑郁障碍和心境障碍(诸如MDD)相关联，例如，持续感觉焦虑或悲伤、感觉无助、绝望、悲观、无价值、精神不振、坐立不安、易怒、疲劳、对愉快活动或嗜好的兴趣丧失、嗜睡、暴食、食欲丧失、失眠、自杀念头和自杀企图。这些症状的存在与否、严重程度、频率和持续时间根据病例而变化。在一些实施例中，患者可以具有这些症状中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种。
本发明的化合物对抑郁障碍或心境障碍的作用可以使用已知方法评价。合适的体内抑郁症模型包括例如Zanos等人，2016年，同上中描述的动物模型，包括慢性温和应激之后的习得性无助测定和雌性尿液嗅闻试验。在人类中，化合物对抑郁障碍或心境障碍的作用可以通过例如使用合适的临床评分或评级系统(诸如抑郁症症状评级量表)确定患者症状的改善情况来评价。提及“抑郁症症状评级量表”是指用于测量抑郁障碍中的症状和症状严重程度的许多标准化问卷、临床器械或症状调查表中的任一种。此类评级量表通常用于临床研究中，以基于从研究的进入点到终点的变化来定义治疗结果。抑郁症症状评级量表的实例包括但不限于Quick Inventory of Depressive-Symptomatology Self-Report[抑郁症状快速评定量表自评版](QIDS-SRi6)、17-Item Hamilton Rating Scale ofDepression[17项汉密顿抑郁症评级量表](HRSDn)、30-Item Inventory of DepressiveSymptomatology[30项抑郁症状调查表](IDS-C30)、DepressionRating Scale[蒙哥马利-艾森贝格抑郁症评级量表](MADRS)或Beck's Depression ScaleInventory[贝克抑郁症量表]。此类评级量表可以涉及患者自我报告或临床医生评级。
一般来讲，在临床试验过程中(从起点到终点)抑郁症评级量表得分降低50％或更多通常被认为是大多数抑郁症症状评级量表的有利响应，但较低的降低百分比可以提供益处并且在本文中被考虑。一般来讲，抑郁症临床研究中的“缓解”是指在抑郁症症状评级量表上达到或低于特定的数值评级分数(例如，在HRSD17上小于或等于7；或者在QIDS-SRie上小于或等于5；或者在MADRS上小于或等于10)。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗抑郁病症或心境障碍(例如，如本文所述)中使用，其中该化合物对抑郁病症或心境障碍提供快速作用。例如，其中本发明的化合物在向受试者施用该化合物之后1、2、3、4、6、8、12、24或36小时内对病症或障碍提供具有临床意义的效果。可以使用合适的抑郁症状评级量表来评价该化合物的临床效果。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗抑郁病症或心境障碍(例如，如本文所述)中使用，其中该化合物在向受试者施用该化合物后对该病症或障碍提供持续作用。例如，其中该化合物在向受试者施用该化合物之后对病症或障碍提供持续1周、2周、3周、4周、6周、8周或12周的具有临床意义的效果。可以使用合适的抑郁症状评级量表来评价该化合物的临床效果。
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗抗治疗性抑郁障碍中使用。在该实施例中，抑郁障碍可以是本文所述的任何抑郁障碍。
抗治疗性抑郁症(TRD)(有时称为难治性抑郁症)发生在患有抑郁障碍的受试者中，这些受试者对一种或多种标准的抑郁障碍药物治疗无响应或响应不良。抑郁障碍的标准药物治疗的实例包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、氯胺酮、艾氯胺酮或其他NMDA调节剂、双重和三重摄取抑制剂、抗焦虑药物、非典型抗抑郁药和/或抗精神病治疗。TRD也可以发生在患有抑郁障碍且对该抑郁障碍的一种或多种非药物治疗(例如精神疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)响应不良或无响应的受试者中。
抗治疗受试者可以被鉴定为尽管经历一种或多种、优选地2种或更多种标准药物治疗或非药物治疗(诸如两种、三种或四种不同的抗抑郁药物)，却未能体验一种或多种抑郁症症状(例如持续感觉焦虑或悲伤、感觉无助、绝望、悲观)的减轻的受试者。抗治疗受试者也可以是在2个疗程的抑郁障碍标准药物治疗之后抑郁症状没有减轻50％的受试者。
自杀意念
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗自杀意念中使用。自杀行为是全世界导致伤害和死亡的主要原因之一。自杀意念或自杀念头通常与抑郁障碍和心境障碍相关联或由其引起。因此，在某些实施例中，提供了在治疗或预防自杀意念中使用的本发明的化合物。本发明的化合物可以在治疗或预防患有抑郁障碍或心境障碍的受试者的自杀意念中使用。抑郁病症或心境障碍的实例如本文所述。
本发明的化合物的作用可以使用合适的临床评分系统(例如用于测量自杀意念严重程度的合适的自杀意念评级量表)来评价。此类自杀意念症状评级量表包括但不限于Scale for Suicidal Ideation[自杀意念量表](SSI)、Suicide Status Form[自杀状态表格](SSF)，或Columbia Suicide Severity Rating Scale[哥伦比亚自杀严重程度评级量表](C-SSRS)。
焦虑
在一些实施例中，本发明的化合物在治疗焦虑障碍中使用。焦虑是由于个体感知到持续不断且无法减轻的压力而迁延存在的忧虑或恐惧感。焦虑通常伴有各种身体症状，包括颤搐、发抖、肌肉紧张、头痛、出汗(例如，盗汗)、口干或吞咽困难。一些人还报告头晕、快速或不规则的心率、呼吸急促、呼吸速率增加、疲劳、恶心、腹泻，或者当他们焦虑时频繁需要排尿。疲劳、情绪易激、睡眠困难、专注力下降、性问题或噩梦也是常见的。一些人对压力更敏感，因此更可能发展为焦虑障碍。遭受焦虑发作的倾向可能是由于遗传易感性或先前(例如儿童期)遭受某些压力引起的。焦虑也可以由医学病症(例如疼痛)诱发或与医学病症相关联，尤其是在患有慢性疼痛的患者中。
焦虑障碍的实例包括分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、惊恐性障碍、惊恐发作、广场恐怖症、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱发的焦虑障碍、由另一种医学障碍(例如抑郁症)引起的焦虑障碍、其他指定的焦虑障碍，或未指定的焦虑障碍。如上所述，焦虑障碍可能与抑郁障碍相关联或由抑郁障碍引起。
本发明的化合物在治疗焦虑障碍中的效果可以使用合适的焦虑症状评级量表来评价。此类量表是众所周知的，并且包括例如用于测量焦虑的症状和症状严重程度的标准化问卷、临床器械或症状调查表。焦虑症状评级量表的实例包括但不限于State-TraitAnxiety Inventory[状态-特质焦虑调查表](STAI)、Hamilton Anxiety Rating Scale[汉密顿焦虑评级量表](HAM-A)、Beck Anxiety Inventory[贝克焦虑调查表](BAI)和Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety[医院焦虑和抑郁量表-焦虑](HADS-A)。此类评级量表可以涉及患者自我报告或临床医生评级。一般来讲，在临床试验过程中(从起点到终点)焦虑评级量表得分降低50％或更多通常被认为是有利响应，但降低较少也可能是有益的并且被考虑。
本发明的化合物在治疗抑郁障碍、心境障碍和焦虑障碍中的作用也可以使用合适的临床前模型进行评价。例如，在啮齿动物的强迫性游泳测试中；新奇抑制摄食模型、习得性无助模型或慢性温和应激和社交互动模型。此类模型是众所周知的，并且在例如下列文献中进行了描述：Wang等人，The Recent Progress in animal models of depression[抑郁症动物模型的最近进展]，Prog.Neuro-Psychopharm.Biol Psych.[神经精神药理学与生物精神病学进展]，2017年第77卷第99至109页；Duman,Vit.Horm.[维生素和激素]，2010年第82卷第1至21页或WO 2017/165877。
呼吸抑制
已发现AMPA受体增强剂可在临床前模型中用于治疗呼吸抑制(Dai等人；A brain-targeted ampakine compound protects against opioid-induced respiratorydepression[脑靶向的安帕金化合物预防阿片样物质引起的呼吸抑制]，Eur.J.Pharmacol[欧洲药理学杂志]，2017,809:122-9)。因此，在另一个实施例中，提供了在治疗或预防受试者的呼吸抑制中使用的本发明的化合物。例如，本发明的化合物可以在治疗呼吸抑制中使用，其中呼吸抑制与酒精、阿片制剂、阿片样物质(例如芬太尼)或巴比妥酸盐对受试者的作用相关联。在另一个实施例中，本发明的化合物在治疗或预防与病症相关联的呼吸抑制中使用，该病症与下列各项相关联：中枢性睡眠呼吸暂停、中风诱发的中枢性睡眠呼吸暂停、由帕金森氏病引起的阻塞性睡眠呼吸暂停、先天性通气不足综合征、婴儿猝死综合征、雷特氏综合征(Retts syndrome)、陈-施氏呼吸综合征(Cheney-Stokes respiration)、奥丁之诅咒综合征(Ondines Curse)、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi's syndrome)、脊髓损伤、外伤性脑损伤或溺水。
还提供了通过向有需要的受试者施用有效量的本发明的化合物来治疗该受试者的任何前述病症的方法。
还提供了本发明的化合物制造用于任何前述病症的药物的用途。
在病症的疗法中使用的本发明的化合物的有效量是足以在症状上缓解受试者(特别是人)的病症症状或足以减缓病症进展的量。
本文提及“受试者”或“患者”是指例如温血哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、牛、马、猪、山羊、绵羊、狗、猫、兔、小鼠或大鼠。优选地，受试者是人。
本发明的化合物的用于治疗目的或预防目的的剂量的大小将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据众所周知的医学原理而自然地变化。
在将本发明的化合物用于治疗目的或预防目的时，通常将其施用以使得接受在下述范围内的日剂量：例如选自0.001mg/kg至20mg/kg、0.005mg/kg至15mg/kg或0.01mg/kg至10mg/kg体重的日剂量，如果需要，这些日剂量以分剂量给予。一般来讲，当采用肠胃外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常将使用在例如0.001mg/kg至1mg/kg体重范围内的剂量。口服施用的日剂量可以是例如选自0.1mg至1000mg、0.5mg至1000mg、1mg至500mg或1mg至250mg的总日剂量。典型地，单位剂型将含有约0.1mg至1000mg，优选地约0.5mg至500mg的本发明的化合物。
组合
本发明的化合物可以单独施用或可以与另一种治疗剂一起共同施用给受试者。本发明的化合物可以用于与一种或多种已知可用于治疗疾病的其他活性药物(例如，可用于治疗本文所述的疾病或病症中的一种(诸如CNS病症)的药物)共同施用。
所谓“共同施用”，意味着本发明的化合物在施用一种或多种附加的治疗剂的同时、之前或之后施用。共同施用意味着包括化合物和附加的治疗剂的同时或依次施用。因此，当需要时，本发明的化合物可以与其他治疗剂组合。为了同时施用，本发明的化合物和治疗剂可以构成单一药物组合物。替代性地，本发明的化合物和附加的治疗剂可以被包含在两种分开的药物组合物中，这些药物组合物可以同时或依次施用于受试者。
本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂可以使用相同的施用途径或通过不同的施用途径施用给受试者。例如，本发明的化合物和附加的治疗剂可以作为单一药物组合物或作为两种分开的组合物口服施用。替代性地，本发明的化合物可以口服施用给受试者，并且治疗剂可以通过不同的施用途径(例如肠胃外)施用。向受试者施用可以基本上同时或依次进行。
共同施用包括先施用一种活性剂，然后在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24、48小时或1周内施用第二活性剂。共同施用包括同时、大致同时(例如，彼此相隔约1、5、10、15、20或30分钟)或以任何顺序依次施用两种活性剂。
附加的治疗剂
附加的治疗剂可以是适用于在治疗或预防本文所述的任何病症中使用的任何治疗剂。例如，当本发明的化合物在治疗神经病学病症、精神病学病症、抑郁障碍或心境障碍中使用时，本发明的化合物可以与一种或多种选自下列的附加治疗剂共同施用：抗抑郁药、抗精神病药、阿尔茨海默病药和抗焦虑剂。
因此，本发明的化合物可以与一种或多种选自下列的附加治疗剂共同施用：
典型的抗精神病药，例如氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、羟哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮或洛沙平；
非典型抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、齐拉西酮、帕潘立酮或联苯芦诺；
抗胆碱能药，例如苯托品、比哌立登、普环啶或苯海索；
烟碱乙酰胆碱激动剂，例如依普克林、伐尼克兰和MEM 3454；
胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐和加兰他敏；
抗组胺药，例如苯海拉明；
多巴胺能药，例如金刚烷胺；
血清素再摄取抑制剂，例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林或文拉法辛；
双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑或左旋米那普仑；
三重再摄取抑制剂(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺再摄取抑制剂、SNDRI)，例如马吲哚、奈法唑酮或西布曲明；
去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如瑞波西汀；
NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦或马罗匹坦，
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，
α-肾上腺素能受体拮抗剂；
三环类抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林或三甲丙咪嗪、多塞平、三甲丙咪嗪、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平或地昔帕明；
单胺氧化酶抑制剂，例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰或反苯环丙胺；
非典型抗抑郁药，例如安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮或维洛沙嗪；
其他抗抑郁药，例如安非他酮、米安色林、米氮平或曲唑酮；
抗焦虑药，例如苯二氮类药物(例如阿普唑仑或劳拉西泮和其他下面的药物)、巴比妥类药物(例如司可巴比妥、戊巴比妥、丁巴比妥、苯巴比妥或异戊巴比妥)；
认知增强剂，例如胆碱酯酶抑制剂(诸如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏；
兴奋剂，例如哌甲酯、安非他明配制品或匹莫林；
情绪稳定剂，例如锂、丙戊酸钠、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯或噻加宾；
NMDA受体拮抗剂，例如美金刚、氯胺酮和艾司氯胺酮；
苯二氮类药物，例如阿普唑仑、氯二氮氯硝西泮、二钾氯氮地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮或普拉西泮；以及
5-HT1A受体激动剂或拮抗剂，例如丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。
根据本发明的另一方面，提供了在联合治疗由AMPA受体调节的病症中使用的本发明的化合物和另一种治疗剂。
共同施用本发明的化合物与另一种治疗剂可以有益于预防或减少与另一种治疗剂相关联的消极副作用。例如，某些治疗剂可能影响受试者的认知功能。因此，本发明的另一方面提供了在治疗由向受试者施用另一种治疗剂造成的认知功能障碍中使用的本发明的化合物。
在这后两个实施例中，治疗剂可以是除本文所述的本发明的化合物之外的任何治疗剂，例如抗精神病药。
在一个具体实施例中，提供了在联合治疗精神分裂症中使用的本发明的化合物和另一种治疗剂，其中另一种治疗剂是典型抗精神病药(例如氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、羟哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨、氟哌啶醇、吗茚酮或洛沙平)或非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利、齐拉西酮、帕潘立酮、联苯芦诺或他尔奈坦)。在该实施例中，联合治疗提供了对与精神分裂症相关联的认知损害的治疗。
在另一个实施例中，提供了本发明的化合物和抗抑郁药，在联合治疗抑郁病症(例如重度抑郁障碍)中使用。抗抑郁药可以是除本发明的AMPA受体调节剂之外的任何抗抑郁药。例如，本发明的化合物可以与抗抑郁药一起在联合治疗抑郁障碍中使用，其中抗抑郁药选自三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、NMDA调节剂、双重或三重摄取抑制剂、抗焦虑药物和非典型抗抑郁药。
还考虑了在联合治疗抑郁病症(例如重度抑郁障碍)中使用的本发明的化合物和抑郁病症的非药物治疗。抑郁病症的非药物治疗可以是例如精神疗法、电休克疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括”和“包含”以及它们的变型意味着“包括但不限于”，并且它们并不旨在(并且并不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，当使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本说明书应被理解为考虑到复数以及单数。
结合本发明的具体方面、实施例或者实例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可适用于本文所描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与之不相容。在本说明书中所披露的所有特征(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以按任何组合的形式组合，这类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明并不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)中所披露的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
读者的关注点是针对与本说明书同时或在本说明书之前连同本申请一起提交并且与本说明书一起开放以供公众检验的所有论文和文献，并且所有这类论文和文献的内容通过援引并入本文。
合成
技术人员将会知道，可以将本领域已知方法的改编应用于本发明的化合物的制造中。
例如，技术人员将立即熟悉标准教科书，诸如“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations[综合有机转化-官能团转化指南]”，RC Larock，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)(1999年或更晚的版本)；“March'sAdvanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure[March高等有机化学-反应、机理与结构]”，MB Smith、J.March，威利出版社(Wiley)(第5版或更晚的版本)；“Advanced Organic Chemistry,Part B,Reactions and Synthesis[高等有机化学，B部分，反应与合成]”，FA Carey、RJ Sundberg，克鲁维尔学术/普莱南出版社(KluwerAcademic/Plenum Publications)(2001版或更晚的版本)；“Organic Synthesis-TheDisconnection Approach[有机合成-切断法]”，S Warren(威利出版社)(1982版或更晚的版本)；“Designing Organic Syntheses[有机合成设计]”，S Warren(威利出版社)(1983版或更晚的版本)；“Guidebook To Organic Synthesis[有机合成指南]”，RK Mackie和DMSmith(朗文出版社(Longman))(1982版或更晚的版本)等，以及其中作为指南的参考文献。
熟练的化学家将对关于合成给定目标化合物的反应的最有效顺序进行判断并熟练掌握该顺序，并将在必要时采用保护基团。这将尤其取决于诸如存在于特定底物中的其他官能团的性质之类的因素。显然，所涉及的化学类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择、所采用保护基团的需要和类型，以及用于完成保护步骤/脱保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文提供的实例，这些反应参数和其他反应参数对于技术人员将是显而易见的。
在合成本发明的化合物期间，可能需要对敏感的官能团进行保护和去保护。这可以通过常规方法实现，例如如“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”，TW Greene和PGM Wuts著，约翰威利父子有限公司(John Wiley&Sons Inc)(1999)和其中的参考文献中所述的常规方法。
式(I)的化合物可以通过将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物偶联来制备：
其中：
Lg1是卤基，例如Cl；
X2是硼酸或其酯；
A1、A2、R2、R4、B1、B2、X、X1、n、a和b如本文所定义。
该偶联反应在合适的催化剂(例如钯或镍催化剂)和合适的碱(例如碱金属碳酸盐、磷酸盐、醇盐或氢氧化物，或有机胺)的存在下，作为铃木偶联反应(Suzuki couplingreaction)适宜地进行。
代表性化合物的制备在下面的方案1至6中展示。
方案1：试剂和条件：(i)a)酰胺，NaH(60％的矿物油分散体)，DMF，0℃，30min；b)(1)，0℃至RT，18h，90％至99％；(ii)a)酰胺，NaH(60％的矿物油分散体)，DMF，0℃，30min；b)(2)，MsCl，DIPEA，DCM，0℃至RT，16h 76％；(iii)(Bpin)2，KOAc，Pd(dppf)Cl2，1,4-二噁烷或DMSO，80℃至90℃，4至5h，23％至95％。
方案2：试剂和条件：(i)丙烯酰胺，pTsOH·H2O，甲苯，回流，48h，31％；(ii)NBS，CCl4，回流，18h，32％；(iii)PhOP(O)Cl2，165℃至170℃，30min，36％至77％；(iv)DIBAL-H，DCM，0℃至RT，18h，23％至78％；(v)(E)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-戊-3-烯-2-酮，NaOEt，EtOH，回流，18h，73％；(vi)NaOH，THF，EtOH，50℃，24h，80％；(vii)MeNH2，HATU，DIPEA，DMF，室温，72h，26％；(viii)BH3，THF，0℃至RT，16h，100％。
方案3：试剂和条件：(i)Ar-Cl，Pd(PPh3)2Cl2或Pd(dppf)Cl2，Na2CO3，MeCN或1,4-二噁烷，H2O，95℃/3h或135℃至145℃/15至30min，29％至94％；(ii)DCM，0℃至RT，2至72h，43％至98％。
方案4：试剂和条件：(i)乙酸铵，(二乙酰氧基碘)苯，TEMPO，MeCN:H2O(9:1)，室温，18小时，48％。
方案5：试剂和条件：(i)TMPMgCl·LiCl，DMF，THF，-78℃至RT，16h，34％；(ii)(8)，Pd(PPh3)2Cl2，Na2CO3，MeCN，H2O，145℃，20min，48％；(iii)NaBH4，MeOH，室温，3h，25％；(iv)MeI，NaH(60％的矿物油分散体)，THF，室温，18h，56％。
方案6：试剂和条件：(i)MeI，K2CO3，DMF，室温，18h，91％；(ii)DMF-DMA，DMF，120℃，24h，86％；(iii)NaIO4，THF，H2O，室温，2h，14％；(iv)DCM，0℃至RT，16h，48％；(v)DIBAL-H，DCM，0℃至RT，2h，83％；(vi)(8)，Pd(PPh3)2Cl2，Na2CO3，MeCN，H2O，135℃，15min，49％。
其中A1是N的式(I)的化合物也可以通过将式(X)的化合物与式(XI)的化合物环化来制备：
其中R2、R4、B1、B2、X、X1、n、a和b如本文所定义。
可以根据以下方案7制备代表性化合物：
方案7：试剂和条件：(i)a)吡咯烷-2-酮，NaH(60％的矿物油分散体)，DMF，0℃，30min；b)(63)，0℃至RT，16h，82％；(ii)NH2OH·HCl、K2CO3、EtOH，回流，16h，76％；iii)Ac2O，10％Pd/C，H2，AcOH，室温，24h，84％；(iv)(E)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-3-戊烯-2-酮，NaOEt，EtOH，回流，18h，74％。
用于制备本发明的化合物的某些中间体是新颖的，并构成本发明的另一个特征。因此，还提供了式(XII)或(XIII)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中A2、B1、B2、R4、X、X1、a、b和n具有本文定义的任何值。
式(XII)和(XIII)的化合物的实例包括选自下列的化合物：
或其药学上可接受的盐。
例如，选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
另外的实施例
还披露了以下编号的条款，作为展示本发明的另外的实施例：
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
A1是N或CR1；
A2是N或CR3；
并且其中A1和A2中仅有一个可以是N；
R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
R2选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA2和-C(O)NRA2RB2；
R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA3和-C(O)NRA3RB3；
每个X独立地是H或F，前提条件是至少一个X是F；
B1和B2独立地是CH或N；
R4是卤基；
X1是O或CH2；
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3和RB3各自独立地选自：H和C1-4烷基；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0、1或2；
附带条件如下：
(i)R1、R2和R3不都是H；
(ii)当A1是N时，R2和R3中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iii)当A2是N时，R1和R2中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且
(iv)当A1是CR1，R1是-CH2OH并且B1是N时，则R2不是H。
2.如条款1所述的化合物，其中基团-CX3是-CF3。
3.如条款1或条款2所述的化合物，其中B2是CH。
4.如条款1所述的化合物，其中该化合物是式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
5.如条款1至4中任一项所述的化合物，其中n是0。
6.如条款1至5中任一项所述的化合物，其中B1是N。
7.如条款1至5中任一项所述的化合物，其中B1是CH。
8.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中A1是N或CR1，并且R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2。
9.如条款1至8中任一项所述的化合物，其中A1是CR1，并且R1是CN。
10.如条款1至9中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。
11.如条款1至10中任一项所述的化合物，其中A2是N或CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3氟代烷基和-C1-3烷基-OH。
12.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中下式的基团：
选自由以下组成的组：
13.如条款1所述的化合物，其选自：
14.一种药物配制品，其包含条款1至13中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.如条款1至13中任一项所述的化合物，其用作药物。
16.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗由AMPA受体调节的病症中使用。
17.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗抑郁障碍或心境障碍中使用。
18.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗抗治疗性抑郁障碍中使用。
19.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗认知功能障碍中使用。
20.如条款19所述使用的化合物，其中该认知功能障碍与神经病学或神经精神病学障碍相关联。
21.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一者或多者的改变相关联的中枢神经系统障碍中使用。
22.如条款20或条款21所述使用的化合物，其中该障碍选自：精神分裂症、双相型障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁障碍、神经变性障碍(例如阿尔茨海默病、亨廷顿氏病或帕金森氏病)、神经发育障碍、运动神经元病(例如肌萎缩性侧索硬化症)、共济失调、呼吸抑制和听力障碍。
23.如条款1至13中任一项所述的化合物，其在治疗与精神分裂症相关联的认知功能障碍中使用。
24.如条款15至23中任一项所述使用的化合物，其中该化合物与附加的治疗剂一起共同施用给受试者。
25.如条款24所述使用的化合物，其中该附加的治疗剂选自抗精神病药和抗抑郁药。
26.一种化合物，其选自：
实例
贯穿本说明书，这些缩写具有以下含义：
Ac＝乙酰基
Aq.＝水溶液
(Bpin)2＝联硼酸频那醇酯
DCM＝二氯甲烷
＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫溶液
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et＝乙基
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HEPES＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
KOAc＝乙酸钾
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
min＝分钟
mol＝摩尔
MsCl＝甲基磺酰氯
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)Cl2＝1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
PhOP(O)Cl2＝二氯磷酸苯酯
pTsOH＝对甲苯磺酸
Rt＝保留时间
RT＝室温
Sat.＝饱和
TEMPO＝(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TMPMgCl·LiCl＝2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物
THF＝四氢呋喃
除非另有描述，否则溶剂、试剂和起始物质均购自商业供应商并按原样使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。
在使用Waters 2487UV检测器和Thermo LCQ ESI-MS的Waters 2695HPLC上记录LCMS数据。样品通过Phenomenex Luna 3μC18 50mm×4.6mm柱使用以0.1％甲酸酸化的水和乙腈以1.5mL/min洗脱，并在254nm处检测。
采用的方法是：
4分钟法
采用的梯度为：
7分钟法
采用的梯度为：
10分钟法
采用的梯度为：
NMR也用于表征最终化合物。使用残留同位素溶剂(CHCl3，δH＝7.27ppm，DMSOδH＝2.50ppm，MeOHδH＝3.31ppm)作为内标，在Varian VNMRS 400、500或600MHz光谱仪上(在30℃)记录400、500或600MHz处的NMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)表示。偶合常数(J)以赫兹为单位记录。
1-[(4-溴苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(3)
在0℃下，向吡咯烷-2-酮(1.3mL，16.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％油溶液)(0.77g，19.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌约30min。然后在5min内分批添加4-溴苄基溴(1)(4.00g，16.0mmol)。使反应混合物升至室温，并搅拌16小时。用水淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(3×100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂，粗物质通过柱色谱法(50g，硅胶)纯化，其中用汽油:EtOAc(1:1)洗脱。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为澄清无色油状物(3.74g,90％)。Rf 0.29(1:3乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.41(s,2H),3.26(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.00(p,J＝7.6Hz,2H)；在Rt＝2.83min和ES+m/z 254.28,256.13[M+H]+(Br同位素)处的LCMS(7分钟法)产物
1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)
将装有1-[(4-溴苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(3)(3.74g，14.7mmol)、联硼酸频那醇酯(5.61g，22.1mmol)、乙酸钾(4.33g，44.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(538mg，0.74mmol)的烧瓶抽空，并通入氮气3次。将二甲基亚砜(40mL)添加到固体中，并将反应混合物在90℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温，在室温下用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×50mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至50:50)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为澄清的浅黄色油状物(4.2g95％)；Rf 0.39(1:1乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.7Hz,2H),4.47(s,2H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),1.99(p,J＝7.6Hz,2H),1.35(s,12H)；Rt＝3.52min和ES+m/z 302.11[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉-3-酮(4)
在0℃下，向吗啉-3-酮(2.22g，22.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％油溶液)(967mg，24.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后分批添加4-溴苄基溴(1)(5.00g，20.0mmol)。使反应混合物升至室温，在室温下搅拌4小时。用去离子水(2mL)淬灭反应，用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×100mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(5.5g，97％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),4.57(s,2H),4.24(s,2H),3.90-3.79(m,2H),3.32-3.19(m,2H)；在Rt＝1.80min和ES+m/z 269.96,271.92[M+H]+(Br同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吗啉-3-酮(9)
将装有4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉-3-酮(4)(5.5g，20.3mmol)、联硼酸频那醇酯(7.76g，30.5mmol)、乙酸钾(5.99g，61.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(744mg，1.02mmol)的烧瓶抽空，并通入氮气3次。将二甲基亚砜(55mL)添加到固体中，并将反应混合物在90℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温，在室温下用EtOAc(250mL)稀释并用盐水(3×100mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(100g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至40:60，注意：UV信号极弱)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(5.3g，78％)。Rf 0.39(1:1乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),4.63(s,2H),4.25(s,2H),3.90-3.75(m,2H),3.29-3.13(m,2H),1.33(s,12H)；在Rt＝2.41min和ES+m/z 318.08[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
4-[(4-溴苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(5)
在0℃下，向1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(400mg，3.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％油溶液)(181mg，4.52mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后分批添加4-溴苄基溴(1)(912mg，3.65mmol)，使反应混合物升至室温，在室温下搅拌16小时。用水(2mL)淬灭反应混合物并浓缩至干。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，将有机相用水(2×50mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(1.07g，99％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.56(s,2H),4.31(s,2H),3.81(t,J＝6.0Hz,2H),3.46-3.37(m,2H),1.91-1.80(m,2H)；在Rt＝0.53min和ES+m/z 284.04,286.01[M+H]+(Br同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(10)
在氮气下向联硼酸频那醇酯(1.43g，5.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(138mg，0.19mmol)和4-[(4-溴苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(5)(1.07g，3.77mmol)中添加乙酸钾(1.11g，11.3mmol)，随后添加无水二甲基亚砜(10mL)，并将反应混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，洗脱剂为汽油:EtOAc(90:10至50:50)。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(1.04g，84％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.32(s,2H),3.80(t,J＝5.9Hz,2H),3.43-3.36(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.35(s,12H)；在Rt＝2.20min和ES+m/z 332.14[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
4-[(4-溴苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(6)
在0℃下，向1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(400mg，3.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％油溶液)(181mg，4.52mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后分批添加4-溴苄基溴(1)(912mg，3.65mmol)，使反应混合物升至室温，在室温下搅拌16小时。用水(2mL)淬灭反应混合物并浓缩至干。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，将该EtOAc用水(2×50mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色油性固体(1.12g，96％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(s,2H),3.84-3.75(m,2H),3.63-3.54(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.86-2.79(m,2H)；在Rt＝1.50min和ES+m/z 284.04,286.01[M+H]+(Br同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(11)
在氮气下向联硼酸频那醇酯(1.28g，5.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(123mg，0.17mmol)和4-[(4-溴苯基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(6)(1.12g，3.35mmol)中添加乙酸钾(0.99g，10.05mmol)，随后添加无水二甲基亚砜(10mL)，并将反应混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。将该稀释物用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，洗脱剂为汽油:EtOAc(90:10至50:50)。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(694mg，63％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),4.63(s,2H),3.85-3.76(m,2H),3.58-3.51(m,2H),3.44-3.35(m,2H),2.88-2.80(m,2H),1.35(s,12H)；在Rt＝2.11min和ES+m/z 332.14[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]吡咯烷-2-酮(7)
在0℃下，向(5-溴-2-吡啶基)甲醇(2)(5.0g，26.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.56mL，31.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物中滴加甲磺酰氯(2.37mL，30.6mmol)。使反应混合物缓慢升至室温，搅拌16小时之后减压浓缩，得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解在EtOAc(30mL)中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状物。向在0℃下冷却的氢化钠(60％油溶液)(1.38g，34.6mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中缓慢添加吡咯烷-2-酮(2.63mL，34.6mmol)(气体逸出)。将反应混合物在该温度下再搅拌30分钟。将四氢呋喃(50mL)中的粗甲磺酸酯滴加到反应混合物中，保持温度低于25℃。将所得的反应混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物质用乙酸乙酯(50mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(100g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至0:100)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(5.4g，76％)；Rf 0.19(100％乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.05(p,J＝7.6Hz,2H)；在Rt＝0.63min和ES+m/z 255.11,257.13[M+H]+(Br同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
1-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(12)
在氮气下，向1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]吡咯烷-2-酮(7)(510mg，2.00mmol)、联硼酸频那醇酯(761mg，3.00mmol)和乙酸钾(588mg，6.00mmol)中添加Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)，然后添加无水1,4-二噁烷(14mL)，并将反应混合物在80℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发，得到粗产物，为松软的棕色油状物。粗物质通过快速硅胶柱色谱法纯化，洗脱剂为汽油:EtOAc(50:50至0:100)，然后是100％EtOAc至10％MeOH的EtOAc溶液。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为浅棕色油状物(138mg，23％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.87(s,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),4.62(s,2H),3.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.07-1.98(m,2H),1.35(s,12H)；在Rt＝0.40min和ES+m/z302.96[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
2-羟基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(14)
将4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(13)(14.8mL，101mmol)、丙烯酰胺(4.5g，63.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.16g，0.82mmol)在甲苯(60mL)中的混合物回流约48小时，同时用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)设备共沸除去水。然后通过在大气压下缓慢蒸馏甲苯，将反应混合物浓缩至小体积。添加甲苯(60mL)，并通过缓慢蒸馏甲苯来再次浓缩反应混合物。重复该操作三次之后，减压浓缩反应混合物，得到黄色固体。将粗物质溶解在EtOAc中，滤出不溶物，减压蒸发滤液，得到黄色固体(12g)。粗物质通过柱色谱法(SiO2，25g)纯化两次，洗脱剂梯度：100％DCM至9:1DCM:MeOH。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.6g，31％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.85-2.72(m,2H),2.65-2.53(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；Rt＝1.17min和ES+m/z 238.07[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(15)
将2-羟基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶-5-甲酸乙酯(14)(2.8g，11.8mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.1g，11.8mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液加热回流过夜。滤出所得的沉淀物，并将滤液减压浓缩，得到黄色固体，将其通过快速色谱法(硅胶24g，洗脱剂梯度：从汽油:EtOAc 9:1至1:1)纯化。减压浓缩期望的级分，并通过柱色谱法(SiO2，10g，洗脱剂汽油:EtOAC 9:1至1:1)再纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(890mg，32％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；在Rt＝0.44min和ES+m/z 236.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(16)
将6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(15)(890mg，3.78mmol)和二氯磷酸苯酯(0.85mL，5.68mmol)的混合物在微波辐射下在170℃下加热30min。将反应混合物倾注到冰中，搅拌20min，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)将pH调节至10，然后分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到棕色油状物，将其通过柱色谱法(SiO2，12g，梯度洗脱：100％汽油至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为澄清油状物(650mg，68％；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；在Rt＝2.02min和ES+m/z 254.04,256.02[M+H]+(Cl同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
[6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(17)
在0℃下，向6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(16)(650mg，2.56mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(7.69mL，7.69mmol)，并使混合物缓慢升至室温且搅拌过夜。在0℃下，将二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(7.69mL，7.69mmol)添加到反应混合物中，使其升至室温并搅拌72小时。用饱和罗氏盐(Rochelle's salt)水溶液淬灭反应混合物并搅拌30min，然后将该溶液浓缩。然后将产物萃取到EtOAc(3×30mL)中，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，留下澄清油状物。粗产物通过柱色谱法(SiO2，10g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色油状物(350mg，64％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H)；Rt＝1.39min和ES+m/z212.22,214.22[M+H]+(Cl同位素)处的LCMS(4分钟法)产物。
4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(19)
向丙二酸乙酯单酰胺(18)(2.34g，17.9mmol)和(E)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-戊-3-烯-2-酮(3.00g，17.9mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加乙醇钠(21重量％的乙醇溶液)(6.3mL，92.7mmol)，并将混合物加热至85℃过夜。将2M HCl水溶液(15mL)添加到反应混合物中，减压浓缩溶剂并将产物萃取到EtOAc(2×30mL)中。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为橙色油状物(3.6g，73％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.07(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.63(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)；在Rt＝2.20min和ES+m/z249.97[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(20)
将4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(19)(1.56g，6.26mmol)和二氯磷酸苯酯(3.27mL，21.9mmol)的混合物在微波辐射下在165℃下加热30min。将反应混合物倾注到冰中，搅拌20min，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。通过添加饱和NaHCO3(50mL)水溶液将pH调节至10，然后分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到棕色油状物，将其通过快速柱色谱法(硅胶25g，洗脱剂梯度：100％汽油至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(615mg，36％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；在Rt＝3.03min和ES+m/z 268.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)
在0℃下，向2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(20)(800mg，2.99mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(8.97mL，8.97mmol)，并将混合物在室温下缓慢搅拌。约一小时之后，添加更多的二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(8.97mL，8.97mmol)，然后将反应在室温下搅拌过夜。用饱和罗氏盐水溶液淬灭反应混合物并搅拌30min。然后将产物萃取到DCM(3×35mL)中并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(525mg，78％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.47(s,1H),4.90(s,2H),2.58(s,3H)；在Rt＝1.60min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(22)
向2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(20)(488mg，1.82mmol)在四氢呋喃(2mL)和乙醇(0.50mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.0M的H2O溶液)(3.65mL，3.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热到50℃再保持24小时。减压浓缩溶剂，添加水(10mL)并用EtOAc(2×10mL)洗涤溶液。用HCl水溶液(1.0M)酸化水层，直到pH为中性，并将产物萃取到EtOAc(2×10mL)中。用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(370mg，80％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),2.43(s,3H)；在Rt＝1.55min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
2-氯-N,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(23)
在室温下，向HATU(523mg，1.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加甲胺(2.0M的THF溶液)(1.88mL，3.76mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)和2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(22)(300mg，1.25mmol)的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，并将残余物质用乙酸乙酯(30mL)稀释。用盐水(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到浅橙色油。将粗产物溶解在DCM(20mL)中，并用盐水(15mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并减压浓缩溶剂，留下橙色固体。粗物质通过柱色谱法(SiO2，10g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。合并期望的级分，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(84mg，26％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),5.89(s,1H),3.06(d,J＝4.9Hz,3H),2.46(s,3H)；在Rt＝0.79min和ES+m/z 253.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
[4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲醇(25)
在0℃下，向4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(24)(510mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(6.0mL，6.0mmol)。使混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。用饱和罗氏盐水溶液淬灭反应混合物并搅拌30min，然后将该溶液浓缩。然后将产物萃取到EtOAc(3×30mL)中并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，留下澄清油状物。粗产物通过柱色谱法(SiO2，10g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(96mg,23％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),4.92(s,2H)；在Rt＝0.44min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
[2-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(27)
在0℃下，向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(26)(1.07g，4.74mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中滴加硼烷(1.0M的四氢呋喃溶液)(9.49mL，9.49mmol)，使混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。将硼烷(1.0M的四氢呋喃溶液)(3.0mL，3.0mmol)添加到反应混合物中，并进一步搅拌16小时。用甲醇(0.2mL)淬灭反应混合物并搅拌30min，然后将该溶液浓缩。然后将残余物用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(3×30mL)中。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，留下澄清油状物。粗物质通过柱色谱法(SiO2，25g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(1.02g，100％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.86(s,2H)；在Rt＝0.62min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(29)
将2-羟基-4-甲基-6-(三氟甲基)烟腈(28)(200mg，0.99mmol)和二氯磷酸苯酯(0.52mL，3.46mmol)的混合物在微波辐射下在170℃下加热30min。将反应混合物倾注到冰中，搅拌20min，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。通过添加饱和NaHCO3水溶液将pH调节到10。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物(177mg，77％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),2.71(s,3H)；在Rt＝0.60min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
实例1：1-[[4-[5-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(32)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(334mg，1.11mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(38mg，0.055mmol)、[6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(17)(235mg，1.11mmol)和碳酸钠(353mg，3.33mmol)在乙腈(15mL)和水(1mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热20min。将反应用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压蒸发，得到米色固体(400mg)，将其通过柱色谱法(12g，硅胶)纯化，洗脱梯度为80％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(210mg，54％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.97(s,2H),4.52(s,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.01(p,J＝7.6Hz,2H)；在Rt＝1.67min和ES+m/z 351.17[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例2：1-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(33)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(200mg，0.66mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(23mg，0.03mmol)、[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)(149mg，0.66mmol)和碳酸钠(211mg，1.99mmol)在乙腈(2mL)和水(0.50mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(SiO2，4g，梯度洗脱：50％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(85mg，35％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.71(s,2H),4.51(s,2H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(s,3H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.09-1.94(m,2H)；在Rt＝1.79min和ES+m/z 365.10[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例3：N,4-二甲基-2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(34)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(90mg，0.30mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg，0.010mmol)、2-氯-N,4-二甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(23)(75mg，0.30mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)在乙腈(8mL)和水(2mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在145℃下加热20min。将反应用水(15mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc洗脱。合并期望的级分，减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(51mg，41％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.46(q,J＝5.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),2.77(d,J＝4.9Hz,3H),2.51(s,3H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.04-1.98(m,2H)；在Rt＝1.79min和ES+m/z 392.08[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例4：1-[[4-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(36)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(245mg，0.81mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(28.5mg，0.041mmol)、[2-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(27)(172mg，0.81mmol)和碳酸钠(258mg，2.44mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物分配到两个微波小瓶中，在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。合并反应混合物，用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用EtOAc:汽油1:1至100％EtOAc洗脱。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(268mg，94％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),4.77(s,2H),4.50(s,2H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(t,J＝8.1Hz,2H),2.06-1.99(m,2H)；在Rt＝1.55min和ES+m/z351.11[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例5：4-甲基-2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(37)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(165mg，0.55mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(19.2mg，0.03mmol)、2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(29)(120mg，0.55mmol)和碳酸钠(174mg，1.64mmol)在乙腈(8mL)和水(2mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(15mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)有机物，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(125mg，62％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),4.55(s,2H),3.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.10-1.96(m,2H)；在Rt＝2.33min和ES+m/z 360.10[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例6：1-[[4-[5,6-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(38)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(100mg，0.33mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11.6mg，0.020mmol)、4-氯-5,6-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶(30)(70mg，0.33mmol)和碳酸钠(105mg，1.00mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(30mL)稀释，然后萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化两次，其中用EtOAc:汽油1:1至100％EtOAc洗脱。减压浓缩期望的级分，得到无色油状物(56mg)。将该油状物从Et2O/汽油中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(36mg，31％)；
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),4.53(s,2H),3.32(t,J＝7.1Hz,2H),2.67(s,3H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.04(p,J＝7.8Hz,2H)；Rt＝2.29min和ES+m/z 350.14[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例7：2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(39)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(110mg，0.37mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg，0.020mmol)、2-氯-6-三氟甲基烟腈(31)(75mg，0.37mmol)和碳酸钠(116mg，1.10mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在145℃下加热30min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(4g，硅胶)纯化，其中用50％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为澄清油状物(75mg，59％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),4.55(s,2H),3.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.10-2.00(m,2H)；在Rt＝2.17min和ES+m/z 346.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例8：4-[[4-[5-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(40)
将4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吗啉-3-酮(9)(80mg，0.25mmol)、[6-氯-2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(17)(59mg，0.28mmol)、碳酸钠(80mg，0.76mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.9mg，0.010mmol)在乙腈(4mL)和水(1mL)中的混合物在微波反应器中在140℃下加热15min。用水(10mL)稀释反应，蒸发有机溶剂，并将产物萃取到EtOAc(2×25mL)中。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发，得到粗残余物，将其通过柱色谱法(ISCO Combiflash，4g硅胶)纯化两次，其中用EtOAc:汽油(50:50至100:0)洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(27mg，29％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),4.97(s,2H),4.69(s,2H),4.28(s,2H),3.89-3.83(m,2H),3.31(t,J＝5.0Hz,2H)；在Rt＝1.49min和ES+m/z 367.22[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例9：4-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(41)
将4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吗啉-3-酮(9)(150mg，0.47mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg，0.02mmol)、[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)(106mg，0.47mmol)和碳酸钠(150mg，1.42mmol)在乙腈(2mL)和水(0.50mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(SiO2，4g；梯度洗脱：50％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)纯化。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(75mg，42％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.70(s,2H),4.68(s,2H),4.25(s,2H),3.90-3.82(m,2H),3.36-3.27(m,2H),2.63(s,3H)；在Rt＝0.40min和ES+m/z 381.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例10：4-[[4-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(42)
将4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吗啉-3-酮(9)(180mg，0.57mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg，0.030mmol)、[2-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(27)(120mg，0.57mmol)和碳酸钠(180mg，1.70mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用100％EtOAc洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(119mg，57％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),4.77(s,2H),4.68(s,2H),4.26(s,2H),3.86(t,J＝5.1Hz,2H),3.32(t,J＝5.2Hz,2H)；在Rt＝1.14min和ES+m/z 367.10[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
实例11：2-[4-[(3-氧代吗啉-4-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(43)
将4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吗啉-3-酮(9)(100mg，0.32mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg，0.020mmol)、2-氯-6-三氟甲基烟腈(31)(65mg，0.32mmol)和碳酸钠(100mg，0.95mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在135℃下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(SiO2，10g；梯度洗脱，100％汽油至50％EtOAc的汽油溶液)纯化。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物，该无色油状物在静置时固化(63mg，53％)；Rf 0.52(1:1乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.28(s,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.33(t,J＝5.1Hz,2H)；在Rt＝3.11min和ES+m/z 362.07[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
实例12：4-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(44)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg，0.020mmol)、碳酸钠(99mg，0.93mmol)、4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(10)(123mg，0.37mmol)和[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)(70mg，0.31mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下辐照15min。将反应用水(30mL)稀释，然后萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(25g，硅胶)纯化，其中用EtOAc:汽油1:1至100％EtOAc洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物，该无色油状物在静置时固化(110mg，87％)；
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),4.72(s,2H),4.68(s,2H),4.34(s,2H),3.84(t,J＝5.9Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),2.63(s,3H),1.95-1.87(m,2H)；在Rt＝1.72min和ES+m/z 395.12[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例13：4-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(45)
将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg，0.02mmol)、碳酸钠(99mg，0.93mmol)、4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(11)(123mg，0.37mmol)和[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)(70mg，0.31mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下辐照15min。将反应用水(30mL)稀释，然后萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(25g，硅胶)纯化，其中用EtOAc:汽油1:1至100％EtOAc洗脱。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为无色油状物，该无色油状物在静置时固化为白色胶状固体(104mg，85％)；
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),4.71(s,2H),4.67(s,2H),3.88-3.78(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.63(s,3H)；在Rt＝1.66min和ES+m/z 395.13[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例14：1-[[5-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(46)
将1-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(12)(138mg，0.46mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16.0mg，0.02mmol)、[2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(21)(103mg，0.46mmol)和碳酸钠(145mg，1.37mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物。粗物质通过柱色谱法(4g，硅胶)纯化，其中用50％EtOAc的PE溶液至100％EtOAc，然后5％MeOH的EtOAc溶液洗脱。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(84mg，50％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.90(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),4.71(s,4H),3.48(t,J＝7.2,Hz,2H),2.65(s,3H),2.47(t,J＝8.4Hz,2H),2.14-2.04(m,2H)；在Rt＝1.07min和ES+m/z 366.22[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例15：2-[6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(48)
将装有1-[(5-溴-2-吡啶基)甲基]吡咯烷-2-酮(7)(1.0g，3.92mmol)、联硼酸频那醇酯(1.19g，4.7mmol)和乙酸钾(1.15g，11.8mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液的烧瓶抽空，并通入氮气3次。添加Pd(dppf)Cl2(143mg，0.20mmol)，并将反应混合物在95℃下加热26小时。使反应混合物冷却至室温，添加2-氯-6-三氟甲基烟腈(31)(810mg，3.92mmol)、碳酸钠(1.25g，11.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(143mg，0.20mmol)和水(10mL)，将反应烧瓶抽空并通入氮气3次。将反应混合物在95℃下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，在室温下用盐水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至0:100)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为淡黄色油状物，静置时固化得到米色固体(1.2g，84％)；Rf0.17(100％乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.36-8.27(m,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),4.71(s,2H),3.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.50(t,J＝8.1Hz,2H),2.09(p,J＝7.6Hz,2H)；在Rt＝1.78min和ES+m/z 347.23[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例16：1-[[4-[5-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(49)
向在冰浴中冷却的1-[[4-[5-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(32)(80mg，0.23mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(84μL，0.46mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌2小时。添加更多的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(84μL，0.46mmol)，并将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(43mg，49％)；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),5.67(d,J＝46.7Hz,2H),4.52(s,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.07-1.96(m,2H)；在Rt＝2.58min和ES+m/z 353.11[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例17：1-[[4-[3-(氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(50)
在0℃下，向1-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(33)(66mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(100μL，0.54mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌过夜。添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(52μL，0.28mmol)，并将混合物搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)来淬灭反应混合物，并使用相分离器来分离各层。减压浓缩有机层，粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，4g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(47mg，71％)；
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝8.3,2H),7.55(s,1H),7.36(d,J＝8.3,2H),5.43(d,J＝48.0Hz,2H),4.53(s,2H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H),2.63(s,3H),2.47(t,J＝8.2Hz,2H),2.13-1.88(m,2H)；在Rt＝2.58min和ES+m/z 367.08[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例18：1-[[4-[5-(氟甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(51)
向在冰浴中冷却的1-[[4-[5-(羟甲)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(35)(62mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(65μL，0.35mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌3天。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(汽油:EtOAc，梯度10:90至0:100)。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(61mg，98％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),5.53(d,J＝47.2Hz,2H),4.55(s,2H),3.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.05(p,J＝7.6Hz,2H)；在Rt＝2.11min和ES+m/z 354.12[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
如下制备起始物质1-[[4-[5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(35)：
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(130mg，0.43mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(15mg，0.02mmol)、[4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲醇(25)(92mg，0.43mmol)和碳酸钠(137mg，1.29mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用100％EtOAc洗脱。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(85mg，56％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.11(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),4.88(s,2H),4.53(s,2H),3.32(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(t,J＝8.2Hz,2H),2.04(p,J＝7.7Hz,2H)；在Rt＝2.32min和ES+m/z 352.04[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
实例19：1-[[4-[3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(52)
向在冰浴中冷却的1-[[4-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(36)(102mg，0.29mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(107μL，0.58mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌3天。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(汽油:EtOAc，1:1至100％EtOAc)。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(74mg，72％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),5.45(d,J＝47.3Hz,2H),4.53(s,2H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.03(p,J＝7.5Hz,2H)；在Rt＝3.26min和ES+m/z 353.07[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
实例20：4-[[4-[3-(氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(53)
在0℃下，向4-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(41)(40mg，0.11mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(58μL，0.32mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌过夜。添加更多的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(30μL，0.16mmol)，并将反应再搅拌2小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)来淬灭反应混合物，使用相分离器来分离各层，并减压浓缩有机层。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，4g，梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(25mg，62％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.62-7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,2H),5.43(d,J＝47.6Hz,2H),4.70(s,2H),4.27(s,2H),3.87(t,J＝5.4Hz,2H),3.33(t,J＝5.2Hz,2H),2.63(s,3H)；在Rt＝2.44min和ES+m/z 383.10[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例21：4-[[4-[3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(54)
向在冰浴中冷却的4-[[4-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(42)(80mg，0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(243μL，0.66mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌3天。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(50％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(74mg，92％)；Rf 0.28(1:1乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),5.45(d,J＝47.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.27(s,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.32(t,J＝5.1Hz,2H)；在Rt＝0.56min和ES+m/z 369.07[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例22：1-[[5-[3-(氟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(55)
在0℃下，向1-[[5-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(46)(70mg，0.19mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(70μL，0.38mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，4g，梯度洗脱：50％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)。将期望的级分减压浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(30mg，43％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(d,J＝47.6Hz,2H),4.70(s,2H),3.48(t,J＝7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.08(p,J＝7.2Hz,2H)；在Rt＝1.71min和ES+m/z 368.22[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例23：1-[[5-[3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(56)
向在冰浴中冷却的1-[[5-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(47)(44mg，0.13mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(46μL，0.25mmol)。将反应缓慢升至室温，并搅拌3天。将反应混合物在冰浴中冷却并通过添加饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(汽油:EtOAc，梯度10:90至0:100)。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物(28mg，63％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(d,J＝47.2Hz,2H),4.71(s,2H),3.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.13-2.03(m,2H)；在Rt＝1.63min和ES+m/z 354.22[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
如下制备起始物质1-[[5-[3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(47)：
将1-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-酮(12)(95mg，0.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg，0.020mmol)、[2-氯-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(27)(66mg，0.31mmol)和碳酸钠(100mg，0.94mmol)在乙腈(2mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在140℃下加热15min。将反应用水(30mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×30mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(10g，硅胶)纯化，其中用MeOH:EtOAc(0:100至5:95)洗脱。合并期望的级分，减压浓缩至干，得到标题化合物，为无色油状物，静置时固化为灰白色固体(59mg，53％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.68(s,2H),3.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.13-2.04(m,2H)；在Rt＝0.58min和ES+m/z 352.23[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例24：4-甲基-2-[4-[(3-氧代吗啉-4-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(57)
向4-[[4-[3-(羟甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吗啉-3-酮(41)(30mg，0.079mmol)在乙腈(0.45mL)和水(0.050mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)苯(55mg，0.17mmol)、TEMPO(0.62mg，0.0039mmol)和乙酸铵(24mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。将反应混合物用去离子水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至0:100)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为黄色油状物(15mg,48％)；Rf 0.24(1:1乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(s,2H),4.29(s,2H),3.94-3.81(m,2H),3.38-3.26(m,2H),2.75(s,3H)；在Rt＝0.57min和ES+m/z 376.06[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例25：1-[[4-[4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(61)
在室温下，向2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(60)(38mg，0.11mmol)在甲醇(2mL)的溶液中添加硼氢化钠(10mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在去离子水(3mL)和DCM(3mL)中。分离各相并用DCM(3×5mL)萃取水相。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5g硅胶，EtOAc:MeOH，100:0至95:5)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为白色固体(10mg，25％)；Rf 0.14(100％乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.88(d,J＝1.9Hz,2H),4.49(s,2H),3.28(t,J＝7.1Hz,2H),2.71(s,1H),2.46(t,J＝8.1Hz,2H),2.11-1.91(m,2H)；在Rt＝1.40min和ES+m/z 351.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物。
如下制备起始物质(60)：
2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(59)
在室温下，向2-氯-6-三氟甲基吡啶(58)(2.0g，11.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物溶液(1M的THF/甲苯溶液)(13.2mL，13.2mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将深色反应混合物冷却至-78℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.71mL，22.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其升至室温，在室温下再搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(75mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至90:10)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为橙色油状物(830mg,34％)；Rf0.21(5:95MeOH:乙酸乙酯)；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.12(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H)；在Rt＝2.27min和ES+m/z242.02,244.01[M+MeOH+H]+(Cl同位素)处的LCMS(4分钟法)产物
2-[4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苯基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(60)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(100mg，0.33mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg，0.020mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(59)(70mg，0.33mmol)和碳酸钠(106mg，1.00mmol)在乙腈(4mL)和水(1mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在145℃下加热20min。将反应用水(15mL)稀释，并萃取到EtOAc(3×20mL)中。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(10g硅胶，EtOAc:MeOH，100:0至95:5)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为浅黄色油状物(65mg,48％)；Rf0.44(5:95MeOH:乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.20(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,2H),8.00(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),4.54(s,2H),3.31(t,J＝7.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.10-1.96(m,2H)；在Rt＝2.33min和ES+m/z 349.06[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例26：1-[[4-[4-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(62)
向1-[[4-[4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(61)(17mg，0.05mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加氢化钠(60％油溶液)(5.6mg，0.15mmol)。将黄色反应混合物搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(9.0μL，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，之后用MeOH(100μL)淬灭，然后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(5g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至0:100)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为黄色胶状物(11mg,56％)；Rf0.16(100％乙酸乙酯)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.60(s,2H),4.52(s,2H),3.51(s,3H),3.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.02(p,J＝7.5Hz,2H)；在Rt＝3.01min和ES+m/z 365.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
实例27：1-[[4-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(67)
将乙酸、4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄脒(66)(99mg，0.36mmol)、(E)-1,1,1-三氟-4-甲氧基-3-戊烯-2-酮(50mg，0.30mmol)和乙醇钠(24mg，0.36mmol)的混合物在乙醇(500μL)中的溶液在70℃下加热18小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过快速柱色谱法(10g硅胶，汽油:EtOAc，100:0至0:100)纯化。减压浓缩期望的级分，得到标题化合物，为无色油状物，该无色油状物在静置时固化(75mg，74％)；Rf0.25(8:2乙酸乙酯:汽油)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.38-7.34(m,3H),4.53(s,2H),3.28(t,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),2.46(t,J＝8.1Hz,2H),2.01(p,J＝7.5Hz,2H)；在Rt＝0.66min和ES+m/z 336.11[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
如下制备起始物质(66)：
4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄腈(64)
在0℃下，向吡咯烷-2-酮(0.79mL，10.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％油溶液)(489mg，12.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌约30min。然后在5min内分批添加4-(溴甲基)苄腈(63)(2.0g，10.2mmol)，使反应混合物升至室温，并搅拌16小时。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL)稀释。用盐水(3×100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法(拜泰齐公司(Biotage)，25g)纯化，其中用EtOAc:汽油(50:50至100:0)洗脱。合并含有产物的级分，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体(1.72g，82％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d))δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.51(s,2H),3.29(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.05(p,J＝7.5Hz,2H)；在Rt＝1.27min和ES+m/z 201.11[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
N'-羟基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄脒(65)
向4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄腈(64)(660mg，3.30mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(687mg，9.89mmol)，然后添加碳酸钾(1.37g，9.89mmol)，并将反应混合物加热回流16小时。减压除去挥发物，将残余物用盐水(50mL)稀释，并充分萃取到DCM(5×50mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫(745mg，76％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),5.75(s,2H),4.36(s,2H),3.22(t,J＝7.1Hz,2H),2.29(t,J＝8.0Hz,2H),1.98-1.86(m,2H)；
在Rt＝0.31min和ES+m/z 234.12[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
乙酸；4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄脒(66)
向N'-羟基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]苄脒(65)(740mg，3.17mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.45mL，4.76mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加10％钯碳(101mg)，并将混合物在25℃下氢化(1巴氢气)24小时。滤出催化剂并用乙酸/甲醇洗涤。将滤液减压蒸发，得到标题化合物，为米色固体(945g，84％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),4.45(s,2H),3.30-3.19(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.81(s,3H)；在Rt＝0.45min和ES+m/z 218.23[M+H]+处的LCMS(7分钟法)产物
实例28：1-[[4-[6-(二氟甲基)-3-(羟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(74)
将1-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-酮(8)(185mg，0.61mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、[2-氯-6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(73)(119mg，0.61mmol)和碳酸钠(195mg，1.84mmol)在乙腈(3mL)和水(1mL)中的混合物在氮气流下脱气，并在微波反应器中在135℃下加热15min。将反应用水(10mL)稀释，并萃取到EtOAc(2×20mL)中。干燥(MgSO4)有机物，过滤并减压浓缩，得到粗混合物，将其通过柱色谱法(SiO2，10g；梯度洗脱：10％EtOAc的汽油溶液至100％EtOAc)纯化。合并期望的级分，并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(105mg，49％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(t,J＝55.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.49(s,2H),3.30(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝8.1Hz,2H),2.03-1.97(m,2H)；在Rt＝1.01min和ES+m/z 333.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
如下制备起始物质(73)：
2-氯-6-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(69)
向2-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(68)(5.0g，29.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(12.1g，87.4mmol)，随后添加碘甲烷(5.4mL，87.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并过滤悬浮液。然后浓缩滤液，将剩余的残余物吸收在EtOAc(150mL)中。用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，留下黄色油状物(5.0g，91％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.59(s,3H)；在Rt＝1.14min和ES+m/z186.19[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
2-氯-6-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]吡啶-3-甲酸甲酯(70)
向2-氯-6-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(69)(5.0g，26.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.9mL，67.4mmol)，并将反应混合物加热至120℃过夜。添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.3mL，32.3mmol)，在120℃下继续再加热3小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将橙色残余物吸收在EtOAc(100mL)中，用水(80mL)和盐水(80mL)洗涤溶液。干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(6.2g，86％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(d,J＝12.8Hz,1H),3.88(s,3H),2.96(s,6H)；在Rt＝0.92min和ES+m/z处的LCMS(4分钟法)产物未观察到期望的质量离子。
2-氯-6-甲酰基-吡啶-3-甲酸甲酯(71)
室温下，将高碘酸钠(9.95g，46.5mmol)在水(25mL)中的溶液添加到2-氯-6-[(E)-2-(二甲基氨基)乙烯基]吡啶-3-甲酸甲酯(70)(5.6g，23.2mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中。将混合物搅拌约2小时，然后用硫代硫酸钠的水溶液淬灭。过滤混合物，用更多的水(100mL)稀释滤液并用EtOAc(2×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到橙色固体。(3.9g)。粗物质通过柱色谱法(SiO2，25g；梯度洗脱，100％汽油至50％EtOAc的汽油溶液)纯化两次。合并期望的级分，减压浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(838mg，14％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ10.04(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H)；在Rt＝0.97min和ES+m/z 200.17[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(72)
在0℃下，向2-氯-6-甲酰基-吡啶-3-甲酸甲酯(71)(200mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50重量％的甲苯溶液)(0.46mL，2.51mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，分离各层并用DCM(2×15mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，留下浅黄色油状物。该油状物通过柱色谱法(10g，SiO2；梯度洗脱，100％汽油至80％EtOAc的汽油溶液)纯化。合并期望的级分，减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(113mg，48％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(t,J＝54.9Hz,1H),4.00(s,3H)；在Rt＝2.30min和ES+m/z 222.09[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
2-氯-6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲醇(73)
在0℃下，向2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(72)(170mg，0.77mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液)(2.3mL，2.3mmol)，并使混合物缓慢升至室温。2小时之后，用饱和罗氏盐水溶液淬灭反应混合物并搅拌30min，然后减压浓缩。然后将产物萃取到DCM(3×20mL)中。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经(MgSO4)干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物，该澄清油状物在静置时固化(130mg，83％)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(t,J＝55.2Hz,1H),4.84(s,2H)；在Rt＝0.70min和ES+m/z 194.13[M+H]+处的LCMS(4分钟法)产物
生物学数据
AMPA钙离子流入测定
使用荧光钙指示剂染料测定本发明的化合物增强谷氨酸盐受体介导的响应的能力。
制备含有稳定表达人GluR2 flip(未编辑)AMPA受体亚单位(购自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))的HEK 293细胞的汇合单层的96孔板。这些细胞形成功能性同四聚体AMPA受体。弃去孔中的组织培养基，并将孔各自用细胞系的标准缓冲液(145μM NaCl、5mMKCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、20mM N-[2-羟乙基]-哌嗪-N-[2-乙磺酸(HEPES)、5.5mM葡萄糖，pH 7.3)洗涤三次。然后将板在黑暗中与2μM钙6染料(美谷分子仪器公司(MolecularDevices))一起孵育60分钟。孵育之后，每个孔用缓冲液(80μl)洗涤三次。
将本发明的化合物以10mM的储备浓度溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。将这些溶液用DMSO进一步稀释。将每种稀释液(4μl)添加到另一个化合物板和缓冲液(200μl)中。通过将谷氨酸钠溶解在水中，使其浓度为100mM，制备激动剂刺激板(谷氨酸盐)。将该溶液用缓冲液稀释至500μM的最终浓度，然后分配到另一个96孔板中(200μl/孔)。
然后将细胞板转移至荧光成像板读取器，诸如Flexstation 3(美谷分子仪器公司)。在10至240秒时段期间内获得基线荧光，然后添加40μl来自每个板的含有在标准缓冲溶液中配制的本发明的化合物的溶液。选择体积，以使最终浓度范围为40μM至4pM。然后在4分钟的时段内读取荧光。通过测量最后一次添加之后的峰值荧光来测定这些化合物的活性。活性也可以相对于环噻嗪在其最大响应(即大于40μM)时诱导的荧光增加来表示。
固有清除率(CLi)
使用以下测定在大鼠和人的肝细胞中测量了某些化合物的体外固有清除率。
将稀释到含有0.2％DMSO的95μL PBS(pH 7)中的5μL微粒体(20mg/ml，CorningBV)和4μM供试品在37℃下以1000rpm摇动孵育，然后添加100μL预热的4mM NADPH的PBS溶液(最终浓度：0.5mg/mL微粒体、2μM供试品、0.1％DMSO和2mM NADPH)。充分混合之后，立即将T＝0的样品(40μL)在含有2μM内标(卡马西平(Carbemazapine))的冰冷甲醇中淬灭。在3、9和30min以相同方式淬灭另外三个样品。将样品在冰上孵育30min，然后以4000rpm+离心200min。经由LCMS分析上清液并计算供试品：卡马西平的峰面积比，以确定底物消耗速率。
生物学数据
下表示出了在10μM的测试化合物浓度下，上述AMPA钙离子流入测定中的平均响应百分比
电生理学测定
使用体外全细胞电压钳电生理学证明了本发明的化合物增加AMPA介导的电流的能力。
使用类似于Nunez(JoVE.[视觉实验杂志]，2008,DOI:10.3791/895)的内部程序，由大鼠幼崽(P0-P1)制备原代海马神经元培养物，并在收获后2至4周进行电生理学记录。
将解离的神经元铺板在含有被聚-D-赖氨酸和层粘连蛋白涂覆的盖玻片的培养皿中，并在潮湿气氛中用5％CO2维持在37℃。在补充有胎牛血清(2％)、45％葡萄糖(0.4％)、丙酮酸钠(1mM)、HEPES(10mM)、无血清B-27补充物50X(1％)、青霉素-链霉素(1％)和glutamax(1％)的神经基础培养基中培养细胞。在第3天、第5天，然后每三天饲喂一次细胞，方法是用新鲜制备的培养基替换一半体积。从第5天开始，向培养基中补充阿糖胞苷(Ara-C，4μg/ml)，以防止神经胶质细胞增殖。
将测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，以产生10mM的储备溶液。在记录当天，将它们稀释到细胞外记录溶液中至期望的最终浓度，同时保持0.3％(体积比)的最终DMSO浓度。在记录时，向细胞外溶液(145mM NaCl、2.5mM KCl、1.2mM MgCl2、1.5mM CaCl2、10mMHEPES、10mM D-葡萄糖，310mOsm，用NaOH将pH调节至7.35)补充以下离子通道阻滞剂：TTX(1μM)、(-)-荷包牡丹碱甲溴化物(10μM)、(+)-MK801马来酸盐(0.5μM)、士的宁(1μM)。
为了进行记录，将盖玻片转移到200μl体积记录RSC200系统(RSC200，生物制剂公司(Biologics))室中，该室被细胞外缓冲液以经调节的流速(1.5ml/min)连续灌注。当用含有80mM CsCl、80mM CsF、10mM HEPES(300mOsm，使用CsOH将pH调节至7.3)的细胞内溶液填充时，使用电阻为3至8MΩ的硼硅酸盐玻璃电极移液管获得全细胞膜片钳构型。在室温下使用具有2kHz低通滤波器的膜片钳放大器(Axopatch 200B)记录电流，随后用Digidata1322A/D和pClamp 10数据采集软件(美国艾克松仪器公司(Axon Instruments,USA))在50kHz处数字化。
将钳位的细胞保持在-70mV的保持电位，并以15s扫描记录电流。在共同施用测试化合物之前和期间，每57s施加30μM s-AMPA 3s，由此引起电流响应。仅将单独施加s-AMPA四次具有稳定电流的细胞(第一次施加与第四次施加之间的变化<20％)用于化合物测试。化合物在介于10nM与10000nM之间的可见浓度下进行测试，每个细胞仅施加一个浓度。
通过评估在测试化合物存在下的三个参数(曲线下面积、峰值AMPA激活电流和稳定的AMPA激活电流)的变化来分析数据，这些变化被表示为添加化合物之前相同参数的百分比。最小有效浓度是测试化合物的导致正被监测的参数(曲线下面积、峰值AMPA激活电流和稳定的AMPA激活电流)发生统计上显著的变化的浓度。
在该测定中测试了本文举例说明的化合物UoS26495、UoS21365、UoS26417、UoS21372、UoS21424、UoS21472、UoS26366和UoS26478，它们具有小于10μM的最小有效浓度(MEC)。
体内测定
NOR测定
某些举例说明的化合物(UoS21365和UoS26478)已经在类似于Ennaceur等人(Behav.Brain Res.[脑行为研究]，1988,31,47-59)中所述的新物体识别(NOR)测定中进行了测试，并且展现小于10mg/kg的最小有效剂量。
亚慢性PCP诱导的反转学习
反转学习任务是可能与精神分裂症特别相关的认知功能的体内测定法(Abdul-Monim等人，Behav.Brain Res.[脑行为研究]，2006,169,263-273)。对大鼠进行了为期数周的训练，使其偶然在灯光提示下按动杠杆以获得食物奖赏(在灯光下按动杠杆，或不在灯光下按动杠杆)。对于反转任务，首先对大鼠进行30min的操作训练，相对于灯光提示保持恒定的偶然性。随后是5min阶段，称之为“初始任务”，其中偶然性与先前操作阶段的相同。在初始任务之后，有5min的“反转任务”，其中偶然性被反转。记录在初始任务和反转任务中有关正确按动杠杆和不正确按动杠杆的响应。一旦表现稳定，就停止训练，经由施用亚慢性苯环己哌啶(PCP)，然后至少清除7天(作为对照，某些大鼠接受盐水而不是PCP)在大鼠中诱发认知缺陷。药物的认知效果可以在反转任务之前用试验药物的急性施用来测试，其中初始阶段和反转阶段如上所述。利培酮是非典型的抗精神病药，被用作已知可减轻认知缺陷的阳性对照。
在经亚慢性苯环己哌啶(scPCP)处理的大鼠(2mg/kg，经腹膜内，每天两次，持续七天，之后是至少7天的清除期)中，与利培酮(0.1mg/kg，经腹膜内，60min ptt)相比，在3.0、10和30mg/kg的剂量下(口服，30min ptt)急性测试了本文举例说明的化合物之一“UoS26478”，以恢复反转学习任务中的表现。
结果示于图1中。图1中的数据示出了正确杠杆响应％的平均值±s.e.m.(n＝9-10)，并通过ANOVA和事后LSD检验进行了分析。本发明的化合物UoS26478在反转阶段中与scPCP加媒介物相比示出在10和30mg/kg下正确响应显著增加；#P<0.05至##P<0.01。与没有scPCP诱发的认知缺陷(sc盐水+媒介物)的大鼠相比，3mg/kg的化合物和媒介物在反转阶段中显示正确响应百分比显著降低，其中*P<0.05，**P<0.01。

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
A1是N或CR1；
A2是N或CR3；
并且其中A1和A2中仅有一个可以是N；
R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA1和-C(O)NRA1RB1；
R2选自由以下组成的组：H、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-ORA2和-C(O)NRA2RB2；
R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-OH和-C(O)NRA3RB3；
每个X独立地是H或F，前提条件是至少一个X是F；
B1和B2独立地是CH或N；
R4是卤基；
X1是O或CH2；
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3和RB3各自独立地选自：H和C1-4烷基；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0、1或2；
附带条件如下：
(i)R1、R2和R3不都是H；
(ii)当A1是N时，R2和R3中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iii)当A2是N时，R1和R2中的至少一个是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
(iv)当A1是CR1，R1是-CH2OH并且B1是N时，则R2不是H；并且
(v)当A1是CR1，R1是-CN并且B2是N时，则R2不是H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中基团-CX3是-CF3。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中B2是CH。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中下式的基团：
选自：
5.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中n是0。
7.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中B1是N。
8.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中B1是CH。
9.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中A1是N或CR1，并且R1选自由以下组成的组：H、CN、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH、-C1-3烷基-OMe、-C(O)NH2；-C(O)NHMe和-C(O)N(Me)2。
10.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中A1是CR1，并且R1是CN。
11.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3烷基-OH和-C1-3烷基-OMe。
12.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中A2是N或CR3，并且R3选自由以下组成的组：H、C1-3氟代烷基和-C1-3烷基-OH。
13.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中A2是CH。
14.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中下式的基团：
选自由以下组成的组：
15.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中下式的基团：
选自由以下组成的组：
16.如权利要求15所述的化合物，其中下式的基团：
选自由以下组成的组：
17.如权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的化合物，其为
19.一种药物配制品，其包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由AMPA受体调节的病症的药物中的用途。
22.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗抑郁障碍或心境障碍的药物中的用途。
23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗抗治疗性抑郁障碍的药物中的用途。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗认知功能障碍的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中该认知功能障碍与神经病学或神经精神病学障碍相关联。
26.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与认知功能、突触可塑性或兴奋性/抑制性神经传递失衡中的一者或多者的改变相关联的中枢神经系统障碍的药物中的用途。
27.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗精神分裂症、双相型障碍、注意力缺陷多动障碍、抑郁障碍、神经变性障碍、神经发育障碍、运动神经元病、共济失调、呼吸抑制和听力障碍的药物中的用途。
28.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病、亨廷顿氏病或帕金森氏病的药物中的用途。
29.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的药物中的用途。
30.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与精神分裂症相关联的认知功能障碍的药物中的用途。
31.如权利要求21所述的用途，其中所述化合物与附加的治疗剂一起共同施用给受试者。
32.如权利要求31所述的用途，其中该附加的治疗剂选自抗精神病药和抗抑郁药。
33.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自式(XII)或(XIII)的化合物：
其中
A2是N或CR3；
B1和B2独立地是CH或N；
每个X独立地是H或F，前提条件是至少一个X是F；
X1是O或CH2；
R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、-C1-4烷基-OH和-C(O)NRA3RB3；
R4是卤基；
RA3和RB3各自独立地选自：H和C1-4烷基；
a是选自0、1或2的整数；
b是选自0、1或2的整数；
a+b是0、1、2或3；并且
n是0、1或2。
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