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CN111978267A - 一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法 - Google Patents

一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法 Download PDF

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CN111978267A
CN111978267A CN202010850988.6A CN202010850988A CN111978267A CN 111978267 A CN111978267 A CN 111978267A CN 202010850988 A CN202010850988 A CN 202010850988A CN 111978267 A CN111978267 A CN 111978267A
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CN
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sulfamethoxazole
tritium
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labeled
specific activity
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CN202010850988.6A
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潘源虎
孙亚奇
王旭
谢书宇
黄玲利
陈冬梅
陶燕飞
王玉莲
刘振利
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Huazhong Agricultural University
Original Assignee
Huazhong Agricultural University
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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法，以间溴苯胺为原料，经三氟乙酸酐保护氨基后与氯磺酸反应，得到2‑溴‑4‑三氟乙酰基苯磺酰氯，再与3‑氨基‑5‑甲基异噁唑进行缩合，经过碱性水解脱保护后制得2‑溴磺胺甲噁唑，与氚气在钯碳催化剂和碱接受体作用下发生氚‑卤交换，制得2‑[3H]‑磺胺甲噁唑。本发明所得到的目标化合物氚标记磺胺甲噁唑的标记位置明确、比活度高，而且标记位置符合本类药物在靶动物体内任何代谢相关的示踪试验要求。本发明所得到的目标化合物氚标记磺胺甲噁唑放化纯度、化学纯度高。本发明所得到的目标化合物产率高，制备成本低。

Description

一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法。
背景技术
磺胺类药物(Sulfonamides,SAs)通常是指一类在其化学结构中含有对氨基苯磺酰胺结构的人工合成抗菌药物，用于治疗和预防人类及动物的感染性疾病。由于具有抗菌谱广、性质稳定、价格低廉、便于大量生产等优点，已被广泛应用于临床多年。磺胺甲噁唑，为中效磺胺类抗菌药，对革兰阳性和阴性菌均具有抗菌活性，是一种广谱抑菌剂，也是目前应用最为广泛的磺胺药物之一。
磺胺甲噁唑对非产酶金葡菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科的部分菌株、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用，此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、恶性疟原虫和鼠弓形虫也有抗微生物活性。主要用于敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、肠道感染、胆道感染及局部软组织或创面感染等。另外，尽管磺胺类药物广泛应用于临床，但也存在一些毒副作用，例如它能够引起过敏反应甚至甲状腺疾病，抑制骨髓细胞、红细胞或血小板的生成，造成造血系统损害，对动物的肾脏产生毒害作用等。过度使用此类药物，不仅会在动物源性食品中产生残留，而且会对人类的身体健康产生危害。
为保障人类健康和扩大动物性食品贸易往来，加强动物性食品中的残留监控以及开展其在动物体内的代谢和毒理方面的研究非常必要。目前，磺胺甲噁唑在动物体内的代谢研究已经有许多报道，在猪中主要通过乙酰化进行代谢，血浆和尿液中检测不到羟化和葡萄糖甘酸衍生物，在鸡中只有一篇文章报道了SMZ在鸡上的药代动力学数据，缺乏具体的代谢信息。
目前SMZ在猪、鸡可食性动物体内的代谢研究还存在代谢数据不完全，在鸡上缺乏具体代谢数据，主要代谢物和次要代谢物去向不明，甚至用现有的常规研究方法无法定性和定量，且在猪上缺乏具体的排泄数据，物料平衡不清楚，在靶动物体内各组织中药物及主要代谢物分布途径不明确。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
现有技术中，未见采用放射性标记的磺胺甲噁唑(14C或3H)深入分析该药物在畜禽和大鼠体内的代谢作用。另外，也未见该药物在猪体内的残留消除研究，残留靶组织不确定。
解决以上问题及缺陷的难度为：
放射性同位素源一般价格较高且资源有限，如14C；标记位点可能不够稳定。
解决以上问题及缺陷的意义为：
本发明提供了一种放射性同位素标记的磺胺甲噁唑，对分析其在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄以及残留消除规律，确定该化合物在动物体内的残留靶组织及残留标示物，指导生产实践，保障人和动物的安全具有中药意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法。本方法用放射性同位素氚，在化学合成抗菌药磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)的苯环2位进行定位标记制备，可以示踪分析磺胺甲噁唑在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
本发明是这样实现的，一种氚标记磺胺甲噁唑的化学结构式如式Ⅰ所示(图中R为氚原子)。
Figure BDA0002644721930000021
实现本发明的技术方案如下所述：
苯环是磺胺类药物的基本母环结构，而苯环在该类药物的体内代谢过程中比较稳定，目前为止未发现在该位置发生代谢，对苯环2位进行定位氚标可得到高比活度、高放化纯度，高稳定性的放射性同位素标记的磺胺甲噁唑的目标化合物。具体是以间溴苯胺为原料，经三氟乙酸酐保护氨基后与氯磺酸反应，得到2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行缩合，经过碱性水解脱保护后制得2-溴磺胺甲噁唑，最后使其与氚气在钯碳催化剂和碱接受体作用下发生氚-卤交换，制得2-[3H]-磺胺甲噁唑。本发明的合成条件适宜，收率高，标记位点特异，比活度高。
本发明的合成路线如下图所示：
Figure BDA0002644721930000032
本发明另一目的在于提供一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，具体包括下列步骤：
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入10.6g三氟乙酸酐(0.05mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入4.3g(0.03mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入4mL(0.06mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜1.1mL(0.015mol)，其中三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1。将反应液在30～50℃搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯。
由于苯环上溴原子的取代导致反应难度增加，采用文献中所述磺胺甲噁唑合成方法几乎不反应，将反应温度提高到30-50℃后产率仍<30％，且杂质多；后通过多次改变反应条件，如加入无水硫酸钠作为助剂；加入氯化亚砜作为氯化助剂；提高氯磺酸的比例等，改进后产率提高至85％以上。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯和0.84g(0.009mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12～24小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶。
所述2-溴磺胺甲噁唑的结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002644721930000041
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入25mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品；
(6)将步骤(5)所得氚标记磺胺甲噁唑粗品用制备液相进行分离纯化，制备液相分离条件按照下列技术参数或步骤分离制备：Venusil XBP-C18色谱柱(10μm，21.5×150mm)，流动相采用体积比为30：70的乙腈和磷酸缓冲液(称取2.72g磷酸二氢钾加水约900mL，溶解后，用磷酸调pH值至3.0，再加水至1000mL，摇匀)；流速为10mL/min；紫外检测波长为270nm；检测时间为25min；柱温为30℃，收集保留时间与磺胺甲噁唑对应的流份，合并后除去溶剂，得到高比活度、高放化纯度和高化学纯度的2-[3H]-磺胺甲噁唑。
作为本发明的进一步改进，将制备得到的2-[3H]-磺胺甲噁唑加入10.8mL甲醇溶解，得到氚标记磺胺甲噁唑储备液。从氚标记磺胺甲噁唑储备液中移取10μL，甲醇稀释到10mL，过0.2μm微孔滤膜，高效液相色谱进行分离，每间隔1min收集色谱柱后流份于闪烁瓶中，加闪烁液测定其放射性值。以时间为横坐标、放射性值为纵坐标，绘制时间-放射性值曲线图，计算氚标记磺胺甲噁唑的放射性纯度。绘制的氚标记磺胺甲噁唑的放化纯度图见图4，通过计算可知其放化纯度大于98％。
作为本发明的进一步改进，从氚标记磺胺甲噁唑储备液中吸取10μL，甲醇稀释到1mL，再从稀释液中取100μL稀释到1mL，过0.22μm微孔滤膜，高效液相色谱进行检测，同时设置溶剂空白，采用面积归一化法计算氚标记磺胺甲噁唑的化学纯度≥99.0％。高效液相色谱检测条件为：Thermo-C18(2.1×150mm,5μm)，流动相为甲醇(B)与0.1的甲酸水溶液(A)，流速0.2mL/min，柱温30℃。梯度洗脱条件：0-5min，20％B；5.01-10min，20％B～30％B；10.01-15min，30％B；15.01-20min，30％B～60％B；20.01-25min，20％B。
作为本发明的进一步改进，从氚标记磺胺甲噁唑储备液中10μL，甲醇稀释到1mL为稀释液a，从稀释液a中取10μL甲醇稀释到1mL为稀释液b。从磺胺甲噁唑标准储备液取10μL用甲醇稀释到1mL为稀释液c。取稀释液b 10μL静态液闪测定其放射性，计算得到氚标记磺胺甲噁唑的放射性为2124628DPM；稀释液a与稀释液c分别进行液相检测，外标一点法计算得到氚标磺胺甲噁唑的化学含量为0.0181μg；氚标磺胺甲噁唑放射性的量除以其化学量，即得到氚标磺胺甲噁唑的比活度为52.9Ci/g。
作为本发明的进一步改进，将氚标磺胺甲噁唑储备液-20℃冰箱保存，分别在第1～12月每月取样，对其化学纯度和放化纯度进行测定，确定其存储稳定性。12个月的保存时期内，氚标记磺胺甲噁唑储备液的化学纯度与放化纯度结果见图8。6个月内氚标磺胺甲噁唑的化学纯度和放化纯度均达到98％以上，12个月内其化学纯度和放化纯度分别维持在97％和96％以上，表明合成的氚标磺胺甲噁唑在储备条件下能保持良好的稳定性，六个月内满足实验。
本发明另一目的在于提供一种利用所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑制备的磺胺类抗菌药物。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明以间溴苯胺为原料，经三氟乙酸酐保护氨基后与氯磺酸反应，得到2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行缩合，经过碱性水解脱保护后制得2-溴磺胺甲噁唑，最后使其与氚气在钯碳催化剂和碱接受体作用下发生氚-卤交换，制得2-[3H]-磺胺甲噁唑。合成的产物经制备液相纯化后获得高比活度(52.9Ci/g)、高放化纯度(≥98％)和高化学纯度(≥99％)的氚标记磺胺甲噁唑。本发明所制备的氚标记磺胺甲噁唑作为放射性示踪剂用于研究磺胺甲噁唑在动物体内吸收、分布、代谢及残留消除规律。
与现有技术对比，本发明的优点进一步包括：
本发明所得到的目标化合物氚标记磺胺甲噁唑的标记位置明确、比活度高，而且标记位置符合本类药物在靶动物体内任何代谢相关的示踪试验要求。
本发明所得到的目标化合物氚标记磺胺甲噁唑放化纯度、化学纯度高。
本发明所得到的目标化合物产率高，制备成本低。
权利要求1的效果。步骤2中，由于苯环上溴原子的取代导致反应难度增加，采用文献中所述磺胺甲噁唑合成方法几乎不反应，因此本试验通过多次摸索反应条件，如表1所示，将反应温度提高到35℃后产率仍<30％，且薄层色谱检测杂质偏多；后加入无水硫酸钠作为反应助剂，收率有所提升但氯化仍然不完全，又在反应体系中加入氯化助剂氯磺酸，使反应收率大大提升，最终确定三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的最优投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1。
表1
Figure BDA0002644721930000071
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的高比活度氚标记磺胺甲噁唑制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的2-溴磺胺甲噁唑纯度检查HPLC图谱。
图2中：(a)空白；(b)2-溴磺胺甲噁唑10μg/mL。
图3是本发明实施例提供的2-溴磺胺甲噁唑质谱图(ESI,正离子模式)。
图4是本发明实施例提供的2-溴磺胺甲噁唑1H-NMR图谱。
图5是本发明实施例提供的2-[3H]-磺胺甲噁唑质谱图(ESI,负离子模式)。
图6是本发明实施例提供的2-[3H]-磺胺甲噁唑纯度检查HPLC图谱。
图7是本发明实施例提供的2-[3H]-磺胺甲噁唑放化纯度检查HPLC图谱。
图8是本发明实施例提供的2-[3H]-磺胺甲噁唑稳定性检查结果图。
图中：氚标磺胺甲噁唑的化学纯度(A)和放化纯度(B)稳定性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑及其制备方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
本发明从磺胺甲噁唑的化学结构及体内代谢情况分析，在苯环上进行氚标记不仅能得到标记位点明确、比活度高的放射性标记药物，还能避免放射性核素在体内代谢过程中丢失，适合于药物在靶动物体内的示踪研究。
如图1所示，本发明实施例提供的高比活度氚标记磺胺甲噁唑制备方法，包括：
S101，将间溴苯胺和三乙胺溶于二氯甲烷中，于0～5℃逐滴加入等摩尔的三氟乙酸酐。滴加完毕后升至室温后搅拌反应2～4小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺。
S102，取步骤S101制备的三氟乙酰基间溴苯胺置于圆底烧瓶中，加入物质量0.1～0.5倍的无水硫酸钠，保持温度在0～5℃缓慢加入氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜，其中三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1。保持温度在30～50℃搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯。
S103，将步骤S102制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯和3-氨基-5-甲基异噁唑按1:2～1:4的比例溶于适量乙腈中，于0～5℃缓慢滴加一定量的吡啶，在室温下搅拌反应12～24小时。反应完毕将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状固体3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑。
S104，将步骤S103制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12～24小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶。
S105，取步骤S104获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，氢氧化钠6mg，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入25mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品。
S106，将步骤S105所得氚标记磺胺甲噁唑粗品用制备液相进行分离纯化，得到高比活度(52.9Ci/g)、高放化纯度(≥98％)和高化学纯度(≥99％)的2-[3H]-磺胺甲噁唑。
步骤S101中氨基保护反应的溶剂采用的碱性催化剂为三乙胺，三氟乙酸酐的使用量以质量数计为原料的1.25倍。
步骤S102中加入无水硫酸钠作为助剂；氯化亚砜作为氯化助剂，三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1，反应温度为30-50℃。
步骤S103中缩合反应在无水吡啶催化下进行，且吡啶的投料比在1:1.5-1:2之间。
步骤S104中水解反应的溶剂选择为2N氨的甲醇溶液。
步骤S105中所述制备液相分离条件按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱Venusil XBP-C18色谱柱(10μm，21.5×150mm)流动相采用体积比为30：70的乙腈和磷酸缓冲液(称取2.72g磷酸二氢钾加水约900mL，溶解后，用磷酸调pH值至3.0，再加水至1000mL，摇匀)；流速为10mL/min；紫外检测波长为270nm；检测时间为25min；柱温为30℃，收集保留时间与磺胺甲噁唑对应的流份，合并后除去溶剂，得到高比活度、高放化纯度和高化学纯度的2-[3H]-磺胺甲噁唑。
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入8.4g三氟乙酸酐(0.04mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺，产率78％。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入2.1g(0.015mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入1mL(0.015mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜0.55mL(0.0075mol)，滴加完毕后，将反应液在25℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，产率45％。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯和0.28g(0.003mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑，产率58％。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶，产率93.1％。
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg的氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入10mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品，产率92％。
实施例2
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入10.6g三氟乙酸酐(0.05mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺，产率93.9％。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入4.3g(0.03mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入2mL(0.03mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜0.55mL(0.0075mol)，滴加完毕后，将反应液在25℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，产率69％。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯和0.28g(0.003mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑，产率58％。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶，产率93.1％。
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg的氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入10mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品，产率93％。
实施例3
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入10.6g三氟乙酸酐(0.05mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺，产率93.9％。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入4.3g(0.03mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入3mL(0.045mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜1.1mL(0.015mol)，滴加完毕后，将反应液在35℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，产率80％。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯1g(0.003mol)和0.28g(0.003mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑，产率58％。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到化合物5，2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶，产率93.1％。
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg的氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入10mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品，产率95％。
实施例4
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入10.6g三氟乙酸酐(0.05mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺，产率93.9％。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入4.3g(0.03mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入4mL(0.06mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜1.1mL(0.015mol)，滴加完毕后，将反应液在50℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，产率86.5％。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯1g(0.003mol)和0.84g(0.009mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑，产率92.7％。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到化合物5，2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶，产率93.1％。
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg的氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入10mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品，产率94％。
实施例5
(1)取7.23g(0.04mol)间溴苯胺和6.7mL(0.05mol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷中，于0℃逐滴加入10.6g三氟乙酸酐(0.05mol)。滴加完毕后升至室温后搅拌反应3小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺，产率93.9％。
(2)取步骤(1)制备的三氟乙酰基间溴苯胺4.0g(0.015mol)置于50mL圆底烧瓶中，加入4.3g(0.03mol)的无水硫酸钠作为助剂，在冰浴上冷却至0℃，缓慢加入4mL(0.06mol)氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜1.1mL(0.015mol)，滴加完毕后，将反应液在50℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液倾入50mL冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，产率86.5％。
(3)将步骤(2)制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯1g(0.003mol)和0.84g(0.009mol)3-氨基-5-甲基异噁唑溶于12.5mL乙腈中置于圆底烧瓶中，在冰浴上冷却至0℃，缓慢滴加0.42g(0.005mol)吡啶，滴加完毕后，将反应物在室温下反应12小时。反应完毕后将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到的固体用乙酸乙酯过滤洗涤，将滤液用水洗涤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑，产率92.7％。
(4)将步骤(3)制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于5mL 2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶，产率93.1％。
(5)取步骤(4)获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，加入6mg的氢氧化钠，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入25mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品，产率96％。
(6)将步骤(5)所得氚标记磺胺甲噁唑粗品用制备液相进行分离纯化。制备液相分离条件按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱Waters Sunfire C18，250×20mm，粒径5μm，流动相采用体积比为30：70的乙腈和磷酸缓冲液(称取2.72g磷酸二氢钾加水约900mL，溶解后，用磷酸调pH值至3.0，再加水至1000mL，摇匀)；流速为10mL/min；紫外检测波长为270nm；检测时间为25min；柱温为30℃，收集保留时间与磺胺甲噁唑对应的流份，合并后除去溶剂，得到2-[3H]-磺胺甲噁唑。
(7)经测定计算，所制备的2-[3H]-磺胺甲噁唑比活度52.9Ci/g、放化纯度≥98％、化学纯度≥99％。
下面结合纯度检查及结构确证对本发明作进一步描述。
如附图(2--7)所示，本发明制备的产品经高效液相色谱纯度检测，核磁共振、质谱及同位素在线检测结果如下:
由图2所示：2-溴磺胺甲噁唑HPLC图谱。图2中：(a)空白；(b)2-溴磺胺甲噁唑10μg/mL。
液相条件：色谱柱：Agilent ZORBAXC18(5um,4.6x250mm)
检测波长：270nm；柱温：25℃；流动相：A相：0.2％乙酸，B相：乙腈；C相：甲醇，流动相比例为60：30：10；等度洗脱。流速：1mL/min；进样量：10uL；2-溴磺胺甲噁唑的浓度为50μg/mL。
通过比较空白对照的HPLC图谱，可以看出2-溴磺胺甲噁唑的出峰时间为11.089min，未见其他杂峰，通过面归一化法得出2-溴磺胺甲噁唑的纯度大于99％。
图3为2-溴磺胺甲噁唑正离子模式质谱图(Shimadzu LC/MS-IT-TOF质谱仪)，ESI源，检测电压1.75KV，源温200℃，扫描质量范围200-400Da。2-溴磺胺甲噁唑的分子量为330.9，在正离子模式下显示的m/z 331.9726为[M+H]+，溴的同位素峰为M+2，且丰度之比为1:1，从图中可以看到，2-溴磺胺甲噁唑的同位素峰m/z为333.9754，丰度比1:1。
图4为2-溴磺胺甲噁唑1H-NMR谱图(Mercury 400核磁共振仪)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.23(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.33(s,2H),5.93(d,J＝0.8Hz,1H),2.26(d,J＝0.6Hz,3H)。
图5为2-[3H]-磺胺甲噁唑负离子模式质谱图(Shimadzu LC/MS-IT-TOF质谱仪)，ESI源，检测电压1.75KV，源温200℃，扫描质量范围200-400Da。2-[3H]-磺胺甲噁唑的分子量为255.04，在负离子模式下显示的m/z 254.04为[M-H]－。
图6是采用PDA全波长扫描法测定2-[3H]-磺胺甲噁唑的化学纯度，经面积归一化法确定，该化合物的化学纯度大于99％。
图7是在线同位素检测仪检测的2-[3H]-磺胺甲噁唑放化纯度，经面积归一法确定，该化合物的放化纯度大于98％。
图8是在线同位素检测仪检测的12个月内2-[3H]-磺胺甲噁唑化学纯度和放化纯度的稳定性，12个月内其化学纯度和放化纯度分别维持在97％和96％以上，稳定性良好。图8中：氚标磺胺甲噁唑的化学纯度(A)和放化纯度(B)稳定性。
在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上；术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”、“前端”、“后端”、“头部”、“尾部”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法以间溴苯胺为原料，经三氟乙酸酐保护氨基后与氯磺酸反应，得到2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯，再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行缩合，经过碱性水解脱保护后制得2-溴磺胺甲噁唑，与氚气在钯碳催化剂和碱接受体作用下发生氚-卤交换，制得2-[3H]-磺胺甲噁唑。
2.如权利要求1所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法具体包括：
步骤一，将间溴苯胺和三乙胺溶于二氯甲烷中，于0～5℃逐滴加入等摩尔的三氟乙酸酐；滴加完毕后升至室温后搅拌反应2～4小时，反应液用饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状粗品三氟乙酰基间溴苯胺；
步骤二，取步骤一制备的三氟乙酰基间溴苯胺置于圆底烧瓶中，加入物质量0.1～0.5倍的无水硫酸钠，保持温度在0～5℃缓慢加入氯磺酸和氯化助剂氯化亚砜，其中三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1；保持温度在30～50℃搅拌反应12小时；反应完毕后将反应液倾入冰水中淬灭反应，析出的固体用蒸馏水洗涤后，真空干燥，得到淡黄色固体2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯；
步骤三，将步骤二制备的2-溴-4-三氟乙酰基苯磺酰氯和3-氨基-5-甲基异噁唑按1:2～1:4的比例溶于适量乙腈中，于0～5℃缓慢滴加一定量的吡啶，在室温下搅拌反应12～24小时；反应完毕将混合物用乙酸乙酯洗涤后，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状固体3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑；
步骤四，将步骤三制备的3-(2-溴-4-三氟乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑溶于2N氨的甲醇溶液中，在室温下搅拌12～24小时，减压蒸发除去溶剂得到2-溴磺胺甲噁唑。然后将得到的产物用丙酮和甲醇进行重结晶；
步骤五，取步骤四获得2-溴磺胺甲噁唑50mg，氢氧化钠6mg，加入5mL甲醇使其完全溶解，再加入25mg Pd/C混合物，Pd/C混合物中Pd占混合物的10wt％，在搅拌反应条件下通入高纯氚气，调整反应压强为220～262mmHg，反应温度为30℃，搅拌反应1～2小时后用液氮冷冻回收氚气，离心除去Pd/C，将反应液减压蒸除甲醇，得到氚标记磺胺甲噁唑粗品；
步骤六，将步骤五所得氚标记磺胺甲噁唑粗品用制备液相进行分离纯化，得到高比活度、高放化纯度和高化学纯度的2-[3H]-磺胺甲噁唑。
3.如权利要求2所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氨基保护反应的溶剂采用的碱性催化剂为三乙胺，三氟乙酸酐的使用量以质量数计为原料的1.25倍。
4.如权利要求2所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤二中加入无水硫酸钠作为助剂；氯化亚砜作为氯化助剂，三氟乙酰基间溴苯胺与氯磺酸和氯化亚砜的投料比以质量数记为1:3:0.5～1:5:1，反应温度为30-50℃。
5.如权利要求2所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤三中缩合反应在无水吡啶催化下进行，且吡啶的投料比在1:1.5-1:2之间。
6.如权利要求2所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤四中水解反应的溶剂选择为2N氨的甲醇溶液。
7.如权利要求2所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤六中，所述制备液相分离条件按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱流动相采用体积比为30：70的乙腈和磷酸缓冲液(称取2.72g磷酸二氢钾加水约900mL，溶解后，用磷酸调pH值至3.0，再加水至1000mL，摇匀)；流速为10mL/min；紫外检测波长为270nm；检测时间为25min；柱温为30℃，收集保留时间与磺胺甲噁唑对应的流份，合并后除去溶剂，得到高比活度、高放化纯度和高化学纯度的2-[3H]-磺胺甲噁唑。
8.如权利要求1所述的高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法，其特征在于，所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法反应式包括：
Figure FDA0002644721920000031
9.一种如权利要求1～8任意一项所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑的制备方法制备的高比活度氚标记磺胺甲噁唑，其特征在于，所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑的化学结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002644721920000032
R为氚原子。
10.一种利用权利要求9所述高比活度氚标记磺胺甲噁唑制备的磺胺类抗菌药物。
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