CN111956649A - 用于联合治疗间质性肺疾病的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于联合治疗间质性肺疾病的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗药物联合在制备用于治疗间质性肺疾病的药物中的应用，喹啉化合物I的化学名为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

Description

用于联合治疗间质性肺疾病的喹啉衍生物或其药学上可接受 的盐

技术领域

本申请属于医药技术领域，本申请涉及喹啉衍生物或其药学上可接受的盐用于联合治疗间质性肺疾病的用途。

背景技术

肺癌是当前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，肺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等，然而在治疗的同时，不可避免地会产生各种相关的副反应，间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是放、化疗及靶向治疗的主要副反应之一。ILD是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为基本病理改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称，范围从良性浸润到致命性急性呼吸窘迫综合征。由于化疗、放疗及靶向治疗相关的ILD是一个不可预知、发展迅速、诊断困难的疾病，因此严重影响患者预后甚至危及患者生命。如何系统地评估与ILD相关的因素，预防、诊断及治疗ILD是必要的。

ILD这一病名的提出早在1975年第18届Aspen肺科讨论会时使用了这一名词。时隔10年(1985年)第28届Aspen肺科讨论会再一次对ILD做了研讨。经过数十年的发展，对ILD的研究已有很大的进展。间质性肺疾病是一组主要累及肺间质、肺泡和细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease,PLD)。ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，他们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征，表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥漫性功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。大约20％-30％的非小细胞肺癌患者及4.5％的小细胞肺癌患者被诊断为肺癌时发现同时患有间质性肺病。近年来，随着医疗技术水平的不断进步，化疗药物的研发、放疗技术的提升、靶向药物的诞生使得肺癌的治疗手段也逐渐多样化，肺癌患者的生存期较前明显延长。然而，在看到希望的同时，放、化疗及靶向治疗所带来的副作用，尤其是间质性肺病的发生严重影响患者的预后，成为今后治疗过程中不可忽略的一个问题。多数的间质肺病末期时会产生肺纤维化。

肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。

发明内容

本发明的目的是，针对现有技术中的不足，提供喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的新用途。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明提供治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗药物联合在制备用于治疗间质性肺疾病的药物中的应用，喹啉化合物I的化学名称为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

关于间质性肺疾病

在本申请的一些实施方案中，所述的间质性肺疾病(interstitial lungdisease,ILD)包括已知原因的间质性肺病和未知病因的间质性肺疾病。

在本申请的一些实施方案中，所述的间质性肺疾病表现为在炎症和修复过程中形成的肺纤维化；在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为以肺纤维化为病理表现的疾病；本申请中可以由任何病因导致的肺纤维化，其初期均表现为肺泡炎症和/或肺泡细胞损伤，随后炎症和异常修复导致肺间质细胞增生，产生大量的胶原和细胞外基质，随着炎症免疫反应的进展，肺间质纤维化、胶原沉积，使得肺泡结构改变，导致肺纤维化。

在一些实施方案中，未知病因的间质性肺疾病包括但不限于特发性间质性肺炎(IIP)，肉芽肿、血管炎相关的间质性肺病，肝脏疾病相关的间质性肺病，肠道疾病相关的间质性肺病等。

在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为未知病因的间质性肺疾病。在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为未知病因的以肺纤维化为病理表现的疾病。在一种实施例中，本发明所述的肺纤维化为特发性间质性肺炎(IIP)。

在一种实施例中，本发明所述的特发性间质性肺炎包括但不限于主要的特发性间质性肺炎、罕见的特发性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎。

在一种实施例中，本发明所述的主要的特发性间质性肺炎包括但不限于特发性肺纤维化(IPF)、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、隐原性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)。

在一种实施例中，本发明所述的罕见的特发性间质性肺炎包括但不限于特发性淋巴细胞性间质性肺炎(iLIP)、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(iPPFE)。

在一种实施例中，本发明所述的肺纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。

在一些实施方案中，已知原因的间质性肺病包括但不限于：(1)职业、环境因素相关的间质性肺病，例如：吸入无机粉尘：矽肺、石棉肺、爆尘肺及镀肺；吸入有机粉尘：外源性过敏性肺泡炎；动物蛋白质：饲鸽或饲鸟者肺；嗜热放线菌：农民肺、甘蔗渣肺、蘑菇肺等；气体/烟雾：氮氧化物、二氧化硫、金属氧化物等；(2)肺部感染相关的间质性肺病，例如：病毒、细菌引起的间质性肺病：血行播散性肺结核、卡氏肺孢子菌、各类细菌和病毒(CMV、SARS、HIV等)；(3)药物/治疗相关的间质性肺病，例如：抗肿瘤药物包括靶向药物引起的间质性肺病：其中所述的抗肿瘤药物包括但不限于博来霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等；再如抗生素及化学制剂引起的间质性肺病：包括但不限于呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖药、避孕药、非甾体抗炎药、抗痉挛药(苯妥英钠、卡马西平)、青霉胺、秋水仙碱、三环类抗抑郁药、美沙酮、放射线照射、高浓度吸氧、误服百草枯等；(4)胶原血管系统疾病相关的间质性肺病：例如：类风湿性关节炎(RA)、进行性全身性硬化症(PSS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性肌炎和皮肌炎(PM/DM)、干燥综合征、混合性结缔组织病(MCTD)等相关的间质性肺病；(5)其他如ARDS恢复期、慢性左心功能不全、慢性肾功能不全、癌性淋巴管炎、移植物排异反应引起的间质性肺病。

在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为已知病因的间质性肺疾病。在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为已知病因的、以肺纤维化为病理表现的疾病。在一些实施方案中，所述的病因包括但不限于药物、环境、结缔组织病、过敏性病因、遗传性病因和放射性诱因。在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为药物诱发的肺纤维化。在一些实施方案中，所述的间质性肺疾病为放射性肺纤维化。

在一些实施方案中，引起病因的药物为细胞毒类药物和非细胞毒类药物。

在一些实施方案中，所述的细胞毒类药物包括但不限于抗肿瘤抗生素、烷化剂、抗代谢药物的一种或多种。其中，所述的抗肿瘤抗生素包括但不限于博来霉素、丝裂霉素、平阳霉素、多柔比星、安柔吡星的一种或多种；所述的烷化剂包括但不限于白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、米地法尔、卡莫斯汀(卡氮芥)、洛莫斯汀等亚硝基脲类的一种或多种；所述的抗代谢药物包括但不限于甲氨蝶呤、依达曲沙、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、硼替佐米、甲基苄肼、氟尿嘧啶的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的非细胞毒类药物包括但不限于生物碱类、分子靶向药物、免疫抑制剂、心血管类药物、抗激素药物、有机溶剂、其他药物的一种或多种。其中，所述的生物碱类包括但不限于紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、依立替康、长春新碱的一种或多种；所述的分子靶向药物包括但不限于阿达木单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、英利昔单抗、厄洛替尼、依那西普、伊马替尼、吉非替尼、粒细胞集落刺激因子的一种或多种；所述的免疫抑制剂包括但不限于来那度胺、沙利度胺、西罗莫司；所述的抗生素包括但不限于呋喃妥因、柳氮磺吡啶、两性霉素B、异烟肼的一种或多种；所述的心血管类药物包括但不限于胺碘酮、美西律、普鲁卡因、香豆素衍生物、氢氯噻嗪、他汀类药物、B受体阻断剂的一种或多种；所述的抗激素药物包括但不限于他莫昔芬、比卡鲁胺、尼鲁米特的一种或多种；所述的有机溶剂包括但不限于三氯乙烯、四氯化碳、二氯二氟乙烷、汽油的一种或多种；所述的其他药物包括但不限于来氟米特、青霉胺、金制剂、干扰素、麻疹疫苗、百草枯、卡马西平、丙戊酸钠、左旋多巴、麦角新碱、苯妥英钠、溴隐亭、美沙拉嗪、沙雷肽酶、卡麦角林、丙硫氧嘧啶的一种或多种。

在一些实施方案中，引起病因的药物为抗酸药物、抗纤维化药物(如秋水仙碱、D-青霉胺、吡菲尼酮等)、糖皮质激素类药物(如泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等)、小分子靶向药物(如下所述)或免疫抑制药(如硫唑嘌呤或环磷酰胺或环孢素)。

关于第二治疗药物

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为抗酸药物、抗纤维化药物(如秋水仙碱、D-青霉胺、吡菲尼酮等)、糖皮质激素类药物(如泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等)或免疫抑制药(如硫唑嘌呤或环磷酰胺或环孢素)。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为小分子靶向药物，包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂，所述抑制剂的靶点包括但不限于EGFR(表皮生长因子受体)、间变性淋巴瘤(ALK)、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、BRAF基因、PI3K信号通路、DDR2(盘状死亡受体2)基因、FGFR1(成纤维生长因子受体1)、NTRK1(神经营养酪氨酸激酶1型受体)基因、KRAS基因；所述小分子靶向药物的靶点还包括COX-2(环氧酶-2)、APE1(脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶)、VEGFR-2(血管内皮生长因子受体-2)、CXCR-4(趋化因子受体-4)、MMP(基质金属蛋白酶)、IGF-1R(胰岛素样生长因子受体)、Ezrin、PEDF(色素上皮衍生因子)、AS、ES、OPG(骨保护因子)、Src、IFN、ALCAM(白细胞活化黏附因子)、HSP、JIP1、GSK-3β(糖原合成激酶3β)、CyclinD1(细胞周期调节蛋白)、CDK4(细胞周期素依赖性激酶)、TIMP1(组织金属蛋白酶抑制物)、THBS3、PTHR1(甲状旁腺素相关蛋白受体1)、TEM7(人肿瘤血管内皮标志物7)、COPS3、组织蛋白酶K。可以列举的小分子靶向药物包括但不限于舒尼替尼(Sunitinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、曲贝替定(Trabectedin)、瑞格非尼(Regorafenib)、西地尼布(Cediranib)、硼替佐米(Bortezomib)、帕比司他(Panobinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、阿帕替尼(apatinib)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、来那替尼(Neratinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、rociletinib、尼达尼布(nintedanib)、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesedpegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparibtosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他(panobinostat)、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。在一些实施方案中，所述的小分子靶向药物为索拉非尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、尼达尼布、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、Vorinostat、Panobinostat、Mocetinostat、Romidepsin、Belinostat、西达本胺、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、地磷莫司(ridaforolimus)、瑞格非尼、舒尼替尼、内皮抑素(Endostatin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、MK2206、BYL719、、帕唑帕尼、帕唑帕尼、艾日布林、西地尼布、帕博西尼、Trabectedin(曲贝替定；商品名Yondelis)、索拉菲尼、地磷莫司、依维莫司、替西罗莫司、奥拉单抗、贝伐单抗、olaratumab、cixutumumab、conatumumab、甲磺酸艾日布林、AMG479、Figltumumab、IMC-A12中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为FG-3019、Aviptadil,BG00011,CC-90001,GLPG1690,INOpusle,KD025,Lebrikizumab,MK-7264,MN-001,Pamrevlumab,PBI-4050,PRM-151,DS-102,CKD-942,SAR-156597,TD139,ZSP-1603,YinfenidoneHydrochloride,Neumomir,ZL-2102,Compound21,GSK3008348,HEC585,IW001,MMI-0100,Omipalisib,PAT-1251或PXS-5338等。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为吡非尼酮。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为尼达尼布。

在一些实施方案中，所述的第二治疗药物为FG-3019。

关于喹啉化合物I

喹啉化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成喹啉化合物I的游离碱形式。例如，喹啉化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

进一步的，所述其药学上可接受的盐为喹啉化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。

在一些实施方案中，以喹啉化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以喹啉化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中，以喹啉化合物I马来酸盐的形式给药。

进一步的，联用药物中，喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。

化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

优选的，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

进一步优选，化合物I或其药学上可接受的盐采用如下方式间隔给药方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

在一些实施方案中，化合物I与一种或多种第二治疗药物同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物I前或在与化合物I组合前已给予受试者。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在给予化合物I后或在与化合物I组合后再次给予受试者。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗药物前或在与一种或多种第二治疗药物组合前已给予受试者。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗药物后或在与一种或多种第二治疗药物组合后再次给予受试者。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗药物在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述第二治疗药物是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。

进一步的，所述间质性肺疾病的联用药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

其中，治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

另一方面，本发明提供一种治疗间质性肺疾病的方法，所述方法包括对需要治疗的患者将治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗药物同时给药、间隔给药或依次给药。

再一方面，本发明提供一种治疗间质性肺疾病的联用药物，该联用药物包括治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗药物。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明将化合物I或其药学上可接受的盐与第二治疗药物联合应用，化合物I或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对间质性肺疾病的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，从而降低副作用。本发明为间质性肺疾病治疗，特别是对在先放、化疗药物治疗失败的间质性肺疾病的二线治疗提供了新的思路。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

“患者”是指哺乳动物，优选人。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。

“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请进行进一步的描述，然而，本申请中这些实施例仅用于阐明而不限制本申请的范围。同样，本申请不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本申请技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本申请的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。

根据本申请所公开的内容，虽然根据优选实施方案对本申请的组合物和方法进行了描述，但对本领域技术人员而言，在不背离本申请的概念、精神和范围的情况下，可对在此所述的组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行改变。

本文所引用的所有文献的公开内容通过引用结合于此，引用程度为，他们提供示例性的、程序上和其他的细节补充本文所述内容。

Claims (10)

1.治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗药物联合在制备用于治疗间质性肺疾病的药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的间质性肺疾病包括已知原因的间质性肺病和未知病因的间质性肺疾病；优选的，未知病因的间质性肺疾病包括特发性间质性肺炎，肉芽肿、血管炎相关的间质性肺病，肝脏疾病相关的间质性肺病，肠道疾病相关的间质性肺病；所述的已知原因的间质性肺病中，所述的病因包括药物、环境、结缔组织病、过敏性病因、遗传性病因和放射性诱因；或者优选的，所述的间质性肺疾病表现为在炎症和修复过程中形成的肺纤维化；或者优选的，所述的间质性肺疾病为以肺纤维化为病理表现的疾病。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的特发性间质性肺炎包括主要的特发性间质性肺炎、罕见的特发性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎；优选的，所述的主要的特发性间质性肺炎包括特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、急性间质性肺炎；所述的罕见的特发性间质性肺炎包括特发性淋巴细胞性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症。

4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述的第二治疗药物为抗酸药物、抗纤维化药物、糖皮质激素类药物或免疫抑制药；优选的，所述的第二治疗药物包括秋水仙碱、D-青霉胺、吡菲尼酮、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素。

5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述第二治疗药物为小分子靶向药物，优选酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂；进一步优选为EGFR、间变性淋巴瘤、MET基因、ROS1基因、HER2基因、RET基因、BRAF基因、PI3K信号通路、DDR2基因、FGFR1、NTRK1基因、KRAS基因、COX-2、APE1、VEGFR-2、CXCR-4、MMP、IGF-1R、Ezrin、PEDF、AS、ES、OPG、Src、IFN、ALCAM、HSP、JIP1、糖原合成激酶3β、CyclinD1、CDK4、TIMP1、THBS3、PTHR1、TEM7、COPS3、组织蛋白酶K的小分子靶向药物；进一步优选选自舒尼替尼、尼罗替尼、波舒替尼、塞卡替尼、帕唑帕尼、曲贝替定、瑞格非尼、西地尼布、硼替佐米、帕比司他、卡非佐米、伊沙佐米、阿帕替尼阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、rociletinib、尼达尼布、LOXO-292、Vorolanib、bemcentinib、capmatinib、entrectinib、TAK-931、ALT-803、palbociclib、famitinib L-malate、LTT-462、BLU-667、ningetinib、tipifarnib、poziotinib、DS-1205c、capivasertib、SH-1028、二甲双胍、seliciclib、OSE-2101、APL-101、berzosertib、idelalisib、lerociclib、ceralasertib、PLB-1003、tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、lifirafenib、vactosertib、mivebresib、napabucasin、sitravatinib、TAS-114、molibresib、CC-223、rivoceranib、CK-101、LXH-254、simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、masitinib、tepotinib、HS-10296、AZD-4547、merestinib、olaptesedpegol、galunisertib、ASN-003、gedatolisib、defactinib、lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、epitinib succinate、tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、copanlisib、niraparib、olaparib、veliparib、talazoparibtosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、bortezomib、帕比司他、tucidinostat、vorinostat、resminostat、epacadostat、tazemetostat、entinostat、mocetinostat、quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种；更优选的，所述的小分子靶向药物为索拉非尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、凡德他尼、司美替尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、来那替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、尼达尼布、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、Vorinostat、Panobinostat、Mocetinostat、Romidepsin、Belinostat、西达本胺、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Tremelimumab、地磷莫司、瑞格非尼、舒尼替尼、内皮抑素、西妥昔单抗、MK2206、BYL719、帕唑帕尼、帕唑帕尼、艾日布林、西地尼布、帕博西尼、曲贝替定、索拉菲尼、地磷莫司、依维莫司、替西罗莫司、奥拉单抗、贝伐单抗、olaratumab、cixutumumab、conatumumab、甲磺酸艾日布林、AMG479、Figltumumab、IMC-A12中的一种或者多种。

6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述第二治疗药物为FG-3019、Aviptadil,BG00011,CC-90001,GLPG1690,INOpusle,KD025,Lebrikizumab,MK-7264,MN-001,Pamrevlumab,PBI-4050,PRM-151,DS-102,CKD-942,SAR-156597,TD139,ZSP-1603,Yinfenidone Hydrochloride,Neumomir,ZL-2102,Compound21,GSK3008348,HEC585,IW001,MMI-0100,Omipalisib,PAT-1251或PXS-5338。

7.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述第二治疗药物为吡非尼酮、FG-3019或尼达尼布。

8.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述给予喹啉化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克、12毫克。

9.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗有效量的喹啉化合物I或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗药物采用同时给药、或不分次序先后单独给药。

10.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗间质性肺疾病的药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。