CN111939136A - 一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术制剂领域，涉及一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂及其制备方法，适用于每日服用一次。本公开提供了一种替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，该剂型为双层片，具体是由速释包芯层和缓释层两部分组成。该制剂每日只需服用一次，减少了服用次数，大大减少了患心梗和中风的风险，改善了患者服药的依从性。替格瑞洛速释与缓释的组合，实现了速效和长效有机结合，与阿司匹林肠溶片的联合使用，减少了出血的风险，毒副作用小，有效降低血小板聚集率，安全性更佳。
Description
技术领域
本发明属于制药技术工业领域，涉及一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，适用于每日服用一次。
背景技术
据统计，现阶段世界上死亡率最高的疾病是冠心病，在最新十大死亡疾病排名中居首位，占12.9％。到目前为止，美国心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的1/3-1/2，其中冠心病占心脏病死亡人数的50％-75％。随着国内人们生活环境和饮食习惯的变化，心脑血管疾病发病率也逐年升高。据不完全统计，我国每年有38％的中国人死于心血管疾病，其中CHD占心血管疾病死亡人数的25％-50％。
冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，是由于冠状动脉粥样硬化或者其他一些因素引起的心肌血流量减少,导致心肌缺血、缺氧而引起的心肌损伤性变化。其临床主要表现以稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心律失常、心源性休克等。由于本病发病较慢,多数患者病史较长。目前临床上常用的治疗手段有:冠心病药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术等主要治疗手段。但是目前临床上仍以药物治疗为主。
目前临床上有多种治疗冠心病的药物，其中抗血小板类药物在冠心病的治疗中具有重要的作用，它可以有效的抑制血小板在血管内的聚集，防止血小板聚集收缩，从而达到抑制血栓形成。
目前市面上的抗血小板聚集的药物有阿司匹林、替格瑞洛和硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片。但有医者指出硫氢氯吡格雷虽为血小板聚集抑制剂，其抗血小板功效个体差异较大，影响治疗效果。替格瑞洛作为新型二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，其疗效及安全性均得到血小板抑制和患者结局验证与支持，PLATO研究指出替格瑞洛疗效优于硫氢氯吡格雷，同时可规避硫氢氯吡格雷抵抗性，选择性抑制ADP与血小板受体结合，抑制ADP介导糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，从而抑制血小板聚集及非ADP引发的血小板聚集，且该药与阿司匹林合用，毒副作用较小，安全性佳，在临床范围内得到了广泛推广。
欧洲心脏病学年会上公布数据显示，50％的冠心病患者每月至少漏服药1次，病人忘记服药的次数越多，将会大大增加患心梗和中风的风险。为了减少该风险，改善患者服药的依从性，现开发出一种一日一次联合给药的药物是十分有必要的。中国专利文献专利CN106619549 A公开了一种替格瑞洛与阿司匹林复合片剂及其制备方法，该专利中为替格瑞洛片与阿司匹林片的复方口服制剂，每日服用2次，增加了漏服的风险。目前还没有替格瑞洛缓释与阿司匹林肠溶片的复方口服制剂上市。
本公开提供了一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，该制剂为双层片，具体是由速释包芯层和缓释层两部分组成。其中速释包芯层是将阿司匹林肠溶片包裹在替格瑞洛的速释固体组合物中间压制而成，缓释层是由替格瑞洛的缓释组合物压制而成。该制剂每日只需服用一次，减少了患心梗和中风的风险，改善了患者服药的依从性。替格瑞洛速释与缓释的组合，实现了速效和长效有机结合，与阿司匹林肠溶片的联合使用，减少了出血的风险，毒副作用小，安全性更佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，提供了一种新型的压片方式，该发明将包芯片和双层片有机结合起来。先将替格瑞洛缓释固体组合物加入冲模进行预压使成型，然后在冲模中加入替格瑞洛速释固体组合物理论片重的1/2，再将阿司匹林肠溶片放入冲模中间位置，最后在冲模中加入剩余理论片重1/2的替格瑞洛速释固体组合物压制成片剂。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，该制剂为双层片，具体是由速释包芯层和缓释层两部分组成。替格瑞洛速释与缓释的结合，实现了速效和长效有机结合，与阿司匹林肠溶片的联合使用，可以显著改善ACS患者的临床症状，减少了出血的风险，有效降低血小板聚集率，毒副作用小，安全性更佳。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，单位制剂中包括替格瑞洛180mg，阿司匹林100mg。该制剂每日只需服用一次，减少了服用次数，大大减少了患心梗和中风的风险，改善了患者服药的依从性。
为实现上述发明目的，本发明主要通过分开制粒、混合、包衣、压片等方式使得替格瑞洛和阿司匹林在最终固体制剂产品中不直接接触，达到各自同时释药的效果。
一种替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，该制剂是由速释包芯层和缓释层两部分组成。其中速释包芯层是将阿司匹林肠溶片包裹在替格瑞洛的速释固体组合物中间压制而成，缓释层是由替格瑞洛的缓释固体组合物压制而成。
本发明的速释固体组合物含有的组分包括：替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、红氧化铁以及硬脂酸镁。
本发明的缓释固体组合物含有的组分包括：替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。
本发明的阿司匹林肠溶片含有的组分包括：阿司匹林、微晶纤维素、玉米淀粉、甲基丙烯酸树脂、滑石粉、柠檬酸三乙酯。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，先将阿司匹林原辅料混合后进行压片，然后采用高效薄膜包衣机进行肠溶包衣。替格瑞洛的速释固体组合物与缓释固体组合物分别使用湿法混合制粒机制备成颗粒，加入相应的其他外加辅料制备成最终的颗粒。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，该片剂压片时选用的是圆形片。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，提供了一种新型的压片方式，该发明将包芯片和双层片有机结合起来。先将替格瑞洛缓释固体组合物加入冲模进行预压使成型，然后在冲模中加入替格瑞洛速释固体组合物理论片重的1/2，再将阿司匹林肠溶片放入冲模中间位置，最后在冲模中加入剩余理论片重1/2的替格瑞洛速释固体组合物压制成片剂，最后在片剂外面包裹一层颜色层，制备成最终的替格瑞和阿司匹林的复方制剂。
本发明的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，每日只需服用一次，减少了服用次数，大大减少了患心梗和中风的风险，改善了患者服药的依从性。替格瑞洛速释与缓释的组合，实现了速效和长效有机结合，减小了血药浓度的波动，与阿司匹林肠溶片的联合使用，减少了出血的风险，毒副作用小，安全性更佳。
图1.
附图说明
图1.本发明示例图
图2.实施例1阿司匹林释放曲线累积释放度(％)图
图3.实施例1替格瑞洛释放曲线累积释放度(％)图
具体实施方式
接下来结合具体实施例可以对本发明进行进一步详细描述，以下描述均是实际示例，仅用于详细阐述本发明，而不是对本发明的限制。
一种含有替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂。
实施例1
按照上表所述处方准备原辅料。
原辅料称量混合：按质量比例称取阿司匹林、微晶纤维素、玉米淀粉，混合均匀；
检测：检测中间体颗粒的含量，计算应压实际片重；
压片：使用单层压片机，调节压片机装量及压力，总体片剂控制硬度为50±20N；
包衣：配置好肠溶包衣液，待物料温度到达35.0℃时，开始喷包衣液；控制物料温度为30.0℃±5.0℃，素片增重为素片重量的17.0％～20.0％，停止包衣；在烘箱内60℃干燥20h，即得阿司匹林肠溶片。
按照上表所述处方准备原辅料。
原辅料称量预混：按质量比例称取替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙，混合均匀；
粘合剂的配制：将聚乙烯吡咯烷酮加入纯化水中，搅拌至溶液澄清透明完全溶解，即得粘合剂；
制粒过程：将替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙置于湿法制粒机内混合均匀，加入粘合剂制软材，软材成型后置于整粒机中过20目筛筛整粒，然后于50℃～60℃进行干燥，控制水分≤2.00％，待水分合格后进行干整粒，即得固体组合物；
整粒：将以上得到的干燥后颗粒进行过30目筛进行整粒；
混合：将上述颗粒分别按比例加入外加辅料，混合均匀；
检测：检测中间体颗粒的含量，计算应压实际片重；
压片1：使用双层压片机，调节压片机装量及压力，总体片剂控制硬度为100±30N，得到替格瑞洛缓释片素片；
压片2：使用压片机，先将替格瑞洛缓释固体组合物加入冲模进行预压使成型，然后在冲模中加入替格瑞洛速释固体组合物理论片重的1/2，再将阿司匹林肠溶片放入冲模中间位置，最后在冲模中加入剩余理论片重1/2的替格瑞洛速释固体组合物压制成片剂，总体片剂控制硬度为100±30N；
包衣：包衣控制包衣液的浓度为15.0％，待物料温度到达45.0℃时，开始喷包衣液；控制物料温度为40.0℃±5.0℃，素片增重为素片重量的2.0％～5.0％，停止包衣；在包衣锅内干燥20～30min，即得替格瑞和阿司匹林的复方制剂。
替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂体外溶出曲线的检测结果如下：
图2.
图3.
由以上结果可知，本发明提供的将包芯片和双层片有机结合起来的新型压片方式可以达到各自同时释药且不相互影响的效果。
举例，并不是对实施方式的限定。在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以举例。由此索引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，如权利要求书1所述，其特征在于，该复方制剂片芯是由速释包芯层和缓释层两部分组成，其中速释包芯层是将阿司匹林肠溶片包裹在替格瑞洛的速释固体组合物中间压制而成，缓释层是由替格瑞洛的缓释固体组合物压制而成。
2.根据权利要求1所述的缓释层，其特征在于，所述替格瑞洛缓释固体组合物含有替格瑞洛、乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的速释包芯层，其特征在于，所述替格瑞洛速释固体组合物含有替格瑞洛、乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、氧化铁中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的速释包芯层，其特征在于，所述阿司匹林肠溶片包括片芯成分和肠溶包衣成分。其中片芯成分是由阿司匹林、微晶纤维素、粉状纤维素、玉米淀粉、淀粉、淀粉浆中的一种或多种组成，优选填充剂为微晶纤维素和淀粉；肠溶包衣成分是由甲基丙烯酸、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80共聚物、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或多种组成。
5.根据权利要求书1-2所述缓释层，所述骨架材料采用外加法，优选羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素，最优选羟丙甲基纤维素K4M，要求羟丙甲纤维素与致孔剂进行预混，致孔剂选择甘露醇、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5中的一种，致孔剂用量为羟丙甲纤维素的1/5-1/1，优选1/2；羟丙基纤维素可以直接外加混合，再加入适当的助流剂和润滑剂如胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混后进行压片。
6.根据权利要求1-4所述阿司匹林肠溶片，其特征在于，其压片方式选自干法制粒、湿法制粒以及粉末直压中的一种或几种，优选粉末直压。
7.根据权利要求1-6所述的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，其特征在于，替格瑞洛和阿司匹林原料均需过筛处理，其中替格瑞洛原料过30目筛，阿司匹林选取24-60目筛中间的原料。
8.根据权利要求1-7所述的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，其特征在于，分别对替格瑞洛速释原辅料、替格瑞洛缓释原辅料进行湿法制粒混合得到替格瑞洛速释固体组合物和替格瑞洛缓释固体组合物，同时对阿司匹林原辅料进行混合、压片、包衣。
9.根据权利要求1-8所述，其特征在于，先将替格瑞洛缓释固体组合物加入冲模进行预压使成型，然后在冲模中加入替格瑞洛速释固体组合物理论片重的1/2，再将阿司匹林肠溶片放入冲模中间位置，最后在冲模中加入剩余理论片重1/2的替格瑞洛速释固体组合物压制成片剂。
10.根据权利要求1-9所述，其特征在于，该制剂为片剂，具体包括：圆形片、椭圆形片、胶囊形、三角形、四边形、五边形、六边形等，优选圆形片和椭圆形片。
11.根据权利要求书1-10所述的替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂中每单位含有替格瑞洛60mg、90mg、120mg或180mg，优选120mg和180mg，其中速释固体组合物与缓释固体组合物中替格瑞洛的质量比为5:1～1:5，优选3:1～1:3；每单位含有阿司匹林75mg或100mg，优选100mg。
12.根据权利要求书1-11所述替格瑞洛和阿司匹林的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂片芯表面需包裹一层颜色衣，优选防潮包衣粉进行包衣。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20201117 |