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CN111936502B - 杂二环羧酸及其盐 - Google Patents

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CN111936502B
CN111936502B CN201980013364.4A CN201980013364A CN111936502B CN 111936502 B CN111936502 B CN 111936502B CN 201980013364 A CN201980013364 A CN 201980013364A CN 111936502 B CN111936502 B CN 111936502B
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孙勇奎
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Shenzhen Raw Force Life Science Co ltd
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Abstract

本发明提供了式I化合物的药学上可接受的盐，其是有效的EP4受体拮抗剂，并可以单独地或与抗体疗法，放射疗法，抗代谢化学疗法组合地用于治疗需要治疗的受试者的癌症或炎性疾病。

Description

杂二环羧酸及其盐
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月2日提交的PCT申请号为PCT/CN2018/077875的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
背景技术
前列腺素是引发疼痛，发烧和伴随炎症的其他症状的介质。特别是前列腺素E2(PGE2)是在炎症条件下检出的主要类花生酸。另外，它还涉及各种生理和/或病理状况，例如痛觉过敏，子宫收缩，消化蠕动，清醒，胃酸分泌抑制，血压，血小板功能，骨代谢，血管生成等。已克隆了表现出不同药理学特性的四种PGE2受体亚型(EP1，EP2，EP3and EP4)。EP4亚型，是一种Gs蛋白偶联受体，刺激cAMP的产生，并在各种组织中分布，表明在PGE2介导的生物学活动中起重要作用。专利申请公布号为WO 96/06822，WO 96/11902，EP 752421-A1，WO03/16254，WO05/021508和WO 07/121578的文件公开了可用于治疗前列腺素介导的疾病的化合物。三篇评论文章描述了类前列腺素受体以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特性和治疗实用性：《花生酸类：从生物技术到治疗应用》，Folco，Samuelsson，Maclouf和Velo编辑，Plenum出版社，纽约，1996年，第14章，137-154页；《脂质介质和细胞信号杂志》，1996年，14卷，83-87页；《前列腺素和其他脂质介质》，2002年，69卷，557-573页。
PGE2有利于促炎性免疫反应；然而，PGE2被认为是许多实体瘤产生的免疫抑制环境中的重要成分(Whiteside，《生物疗法专家意见》，2010，10，1019-1035)，肿瘤微环境中的持续水平促进了肿瘤的蓄积并增强了多种免疫抑制细胞，包括肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)，Treg细胞和髓样来源的抑制细胞(MDSC)的活性，因此可促进肿瘤免疫逃逸。越来越多的证据表明，通过EP4升高的cAMP水平是导致免疫细胞免疫抑制的主要信号(Yokoyama U等人，Pharmacol。Rev.，2013，65：1010-1052)。研究还表明，前列腺素E受体4(EP4)的拮抗剂可通过PGE2与前列腺素E受体4亚型的相互作用来阻断前列腺素E2(PGE2)的信号传导，从而有效诱导炎症(Chen等，British J Pharmacol.，2010，160，292-310)。与野生型动物相比，在APCmin突变的背景下，敲除小鼠的EP4，显示出延迟的肿瘤发生，表明PGE2-EP4信号在宿主免疫细胞中具有促肿瘤活性(Mutoh M等，Cancer Res.，2002，62：28-32)。同样的，已经显示选择性的EP4受体拮抗剂在各种临床前肿瘤模型中减慢了肿瘤的进展和肿瘤的转移，而不影响体外的癌细胞增殖(Yang等，Cancer Res.，2006，66：9665-9672；Mao Y等，Clin.CancerRes.，2014，20：4096-4106)。
因此，基于这样的研究，PGE2受体的EP4亚型的拮抗剂可用于治疗由EP4受体介导的疾病或病症，例如癌症和炎性疾病或病症(例如急性和慢性疼痛，骨关节炎，类风湿关节炎)。
发明内容
本发明总体上涉及药学上可接受的盐或前药，它们是有效的EP4受体拮抗剂，并且可用于治疗炎性疾病，瘤形成和癌症，以及包含此类盐的药物组合物。
通过举例而非限制的方式，本文所述的化合物可以用于靶向肿瘤微环境中的宿主免疫抑制细胞的癌症免疫治疗，所述肿瘤微环境可以是髓系或淋巴系。在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗具有多种肿瘤类型的患者，包括那些具有高水平髓样浸润物的患者。可以，例如，基于癌症基因组图谱(TCGA)和其他来源来确定这种髓系浸润水平。还可以，基于蛋白质或遗传(例如，mRNA)表达分析来鉴定此类肿瘤类型。
肿瘤类型可以包括但不限于胰腺腺癌，肾透明细胞癌，头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，非小细胞肺癌(NSCLC)，结直肠癌(CRC)，肝细胞癌(HCC)，浆液性上皮性卵巢癌，宫颈癌，移行细胞膀胱癌和三阴乳腺癌(TNBC)。
在一个具体方面，本发明提供了式(I)所示化合物的药学上可接受的盐或前药：
其中：
R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基；或者，R1和R2与它们都连接的碳原子一起完成一个三元至六元碳环，该环任选被Rc取代；或者，R1和R2与它们都连接的碳原子一起完成一个三元至六元环，该环含有一个或两个杂原子，所述杂原子例如S，O或NRb，其中Rb选自氢，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，S(O)2芳基；
Y是O或S；
X为键，＝CH-，CH2，O或S；
Ar1和Ar2独立地选自C3-6环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的稠合类似物，其中Ar1和Ar2任选地被1-3个Rc基团取代；
Rc独立地选自卤素或R1；
Ra代表-CO2H，-CO2M，-C(O)NHS(O)2Raa，或
Raa选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6环烷基，C1-6环卤代烷基，芳基和杂芳基；
M是酯前药基团；和
是6，6-5，5-5，6或6，5-双环模板。
式I的碱性化合物具有一个或多个碱性足以与许多无机和有机酸反应的官能团，从而提供生理上可接受的抗衡离子以形成药学上可接受的盐。通常用于形成可药用酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此，这种药学上可接受的盐的实例是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，辛二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，1，4-丁酸，己炔1，6-二酸，苯甲酸酯，氯苯甲酸酯，甲基苯甲酸酯，二硝基苯甲酸酯，羟基苯甲酸酯，甲氧基苯甲酸酯，邻苯二甲酸酯，磺酸酯，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。
本发明还包括式I所示前药的其他可接受形式，以常规方式与化合物的官能团例如与氨基，羟基或羧基形成。
在一实施例中，为其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)；G选自-C(O)-，-C(S)-或-S(O)2-；L选自-CH2-，S，O和NRc。
在另一实施例中，为其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)；X，L和G独立地选自键，-CH2-，O，S或N(Rd)；并且Rd是H，芳基或烷基。
在另一实施例中，为其中Rc如先前所定义。
在另一实施例中，为其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)。
在另一实施例中，为其中-K-L-M选自：-C(R3)＝C(R)-N-，-C(R4)＝N-C(R)-，-C(R4)＝N-N-，-N＝C(R4)-N-，-N＝N-N-，-C(R4)2-N＝CR3-，-N(R4)-C(R)＝CR3-，-N(R4)-N＝CR3-，-O-N＝CR3-和-S-N＝CR3-，其中R3选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6烷氧基，C1-6氟烷氧基和乙酰基；每个R4独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6烷氧基，C1-4氟烷氧基和乙酰基。
在另一实施例中，选自以下6，5-杂二环部分：
在一个实施方案中，本发明涉及式I所示的化合物，其中，R1为甲基且R2为氢；或其中，R1是甲基，R2是甲基；或其中，R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成三元至六元碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I所示的化合物，其中Ar1是苯基，其任选地被一个至三个Rc基团取代；或，式I所示的化合物，其中Ar2是苯基，其任选地被1-3个Rc基团取代。
本发明还包括式I所示化合物的前药。该前药可以是酯或酰胺或其他合适的基团。优选的前药包括式Ia所示的酯衍生物。
其中Rd代表具有1至10个碳原子的烷基，或具有7至12个碳原子的芳烷基、芳基或杂芳基。
EP4拮抗剂的一氧化氮释放性前药的实例包括式Ic所示的那些或其药学上可接受的盐：
其中：
Z为O，S或NRe；Re是氢，烷基或芳基；
每个V独立地选自由O和S组成的组，并且每个V独立地连接至C1-10烷基的任何一个碳原子；
n是1，2，3或4。
EP4拮抗剂的一氧化氮释放性前药化合物的另一个实施方案是式Id所示的那些，
其中
Z为O，S或NRe；Re是氢，烷基或芳基；
V是O或S；每个V独立地连接至C1-6烷基的一个碳原子；
Rf选自氢，卤素，烷氧基，烷硫基，CN，CF3，烷基，烷基磺酰基，S(O)2NH2和S(O)2NH-烷基；和
W为
本发明的药学上可接受的盐可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的受试者的赘生物。治疗包括抑制部分或全部肿瘤形成，扩散或转移，以及破坏部分或全部肿瘤细胞。术语“预防”包括完全预防临床上明显的瘤形成的发作或预防处于危险中的个体的临床上明显的瘤形成阶段的发作。该定义还意图包括预防恶性细胞的起始或阻止或逆转恶性前细胞向恶性细胞的发展。这包括对有发生赘生物危险的人的预防性治疗。用于治疗目的的术语“受试者”包括患有任何一种已知肿瘤的任何人类或哺乳动物受试者，并且优选是人类受试者。对于预防方法，该受试者是任何人类或动物受试者，并且优选有获得瘤形成风险的人类受试者。该受试者可能由于暴露于致癌剂，在遗传上倾向于患有赘生物等而处于危险中。
EP4拮抗剂与以下药物的各种组合的抗肿瘤活性：射线；细胞毒性t-淋巴细胞抗原4抗体(抗CTLA4)；程序性死亡配体1抗体(抗-PDL1)；程序性细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)；和已被检测出的抗代谢物。该检查的结果表明，与单药治疗相比，EP4拮抗剂与其他疗法的组合具有改善的和/或协同的抗肿瘤活性，在某些实施方案中，这可能导致针对肿瘤的记忆免疫反应，甚至针对其他癌症。因此，在本发明的一个方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括施用EP4拮抗剂结合其它疗法，其它疗法选自放射疗法，抗体疗法和抗代谢化学疗法。在本发明的更具体的方面，所述抗体治疗选自CTLA4抗体治疗，PDL1抗体治疗和PD1抗体治疗。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。本发明的另一方面，提供了一种在有此需要的受试者中产生记忆免疫反应的方法，该方法包括与选自放射疗法，抗体疗法和抗代谢化学疗法联合施用一定量的EP4拮抗剂。在本发明的另一个更具体的方面，抗体疗法选自CTLA4抗体疗法，PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法。
附图说明
图1显示了C003游离酸的DSC数据；
图2显示了C003游离酸的TGA数据。
具体实施方式
定义
本文使用的缩写在化学和生物学领域内具有其常规含义。
“EP4拮抗剂”是指抑制或阻断由PGE2与EP4受体相互作用触发的细胞信号传导的化合物。EP4拮抗剂的实例包括但不限于ER-819762，MK-2894，MF 498，ONO-AE3-208，evatanepag，ONO-AE2-227，CJ-042794，EP4A，BGC201531，CJ-023423，ONO-AE3-240，GW627368和AH23848，例如IUPHAR数据库中列出的EP4受体拮抗剂。进一步的例子包括但不限于本文所教导的式I所示化合物，包括ER-885290，ER-885740，ER-885741，ER-886045，ER-886046(E7046)，ER-886074，ER-885290，ER-885740和ER-885741，其在WO 2012/039972中描述。
“治疗”，“治”和“处理”是指减轻，抑制和/或逆转需要其的受试者的癌症进展。术语“治疗”包括治疗或改善癌症的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，例如减少；缓解；减轻症状或使受试者更耐受伤害、病症或状况；延长或减慢发展的速率，等等。治疗或改善的测量可以基于，例如，本领域已知的身体检查，病理学检查和/或诊断检查的结果。与在没有采取措施的情况下发生的状况相比，治疗还可以指减少癌症的发生或发作或其复发(例如缓解时间的延长)。
如本文所用，术语“赘生物”和“癌”是可互换的，并且包括良性和癌性肿瘤，增生和息肉。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防良性肿瘤，增生和息肉，包括鳞状细胞乳头瘤，基底细胞瘤，移行细胞乳头瘤，腺瘤，胃泌素瘤，胆管细胞腺瘤，肝细胞腺瘤，肾小管腺瘤，细胞瘤，球瘤，黑素细胞痣，纤维瘤，粘液瘤，脂肪瘤，平滑肌瘤，横纹肌瘤，良性畸胎瘤，血管瘤，骨瘤，软骨瘤和脑膜瘤。本发明的化合物还可用于治疗或预防癌性肿瘤，增生和息肉，包括鳞状细胞癌，基底细胞癌，移行细胞癌，腺癌，恶性胃泌素瘤，胆管小细胞癌，肝细胞癌，肾细胞癌，恶性黑素瘤，纤维肉瘤，肉瘤，脂肪肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，恶性畸胎瘤，血管肉瘤，卡波济肉瘤，淋巴管肉瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，恶性脑膜瘤，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤和白血病。为了本说明书的目的，“赘生物”包括脑癌，骨癌，上皮细胞源性瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠道癌，例如唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌和胃癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，和其它影响全身上皮，间质或血细胞的已知癌症。本发明的化合物可用于治疗或预防任何上述癌症。本发明的化合物可用于治疗或预防以下细胞类型的良性和癌性肿瘤，增生和息肉：鳞状上皮，基底细胞，过渡上皮，腺上皮，G细胞，胆管上皮，肝细胞，肾小管上皮，黑素细胞，纤维结缔组织，心骨骼，脂肪组织，平滑肌，骨骼肌，生殖细胞，血管，淋巴管，骨骼，软骨，脑膜，淋巴样细胞和造血细胞。所述化合物可用于治疗患有腺瘤性息肉的受试者，包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的受试者。另外，该化合物可用于防止处于FAP风险中的患者中的息肉形成。优选地，本发明的化合物可用于治疗或预防以下癌症：结肠直肠癌，食道胃癌，乳腺癌，头颈癌，皮肤癌，肺癌，肝癌，胆囊癌，胰腺癌，膀胱癌，子宫颈内膜癌，前列腺癌，甲状腺癌和脑癌。
“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，是指可以是完全饱和的，单不饱和或多不饱和的直链(即非支链)或支链或环状烃基或其组合，并且可以包括二价和多价基团。具有指定的碳原子数，例如C1-10或C1-6，是指1至10或1至6个碳原子。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，同系物的基团，以及例如正戊基，正己基，正庚基，正辛基等的异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基以及更高的同系物和异构体。限于烃基的烷基被称为“纯烷基”。
“氟烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代。
“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2C三CCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，通常具有八个或更少碳原子。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，每个碳环具有3至10个碳原子。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基基团稠合的单环，其中连接点在非芳香部分上。环烷基及其稠合类似物的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，十氢萘基，茚满基等等。
“烷氧基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的烷氧基。C1-6烷氧基，例如，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等等。
除非另外说明，“杂烷基”本身或与另一术语组合是指由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，所述杂原子选自O，N，P，Si和S，其中，氮，磷和硫原子可任意地被氧化，并且氮杂原子可任意地被季铵化。杂原子O，N，P和S和Si可位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH3，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3，-CH＝CH-N(CH3)-CH3，-O-CH3，-O-CH2-CH3，和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。相同地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，但不限于CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，单氧亚烃基，双氧亚烃基，单氨基亚烃基，双氨基亚烃基等等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，该连接基团的分子式的写出方向没有指出该连接基团的方向。例如，式-C(O)OR′-代表-C(O)OR′-和-R′OC(O)-。如上所述，本文所用的杂烷基基团包括通过杂原子连接至分子其余部分的那些基团，例如-C(O)R′，-C(O)NR′，-NR′R″，-OR′，-SR′，和/或-SO2R′。其中，首先列举“杂烷基”，随后列举特定的杂烷基基团，如-NR′R″或同类物，可以理解的是，杂烷基和-NR′R″并非多余或互相排斥。相反，列举特定的杂烷基基团以增加清晰性。因此，术语“异烷基”不应该被解释为不包含特定的杂烷基基团，如-NR′R″或同类物。
“环烷氧基”是指与氧原子键合的如上定义的环烷基，例如环丙氧基。
“氟烷氧基”是指如上所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
“芳基”是指仅包含碳原子的单环或双环芳香环。芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点在芳香部分上。芳基及其稠合类似物的实例包括苯基，萘基，茚满基，茚基，四氢萘基，2，3-二氢苯并呋喃基，二氢苯并吡喃基，1，4苯并二氧杂环等等。
“杂芳基”是指含有至少一个选自N，O和S的杂原子的单环或双环芳香环，每个环含有5至6个原子。杂芳基的“稠合类似物”是指与单环环烷基或单环杂环基稠合的杂芳基，其中连接点在芳香部分上。杂芳基的实例包括吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪基、吡嗪基、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并硫基、呋喃(2，3-b)吡啶、喹啉、吲哚、异喹啉基等等。
在Ar1和Ar2的定义中提及的所述芳基和所述杂芳基是无取代基的或是至少含有一个取代基α；所谓的取代基α选自卤素原子，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，具有1-4个碳原子的卤代烷基，具有1-4个卤代烷氧基，氰基，具有2至6个碳原子的炔基，具有1至5个碳原子的烷酰基，含3至7个环原子的环烷基，杂芳基，芳基，含7至10个碳原子的芳烷氧基(aralkoxy)，芳香碳酰基，两个相邻-X基团随意结合形成一个含3个或4个碳原子的亚烃基或亚烯基链，氨基碳酰基，含2至5个碳原子的烯基，含1至4个碳原子的硫烷基，氨基亚硫酰基，氨基磺酰基，羟基，含1至4个碳原子的羟烷基，硝基，氨基，羧基，含2至5个碳原子烷氧碳酰基，含1至4个碳原子的烷氧基，含1至4个碳原子的烷基磺酰，含1至4个碳原子的烷酰胺基，含1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基，在烷酰基和烷基部分均含1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基，在烷酰基和烷基部分均含1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基碳酰基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基亚硫酰基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基磺酰基，含1至4个碳原子的氨基烷基，含1至6个碳原子的单或双烷基氨基，每一烷基均含1至6个碳原子的单或双烷基氨基烷基，含7至10个碳原子的芳烷基，在烷基含1至4个碳原子的杂环芳烷基，在烷氧基含1至4个碳原子的杂芳烷氧基，含1至4个碳原子的烷基磺酰氨基。
“杂环基”是指含有至少一个选自N，S和O的杂原子的单环或双环饱和环，每个所述环具有3至10个原子，其中连接点可以是碳或氮。杂环基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基基团稠合的单环杂环，其中连接点在非芳香部分上。“杂环基”及其稠合类似物的实例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃(2，3-b)吡啶基，苯并恶嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基等。该术语还包括不是芳族的部分不饱和单环，例如通过氮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)连接的2-或4-吡啶酮。
除非另外说明，否则“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟，氯，溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基等。
“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可有生物利用度，而母体药物则不能。在药物成分方面，前药也可比母体药物具有更好的溶解度。前体药物的一个例子，但不限于此，是结构式I所示的成分，它作为酯类化合物(“前药”)给药，以促进跨细胞膜传输(水溶性对其移动性不利)，但是，当它代谢水解为羧酸时，活性成分一旦进入细胞，水溶性是有益的。前药的又一个例子，同样不是为了限制术语的范围，可能是一种结合到酸基团的短肽，最终在细胞内转换为活性成分。
治疗的癌症选自乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，子宫内膜癌，成胶质细胞瘤，头颈癌，肾癌，肝癌，肺癌，髓母细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，皮肤癌和尿路癌。
在本发明的更具体的方面，提供了治疗癌症和/或产生记忆免疫反应的方法。此类方法包括将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或前药给予需要其的受试者，这样的治疗：
其中：
R1和R2独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基；或者，R1和R2与它们都连接的碳原子一起完成一个三元至六元碳环，该环任选地被Rc取代；或者，R1和R2与它们都连接的碳原子一起完成一个三元至六元环，该环含有一个或两个杂原子，例如S，O或NRb，其中Rb选自氢，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6氟环烷基，C1-6氟烷基，芳基，杂芳基，C(O)C1-6烷基，C(O)芳基，S(O)2烷基，S(O)2芳基；
Y是O或S；
X为键，＝CH-，CH2，O或S；
Ar1和Ar2独立地选自C3-6环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的稠合类似物，其中Ar1和Ar2任选地被1-3个Rc基团取代；
Rc独立地选自卤素或R1；
Ra代表-CO2H，-CO2M，-C(O)NHS(O)2Raa，或
Raa选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6环烷基，C1-6环卤代烷基，芳基和杂芳基；
M是酯前药基团；和
是6，6-5，5-5，6或6，5-双环模板。
在一实施例中，为其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)；G选自-C(O)，-C(S)-或S(O)2-；L选自-CH2-，S，O和NRc。
在另一实施例中，是其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)；X，L和G各自独立地选自键，-CH2-，O，S或N(Rd)；Rd是H，芳基或烷基。
在另一实施例中，为其中Rc如先前所定义。
在另一实施例中，是其中A，B和C各自独立地选自N，CH和C(Rc)。
在另一实施例中，是其中，-K-L-M-选自：-C(R3)＝C(R)-N-，-C(R4)＝N-C(R)-，-C(R4)＝N-N-，-N＝C(R4)-N-，-N＝N-N-，-C(R4)2-N＝CR3-，-N(R4)-C(R)＝CR3-，-N(R4)-N＝CR3-，-O-N＝CR3-和-S-N＝CR3-，其中，R3选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6烷氧基，C1-6氟烷氧基和乙酰基；每个R4独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6氟烷基，C1-6烷氧基，C1-4氟烷氧基和乙酰基。
在另一实施例中，选自以下6，5-杂双环部分：
在一个实施方案中，本发明涉及式I所示的化合物，其中R1为甲基且R2为氢；或，其中，R1是甲基，R2是甲基；或，其中，R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成三元至六元碳环。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I所示的化合物，其中，Ar1是苯基，任选地被一个至三个Rc基团取代；或式I所示化合物，其中Ar2是苯基，其任选地被1-3个Rc基团取代。
本发明还包括式I所示的前药。该前药可以是酯或酰胺或其他合适的基团。优选的前药包括式Ia所示的酯衍生物：
其中，Rd代表具有1至10个碳原子的烷基或具有7至12个碳原子的芳烷基，芳基或杂芳基。
式I所示的另一种优选的前药是含有一个或多个一氧化氮释放基团的酯衍生物(式Ib)。
其中T是任何合适的连接基团。
EP4拮抗剂的一氧化氮释放性前药化合物的一个实施方案是式Ic所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z为O，S或NRe，Re为氢，烷基或芳基；
每个V独立地选自由O和S组成的组，并且每个V独立地连接至C1-10烷基的任何一个碳原子；和
n是1，2，3或4。
EP4拮抗剂的一氧化氮释放性前药化合物的另一个实施方案是式Id所示的那些。
其中
Z为O，S或NRe；Re是氢，烷基或芳基；
V是O或S；每个V独立地连接到C1-10烷基的一个碳原子上；
Rf选自氢，卤素，烷氧基，烷硫基，CN，CF3，烷基，烷基磺酰基，S(O)2NH2，和S(O)2NH-烷基；和
W为
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，选自以下5，6-杂双环部分：
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，式I所示化合物中的-K-L-M-为-C(R3)＝C(R4)-N-，-C(R3)＝N-N-，-N(R4)-C(R3)＝C-，-N＝C(R3)-N-，或-N＝N-N-。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物如式Ih所示，
其中：
-K＝L-M-是-C(R3)＝C(R4)-N-，-C(R3)＝N-C(R4)-，-C(R4)＝N-N-，-N＝C(R4)-N-，-N＝N-N-，-C(R4)2-N＝C-，-N(R4)-C(R3)＝C-，-N(R4)-N＝C-，-O-N＝C-，或S-N＝C-；
n为1、2、3或4；和
X是键，-CH2-，或-CHR1-。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物如式Ii所示，
其中L是-CH2-，O，S或NR1；n为1、2或3；X是键，-CH2-，或-CHR1-。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物如式Ij所示，
其中n为1、2或3；X是键，-CH2-，-CHR1，O，S，或NR1。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物如式Ik所示
其中n为1、2或3；X是键，-CH2-，-CHR1，O，S，或NR1。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物如式II所示，
其中Rcc是氢，C1-6烷基，或C1-6环烷基；
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物如式Im所示，
其中L是O，S或-CH2-。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述化合物为式In所示或其药学上可接受的盐或前药
其中X是键，-CH2-，O或S。
在本发明的药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物为：
4-((1S)-1-{[4-(4-氯苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[4-(4-氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[4-(4-三氟甲基苄基)-2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[4-(4-氯苄基)-2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[5-氧代-4-(4-三氟甲基苄基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-1-(4-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[6-氯-3-(4-氯苄基)-2-氧代-2，3-二氢苯并恶唑-4-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[6-氯-2-氧代-3-(4-三氟甲基苄基)-2，3-二氢苯并恶唑-4-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苄基)吲哚嗪-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)吲哚嗪-5-羰基]-氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苯基硫烷基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氯-3-(4-三氟甲基苄基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苄基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苄基)-吲哚嗪-5-羰基]氨基}-氯丙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苄基)吲哚嗪-5羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[7-氟-3-(4-三氟甲基苄基)-吲哚嗪-5-羰基]氨基}-1-甲基-乙基)苯甲酸；
4-(1-甲基-1-{[[4-(4-三氟甲基苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-(1-{[2-氟-6-(4-三氟甲基苄基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
4-(1-{[3-氟-7-(4-三氟甲基苄基)吡咯并[1，2-c]嘧啶-1-羰基]氨基}环丙基)苯甲酸；
7-氟-5-(4-三氟甲基苄基)-吲哚嗪-3-羧酸(1-苯基环丙基)酰胺；和
7-氟-5-(4-三氟甲基苄基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸(1-苯基环丙基)酰胺。
另一方面，本发明提供了包含上述药学上可接受的盐和可药用载体的药物组合物。
本发明还包括用上述药学上可接受的盐或药物组合物治疗有需要的受试者中的癌症或炎性疾病的方法。
癌症的例子包括但不限于乳腺癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，卵巢癌，肺癌，头颈癌，脑癌，甲状腺癌，食道癌，胃癌，结肠癌和直肠癌，肝癌，胰腺癌，皮肤癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，睾丸癌，骨癌，淋巴瘤和血液癌；炎性疾病的实例包括但不限于关节炎，寻常痤疮，哮喘，自身免疫性疾病，自身炎性疾病，乳糜泻，慢性前列腺炎，结肠炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性水肿，过敏症，炎症性肠病，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合症，肥大细胞增多症，中耳炎，盆腔炎，再灌注损伤，风湿热，类风湿关节炎，鼻炎，结节病和血管炎。
在一些实施方案中，本发明的方法可进一步包含第二治疗剂或作用，所述第二治疗剂或作用选自辐射，抗细胞毒性t-淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)，抗程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)，程序化细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)和已检测到的抗代谢物。
在其他一些实施方案中，本发明的方法还可包含另一种治疗剂或作用，所述另一种治疗剂或作用选自辐射，抗细胞毒性t-淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)，抗程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)，抗程序性细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)和抗代谢物。
如果分子式I所示的某些化合物(或盐、前药、或共轭物)有同质异构体的存在，有时它们是可以分离的，这些异构体包括互变异构体、顺式或反式异构体，以及具光学活性、外消旋、或非对映异构体。显而易见，本发明包括分子式I所示化合物的任何互变异构体或其混合物；或非对映异构体的混合物，以及单一的非对映异构体，而且，本发明包括分子式I所示化合物，其存在形式为对映结构体混合物，以及单一非对映异构体，和任何具有拮抗EP4受体的特性的混合物或结构体，行业内已经非常清楚如何制备或分离具体形式，以及如何通过包括以下述标准测试法来确定抗EP4受体拮抗特性。
另外，式I所示化合物(或其盐，前药或其共轭物)可表现出多态性或可与水或有机溶剂形成溶剂化物。本发明还涵盖任何形式的多态体，任何溶剂化物或其任何混合物。.
如上所述，本发明包括分子式I所示化合物的药学上可接受的盐或前药。如果式I所示化合物的基本结构具有一个或多个足够碱性的功能性基团，它可与许多无机和有机酸反应，提供生理上可接受的抗衡离子，以形成药学上可接受的盐。通常用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸，以及对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸有机酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸等等有机酸。因此药学上可接受盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸酯、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸、己炔-1，6-二酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸酯、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘二磺酸钠、扁桃酸盐等等。
本发明还包括式I前药的其他可接受形式，以常规方式与化合物的官能团例如与氨基，羟基或羧基形成。
本发明还包括治疗人类或动物受试者的方法，该受试者患有由PGE2对EP4受体的作用介导的病症，该方法包括向所述受试者施用有效量的式I化合物。
本发明还包括式I化合物在制备用于治疗由PGE2对EP4受体的作用介导的疾病或病症的药物中的用途。.
光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以产生外消旋物和外消旋混合物，单一对映结构体，非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明的目的旨在包括从分子式I到分子式Ig化合物的所有同质异构体。
本文所述的某些化合物包含烯烃双键，除非另有说明，是指包括E和Z几何异构体。
上述化合物可能存在不同的氢连接点，这称为互变异构体。例如，酮和其烯醇结构被称为酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物包含于分子式I到分子式Ig的化合物中。
分子式I化合物可以分离为对映结构体的非对映异构体，可采取的方式包括从甲醇或乙酸乙酯或其混合物等适宜的溶剂中分步结晶。由此获得的对映结构体可通过常规手段分离为单独的空间异构体，例如，使用光学活性胺作为溶剂，或在手性色谱柱中过柱。
此外，分子式I化合物的任何一个对映结构体，可通过利用光学纯原料或已知结构试剂立体合成而获得。
盐类
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐，取代胺包括天然取代胺、环胺、阴离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺、2-二乙基乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙醇胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
如果本发明的化合物是碱，可从药学上可接受的无毒酸来制备盐，包括无机和有机酸。这些酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、已酰基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应当指出，分子式I化合物还包括药学上可接受的盐。
术语“晶体多晶型物”，“多态体”或“晶体形式”是指晶体结构，其中，化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列结晶，所有这些晶体具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶体形状，光学和电学性质，稳定性和溶解性。重结晶溶剂，结晶速率，储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导地位。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。应当理解，本发明公开的化合物可以以晶体形式，晶体形式混合物或其酸酐或水合物存在。
式I化合物也可以与一种或多种化学治疗剂联合使用，所述化学治疗剂例如：
芳香酶抑制剂，
抗雌激素，抗雄激素(特别是针对前列腺癌)或促性腺激素激动剂，
拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，
一种微管活性剂，烷化剂，抗肿瘤代谢药或一种铂化合物，
靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，另一种抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物，
缓激肽I受体或血管紧张素II拮抗剂，
环氧合酶抑制剂，双磷酸盐，雷帕霉素衍生物如依维莫司，乙酰肝素酶抑制剂(防止硫酸乙酰肝素降解)，例如PI88，生物反应调节剂，优选地是淋巴因子或干扰素，例如II型干扰素，泛素抑制剂，或阻止抗凋亡通路的抑制剂，
一种Ras肿瘤异构体的抑制剂，如H-Ras、K-Ras和N-Ras，或法尼基转移酶抑制剂，如L-744832或DK8G557，
端粒酶抑制剂，例如端粒抑制剂，
蛋白酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，蛋氨酸氨肽酶抑制剂，例如泵阿米德(Bengamide)或其衍生物，或蛋白酶体抑制剂，例如PS 341，
组蛋白乙酰转移酶抑制剂，例如伏立诺他，MG0103或MS275，或
PTP 1B抑制剂，和IDO1或IDO1/TDO抑制剂。
显而易见，治疗不仅指已确定症状的治疗，还包括预防治疗，除非另有明确说明。
术语“一氧化氮释放性EP4拮抗剂”或“NO-EP4拮抗剂”，是指这里定义的选择性EP4拮抗剂前药的改良体，通过酯基健等连接基团连接到一氧化氮释放部分。
术语“有效治疗剂量”是指一种药物或药品的剂量，该剂量可引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学上的反应，可由研究员、兽医或医生或其他临床医生决定。这个术语也包含一种药品的剂量，它可防止或减少研究人员、兽医、医生或其他临床医生用药时医疗事件发生的风险。NO-EP4拮抗剂给药剂量水平可以达到非甾体抗炎药的常规剂量水平。适宜的剂量水平将取决于所选择的EP4拮抗剂的抗炎作用，但通常适宜剂量为约每天0.001至50mg/kg，优选每天0.005至30mg/kg，尤其是每天0.05至10mg/kg。该化合物可以每天给药一次，两次或三次。
配方
本发明还提供了一种用于上面描述的治疗方法的药物组合物。本发明的药物组合物包括分子式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如二乙胺盐，二乙醇胺盐或TRIS盐)，它可作为一活性成分，其中含有足以拮抗EP4受体的剂量，可能还包含药学上可接受的载体以及可选择的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱(包括无机和有机碱)制备的盐。无机碱的衍生盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、锰、钾、钠、锌等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括，一级、二级和三级胺盐，包括天然取代胺的取代胺、环胺、阴离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、氮、N-双苄基乙二胺、二乙基乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
显而易见，在讨论中涉及的分子式I化合物的治疗方法还包括药学上可接受的盐。
含有活性成分(即式I化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可以是适宜的口服剂型，例如片剂，药片，含片，水溶性或油性悬液，分散乳胶粉或颗粒，乳剂，硬或软胶囊或糖浆或酏剂。可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备用于口服的组合物，这些组合物可包括下述一种或多种药剂，例如甜味剂，调味剂，着色剂和保护剂，以便提供优雅和美味的药品制剂。药片含有与非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，这些赋形剂适合于生产片剂。这些赋形剂的例子有，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、钙磷酸盐或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。该药片可无涂层，也可有涂层，以延迟在胃肠道的降解和吸收，从而在较长时期内维持活性。也可以采用美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874(其内容通过引用并入本文)中描述的技术进行涂层，形成释放可控的渗透性治疗片剂。
联合疗法
分子式I化合物与其他药物结合有助于治疗/预防/抑制/分子式I化合物可发挥作用的癌症或疾病。因此，按照通常给药途径和剂量，其他药物也可与分子式I化合物同时或先后给药。当分子式I化合物与一种或多种其他药物同时给药时，最好是药剂成分中同时含有其他药物和分子式I化合物。因此，除分子式I化合物外，本发明的药物成分还包括一种或多种其他活性成分。当本发明的化合物与其他治疗剂联合使用时，该化合物可以通过任何方便的途径依次或同时给药。
另一方面，本发明提供了一种联合给药方式，包括分子式I化合物或其药学上可接受衍生物或盐及其它治疗药物或药剂。
上文提到的联合用药可以方便地使用药物制剂提供，因此包括上文定义的联合用药方式与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一方面。这种联合用药的个体成分可以单独或以联合药物制剂形式先后或同时给药。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种抑制肿瘤生长或治疗癌症的方法，其中将EP4拮抗剂与另外的可用于抑制肿瘤生长和/或治疗癌症的疗法或药剂组合施用，即联合疗法。如本文所用，两种或多种药剂/疗法(包括EP4拮抗剂，放射疗法，抗体疗法，抗代谢化学疗法或其任意组合)的给药“组合”是指所述疗法在时间上足够紧密地给药，以使得一种药物的施用或存在会改变另一种药物的生物学效应。所述疗法可以同时或先后施用。同时给药可以，例如，通过在给药前混合两种或更多种药剂来进行，或者通过在相同的时间但在不同的解剖部位来进行，或通过使用不同的给药途径来进行，或通过在足够短的时间内给药来进行，以至于得到的结果与在同一时间点施用药剂/疗法所获得的结果没有区别。例如，同时施用一种或多种药剂与放射线，可以通过在施用放射线的同一时间点施用一种或多种药剂，或在足够短的时间内给药，以至于得到的结果与药剂和放射线疗法在同一时间施用得到的结果没有区别。可以先后给药，通过在不同的时间点施用药剂/疗法来进行，例如，在施用一种或多种其他药剂/疗法之前或之后的某个时间点施用药剂，使得药剂/联合疗法可增强癌症治疗的疗效。在一些实施方案中，在最初施用放射疗法，抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法之前的某个时间点施用EP4拮抗剂。或者，可以在施用EP4拮抗剂之前的某个时间点施用放射疗法，抗体疗法和/或抗代谢化学疗法，并且任选地，在施用EP4拮抗剂之后的某个时间点再次施用放射疗法，抗体疗法和/或抗代谢化学疗法。在一些实施方案中，与放射疗法，抗体疗法和/或抗代谢化学疗法联合施用EP4拮抗剂导致所述放射疗法，抗体疗法和/或抗代谢化学疗法的效果增强，使得，例如，较小的放射剂量，抗体治疗和/或抗代谢化学疗法可能对治疗有效。在本发明的一些实施方案中，癌症的治疗可以包括远位效应和/或提供记忆免疫反应。“远位”效应是转移性癌症治疗中的一个现象，其中，通过例如放射疗法对特定肿瘤或癌症进行局部治疗，导致非局部的，例如，转移引起的远离局部治疗部位的那些疾病、肿瘤或癌症的缩小和消失，从而导致受试者或患者的全身疾病、肿瘤或癌症的消失。远端效应不同于可能在与局部治疗相邻的组织上发生的效应，例如可能由放射疗法引起的旁观者效应。当所提供的癌症治疗促进免疫系统的适应，并且受试者或患者的免疫反应能够减慢，减少或防止复发，即延长受试者或患者正在治疗的疾病、肿瘤或癌症的缓解时间时，就会产生“记忆免疫反应”。在一些实施方案中，记忆免疫反应可以，例如通过表位扩散来减慢，减少或预防与所治疗的癌症不同的肿瘤或癌症的发展。如本文使用的EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物可以根据已知技术配制以在药物载体中施用。参见，例如，雷明顿，《药物科学与实践》(1995年第9版)。在制造根据本发明的药物制剂中，通常将活性化合物(包括其生理学上可接受的盐)与可接受的载体混合。在与制剂中的任何其他成分相容的意义上，载体必须是可接受的，并且必须对患者无害。载体可以是固体或液体，或两者兼有，并且优选与化合物一起配制为单位剂量制剂，例如片剂，其可以包含0.01％或0.5％至95％或99％重量的活性化合物。可将一种或多种活性化合物掺入本发明的制剂中，所述制剂可通过任何众所周知的药学技术制备，所述技术包括混合各组分，任选地包括一种或多种辅助成分和/或赋形剂。在一些实施方案中，本发明的任何组合物，载体，辅助成分赋形剂和/或本发明的制剂均包含来自天然或非天然来源的成分。在其他实施方案中，本发明的组合物，载体，辅助成分，赋形剂和/或制剂的任何组分可以无菌形式提供。无菌载体的非限制性实例包括无内毒素水或无热原水。EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物可以通过任何合适的途径向受试者给药，包括口服(包括通过口腔给药，还包括通过胃饲管给药)，腹膜内，肠胃外，吸入喷雾，局部(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)，经皮，直肠，鼻(包括鼻胃饲管)，舌下，颊，阴道或通过植入的储库。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下，肌内，真皮内，静脉内，关节内，滑膜内，骨内，鞘内，肝内，病变内和颅内注射或输注技术。在一个具体的实施方案中，EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物经口服施用。在另一个具体的实施方案中，EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物静脉内施用。在一些实施方案中，可以与赋形剂材料组合以产生单一剂型的组合物的EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物的量将根据所治疗的宿主和特定的给药途径而变化。在一些实施方案中，将EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物作为无菌组合物/制剂的一部分提供，所述无菌组合物/制剂包含EP4拮抗剂，抗体和/或抗代谢物以及可接受的载体和/或赋形剂。在一些实施方案中，给受试者施用有效量的EP4拮抗剂。有效量通常为每天0.01mg/kg至500mg/kg体重。在一些实施方案中，可以配制药学上可接受的组合物，从而可以将每天0.01mg/kg至200mg/kg或0.01mg/kg至100mg/kg体重的化合物的剂量施用给接受这些组合物的患者(例如，基于75kg的人，剂量为0.75mg至7.5g或15g)。在某些实施方案中，配制本发明的组合物以提供0.01mg/kg至70mg/kg的剂量(例如，基于75kg的人，剂量为0.75mg至5.25g)。在一些实施方案中，EP4拮抗剂的有效剂量为约0.5至约250mg/kg，1至约250mg/kg，约2至约200mg/kg，约3至约120mg/kg，约5-约250mg/kg，约10-约200mg/kg或约20-约120mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量包括约0.5mg/kg，1mg/kg，2mg/kg，3mg/kg，4mg/kg，5mg/kg，6mg/kg，8mg/kg，10mg/kg，20mg/kg，25mg/kg，40mg/kg，50mg/kg，60mg/kg，75mg/kg，100mg/kg，120mg/kg，150mg/kg，175mg/kg，200mg/kg，225mg/kg，250mg/kg和300mg/kg。剂型可以是例如片剂或胶囊剂的形式，并且有效剂量可以以一种或多种片剂，胶囊剂等形式提供，并且每天一次或全天以例如4、8或12个小时间隔提供。例如，片剂或胶囊剂可以包含10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100，或1250毫克化合物。例如，在一些实施方案中，向人类受试者施用EP4拮抗剂，可以包括100-1250、150-1000、200-800或250-750mg范围内的EP4拮抗剂的日剂量，日剂量可以每天一次全部施用，或分批间隔施用。还可以制备液体制剂，使得可以容易且方便地分配任何剂量。抗体，例如抗CTLA4，抗PDL1或抗PD1，通常会在给药前，与无毒的药学上可接受的载体物质(例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水)混合，并且可以使用任何医学上合适的方法进行给药，例如，包括但不限于静脉内或动脉内，及注射到脑脊髓液中给药。在某些情况下，施用于腹膜内，皮内，腔内，鞘内或直接施用于肿瘤或供给肿瘤的动脉可能是有利的。在一些实施方案中，抗体的有效剂量为约5至约250mg/kg，约10至约200mg/kg，或约20至约120mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量包括5mg/kg，10mg/kg，20mg/kg，25mg/kg，40mg/kg，50mg/kg，60mg/kg，75mg/kg，100mg/kg，120mg/kg，150mg/kg，175mg/kg，200mg/kg，225mg/kg，250mg/kg和300mg/kg。剂型可以是例如片剂或胶囊剂的形式，并且有效剂量可以以一种或多种片剂，胶囊剂等形式提供，并且每天一次给药或全天以一定间隔，例如4、8或12个小时的间隔给药。片剂或胶囊剂可以包含例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000mg抗体。还可以制备液体制剂，使得可以容易且方便地分配任何剂量。在一些实施方案中，向受试者施用有效量的抗体。有效量通常为每天0.01mg/kg至500mg/kg体重。在一些实施方案中，可以配制药学上可接受的组合物，从而可以将每天0.01mg/kg至200mg/kg或0.01mg/kg至100mg/kg体重的化合物的剂量给予接受这些组合物的患者(例如，基于75千克的人，剂量为0.75毫克至7.5克或15克)。在某些实施方案中，本发明的组合物被预先配制以提供0.01mg/kg至70mg/kg的剂量(例如，基于75kg人，剂量为0.75mg至5.25g)。抗体的有效量可以是例如0.05mg/kg，0.1mg/kg，1mg/kg，2mg/kg，3mg/kg，4mg/kg，5mg/kg，6mg/kg，7mg/kg或8mg/kg每剂量(例如，基于75千克的人，剂量为3.75毫克至600毫克)。在治疗过程中，抗体的剂量可以每周一次，两次，三次，四次，五次或更多，每周一次，每两周一次，甚至每三周一次施用。给药时间可以是每天一次，每两天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每周一次，每两周一次或每三周一次。可以制备包含抗体的制剂，以便可以容易、方便地分配任何剂量。
术语“同时施用”是指基本上同时给予一种或多种治疗剂。术语“同时施用”不仅包括以单一药物剂型施用两种药剂，而且包括以各自的单独药物剂型施用每种活性剂。在使用单独的剂量制剂的情况下，所述试剂可以基本上在同一时间，即同时施用。
术语“先后施用”是指在分开的交错时间施用药剂。因此，例如，可以依次施用药剂，以使患者基本上同时实现阿司匹林和本发明化合物的有益药物作用。因此，例如，如果本发明的化合物和阿司匹林两者均每天一次施用，则两种药物的先后施用的时间可以相隔最多十二小时。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗癌症的量，例好通过临床测试和评估，患者观察等所指出。“有效量”可以进一步指引起生物学或化学活性的可检测变化的量。对于相关的机制或过程，本领域技术人员可以检测和/或进一步量化所述可检测变化。而且，“有效量”可以指维持期望的生理状态，即减少或防止状况显着下降和/或促进状况改善的量。“有效量”可以进一步指治疗有效量。如本文所用，“受试者”是指哺乳动物受试者，特别是人类受试者，包括男性或女性受试者，并且包括新生儿，婴儿，少年，青少年，成人或老年受试者，并且进一步包括各种种族和种群。
本文所用的术语“抗体”和“抗体们”包括可能适用于本文所公开的医疗用途的所有类型的免疫球蛋白，包括IgG，IgM，IgA，IgD和IgE或其片段。抗体可以是单克隆的或多克隆的，并且可以来源任何的物种，包括，例如小鼠，大鼠，兔，马或人。“抗体”还包括保留与蛋白质或表位特异性结合的抗体片段，例如，与本发明中使用的抗体结合的CTLA4，PDL1或PD1。这样的片段可以通过已知技术产生。抗体可以是嵌合的或人源化的，特别是当它们用于治疗目的时。可以使用本领域已知的方法获得或制备抗体。“抗体疗法”是指抗体的医疗用途，抗体与靶细胞或蛋白质结合，以治疗受试者的癌症和/或刺激免疫反应，从而导致受试者中癌细胞的识别，攻击和/或破坏，并且在本发明的一些实施方案中，在受试者中激活或刺激记忆免疫反应，从而导致受试者中癌细胞的随后识别，攻击和/或破坏。“CTLA4抗体疗法”是指抗细胞毒性t淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)在调节受试者的免疫反应中的用途。在一些实施方案中，CTLA4抗体抑制或阻断CTLA4信号传导的作用，该作用导致在癌细胞的攻击和破坏中抑制T细胞活化。适用于此用途的抗体包括但不限于是CTLA4拮抗剂的抗体或美国专利号8,685,394和8,709,417中所述的CTLA4抗体。抗体的一些实施方案包括MDX-010(ipilimumab，Bristol-Myers Squibb)和CP-675，206(tremelimumab，Pfizer)。在一个特定的实施方案中，该抗体是依匹莫单抗。“PDL1抗体疗法”是指抗程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)在调节受试者的免疫反应中的用途。在一些实施方案中，PDL1抗体抑制或阻断PDL1与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)的相互作用，其中，PDL1和PD1之间的相互作用的阻断抑制了PD1对T细胞活化的负调控，以攻击和破坏癌细胞。适用于此用途的抗体包括但不限于美国专利号8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中列出的抗体。在一个特定的实施方案中，该抗体是MPDL3280A(Roche)。“PD 1抗体疗法”是指抗程序化细胞死亡蛋白1 PD1(抗PD1)的抗体在调节受试者的免疫反应中的用途。在一些实施方案中，PD1抗体抑制或阻断了PD1与PDL1的相互作用，其中，PDL1与PD1之间的相互作用的抑制或阻断抑制了PD 1对T细胞活化的负调控，以攻击和破坏癌细胞。适用于此用途的抗体包括但不限于美国专利号7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中列出的抗体。抗体的具体实施方案包括MDX-1106(nivolurmab，Bristol-Myers Squibb)，andpembrolizumab(KEYTRUDA，Merck)。
“抗代谢化学疗法”是指抗代谢化学疗法在治疗受试者中的用途。“抗代谢物”是指阻碍DNA和RNA合成的一组分子。抗代谢物的实例包括但不限于抗叶酸剂，氟嘧啶，脱氧核苷类似物和硫嘌呤。抗叶酸剂包括甲氨蝶呤和培美曲塞。氟嘧啶包括氟尿嘧啶和卡培他滨。脱氧核苷类似物包括阿糖胞苷，吉西他滨，地西他滨，5′-氮杂胞苷(VIDAZA)，氟达拉滨，奈拉拉滨，克拉屈滨，氯法拉滨和喷他汀。硫嘌呤包括硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。在一个实施方案中，抗代谢物是吉西他滨。在另一个实施方案中，抗代谢物是卡培西汀。为了可以更充分地理解本文所述的发明，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，而不应以任何方式解释为限制本发明。
生物活性测定试验
分子式I化合物可用下面试验进行检测，以确定其体外和体内的前列腺素拮抗剂或激动剂活性，以及其选择性。前列腺素受体活性表现为DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP。
实施例A.稳定表达前列腺素受体的人胚胎肾(HEK)293(ebna)细胞系
前列腺素受体全长编码序列的cDNA被亚克隆到哺乳动物表达载体的合适位置，并转染HEK 293细胞。表达各cDNA的HEK 293细胞在选择性培养基中生长，2-3个星期后，使用克隆环法分离出单个细胞群落，随后扩大培养为克隆细胞系。
实施例B.前列腺素受体结合试验
被转染的HEK293(ebna)细胞保持在培养基中，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下溶解细胞后用差速离心法制备细胞膜，用于受体结合实验。前列腺素受体结合实验(DP1、DP2(CRTH2)、EP1、EP2、EP3-III、EP4、FP、IP和TP)在如下试剂中执行：10mM MES/KOH(pH6.0)(EPs、FP和TP)或10mM HEPES/KOH(pH 7.4)(DPs和IP)，其中含有1mM EDTA、2.5-30mM二价阳离子和相应的放射性配体。本发明的试验化合物添加入二甲基亚砜(DMSO)中，在所有的孵育中维持在恒定浓度1％(v/v)。该反应起始于膜蛋白的加入。在存在10μM相应的非放射性前列腺素的情况下确定非特异性结合。在室温或30℃孵育60-90分钟后，并快速过滤而终止。特异性结合的计算方法是从总结合中减去非特异性结合。在每个配体浓度下的剩余特异性结合作为配体浓度的函数进行计算和表达，以构建S形浓度反应曲线。化合物结合亲和力是通过以下方程式计算平衡抑制常数(Ki)而确定的：Ki＝InPt/1+[放射配体]/Kd，其中Kd是放射性配体：受体相互作用的平衡解离常数，InPt是剂量-反应曲线的拐点。
实施例C.前列腺素受体激动剂和拮抗剂的检测
执行了检测HEK-293(ebna)-hEP4细胞中细胞内cAMP积累的刺激的全细胞第二信使试验，以确定受体配体是否为激动剂或拮抗剂。收集细胞并将其悬浮在含25mM HEPES，pH7.4的HBSS中。孵育液中含0.5nM IBMX(磷酸二酯酶抑制剂，从Biomol购得)。样品在37℃孵育10分钟，终止反应并检测cAMP水平。将配体加入二甲基亚砜中，后者在所有孵育中，都维持在恒定浓度1％(v/v；激动剂)或2％(v/v；拮抗剂)。对于激动剂，第二信使的反应表示为配体浓度的函数，计算了EC50值以及与PGE2标准相比的最大反应。对于拮抗剂，在存在PGE2激动剂的情况下，通过剂量-反应曲线测定配体抑制激动剂反应的能力，PGE2激动剂浓度相应于其EC70。IC50值当作抑制50％PGE2诱导活性所需的配体浓度而计算出来。
数据提供了证据，证明所测试的本发明的杂环酰胺EP4拮抗剂在具有免疫能力的动物癌症模型中具有显著的抗肿瘤生长活性。与仅用抗体治疗相比，杂环酰胺EP4拮抗剂加抗体的联合治疗应显著增强抗肿瘤活性，因此有望在临床上用于治疗癌症。
其他例子
一般：
使用Biotage Emrys Liberator或Initiator微波进行微波加热。
使用Biotage SP4进行柱层析。使用Büchi旋转蒸发仪或Genevac离心蒸发仪进行溶剂去除。使用Waters自动纯化器和19×100mm XTerra5微米MS C18色谱柱在酸性流动相条件下进行制备型LCIMS。使用Bruker 400MHz光谱仪记录NMR光谱。
当术语“惰化”用于描述反应器(例如，反应容器，烧瓶，玻璃反应器等)时，是指反应器中的空气已被基本无水分的或干燥的惰性气体(例如氮气，氩气等)替代。
下面阐述了制备本发明化合物的一般方法和实验。在某些情况下，以举例的方式描述了特定的化合物。然而，可以理解的是，在每种情况下，根据下述方案和实验制备了一系列本发明的化合物。
NMR：除非另有说明，使用CDCl3拍摄1H-NMR光谱，并使用Varian仪器在400或500MHz下记录。多重峰的表示是s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，sxt＝六重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，b＝宽信号。质量(Mass)：美国Waters公司提供的Acquity超高效液相色谱仪(Ultra Performance LC)。
仪器参数
声明：列出的分析方法是一般方法，任何经修改的方法均在报告中标出。
XRPD(X射线粉末衍射仪)
在Shimadzu XRD-6000仪器上获得X射线粉末衍射(XRPD)模式。使用以下方法在XRPD上运行样品：
管：铜：
发电机：电压：40kV；电流：30mA
扫描范围：5至50度。扫描速度：5度/分钟
DSC(差示扫描量热仪)
在氮气吹扫下，在针孔铝盘中以20℃/min的升温速率在30℃～300℃范围内测试了本发明的示例性化合物(～1mg)。
TGA(热重分析)
将化合物样品(4～6mg)称量到锅中，并在氮气吹扫下以20℃/min的升温速率在30℃～350℃的范围内加热。
DVS(动态蒸气吸附)
在25℃，在0％～95％～0％相对湿度(RH)循环下，使用约20mg的样品测试其吸湿/解吸特性，其参数如下：
温度：T＝25℃
平衡：dm/dt：0.01％/min。
RH(％)测量步幅范围：0％～95％～0％；RH(％)测量步长：5％
吸湿性分类 吸水标准*
潮解 吸收足够的水形成液体
非常吸湿 W％≥15％
吸湿 W％≥2％
略吸湿 W％≥0.2％
非吸湿 W％＜0.2％
*在25±1℃和80±2％RH的条件下(欧洲药典6.0)
PLM(偏振光显微镜)
使用目镜：10×和物镜：10×在十字偏振镜下观察分散在硅油中的样品，并通过相机/计算机系统以放大倍数记录。
实施例1. 4-(1-{[4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(C-002)
将混合物0.33g 4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羧酸，0.23g4-(1-氨基-环丙基)-苯甲酸甲酯，0.5g的HATU和0.25mL的Pr2NEt溶于8mL的DMF中在室温搅拌16小时。然后将反应物用30mL水稀释，并用100mL EtOAc萃取。有机层用50mL水和50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤萃取液，浓缩，得到粗制的甲酯，将其溶于20mL的1∶1THF/MeOH中，并用10mL的0.5N LiOH水溶液处理。在室温搅拌15小时后，加入1mL的AcOH，并将反应混合物用75mL的EtOAc萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤萃取液并浓缩，得到0.22g标题化合物，为浅棕色固体。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ11.03(bs，1H)，8.49(s，1H)，7.40(d，2H)，7.83(s，1H)，7.57(d，2H)，7.32(d，2H)，7.23(d，1H)，7.19(d，2H)，6.51(d，1H)，5.35(s，2H)，1.35(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例2. 4-(1-{[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(C-003)
混合物0.3克2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-3-羧酸，0.25克4-(1-氨基-环丙基)-苯甲酸甲酯，0.5g的HATU和0.25mL的Pr2NEt在8mL的DMF中，在室温搅拌16小时。然后将反应物用30mL水稀释，并用100mL EtOAc萃取。有机层用50mL水和50mL盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤萃取液，浓缩，得到粗制的甲酯，将其溶于20mL的1∶1THF/MeOH中，并用10mL的0.5M LiOH水溶液处理。在室温搅拌15小时后，加入1mL的AcOH，并将反应混合物用75mL的EtOAc萃取。有机层用50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤萃取液并浓缩，得到0.25g标题化合物，为浅棕色固体。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ11.12(bs，1H)，8.17(s，1H)，7.85(d，2H)，7.57(d，2H)，7.35(d，2H)，7.11(d，2H)，7.05(d，1H)，6.42(d，1H)，5.58(s，2H)，2.62(s，3H)，1.31(m，2H)，1.20(m，2H)。
C003游离酸的固态表征
通过XPRD，TGA，DSC，DVS和PLM表征C003游离酸。XRPD，DSC，TGA，DVS和PLM的结果显示在表1和图1和图2中。XRPD结果显示该化合物为结晶固体和无定形固体的混合物，与PLM结果一致。TGA结果表明，从室温(RT)到120℃，游离碱的重量损失明显达到0.9％。DVS显示游离碱在80％RH时具有3.175％水分的吸湿性.。
表1.C003游离酸的XRPD 2-θ值
式I化合物的药学上可接受的盐的制备
式I化合物(例如上述实施例1和2的化合物)可以与碱如二乙胺，二乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷反应，以根据本领域已知的方法制备药学上可接受的盐。
实施例3.制备C002-精氨酸盐
将实施例1的化合物(100mg，0.21mmol)加入到装有EtOH(1.0mL)的烧瓶中，获得白色悬浮液。添加一份精氨酸(43mg，0.25mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，观察到白色沉淀。将混合物进一步搅拌过夜。收集白色固体，得到目标盐，为白色固体(100mg，74％产率)。下表2列出了该盐的XRPD数据。
表2.C002/精氨酸盐的XRPD2-θ
实施例4.制备C002-二羟基乙胺盐
将实施例1的化合物(55mg，0.114mmol)加入到装有EtOH(2.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一次性加入二乙醇胺(14mg，0.136mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，观察到白色沉淀。进一步搅拌过夜后，收集白色固体，得到盐，为白色固体(47mg，70％产率)。下表3列出了该盐的XRPD数据。
表3.C002/二乙醇胺盐的XRPD2-θ
实施例5.制备C002-1，1，1-三(羟甲基)-甲胺盐
将实施例1的化合物(200mg，0.41mmol)加入到装有EtOH(4.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一次性加入1，1，1-三(羟甲基)-甲胺碱(60mg，0.50mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，观察到白色沉淀。进一步搅拌过夜后，收集白色固体，得到目标盐，为白色固体(215mg，86％产率)。下表4列出了该盐的XRPD数据。
表4.C002/1，1，1-三(羟甲基)-甲胺盐的XRPD2-θ
实施例6.制备C002-二乙胺盐
将C-002(200mg，0.40mmol)加入到装有EtOH(2.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一次性加入二乙胺(38mg，0.5mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，出现白色沉淀，并将反应搅拌过夜。收集白色固体，得到目标化合物，为白色固体(180mg，80％产率)。表5列出了该化合物的XRPD数据。
表5.C002/二乙胺盐的XRPD2-θ
实施例7.制备C003-钠盐
称重约50mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后在声波处理下用1mL乙醇溶解。之后，将26μl氢氧化钠溶液(在水中为4mol/L)逐滴加入到小瓶中。样品在室温下在磁力搅拌器上搅拌24小时。搅拌24小时后，通过离心法分离出悬浮液的固体沉淀物，并在40℃的低压条件下进一步干燥数小时。如果需要，将干燥的固体在异丙醇∶水(9∶1)中重结晶。例如：将约150mg的C003-钠盐悬浮在5mL的异丙醇∶水(9∶1)中24小时。通过离心分离出固体沉淀物，并在80℃的真空烘箱中进一步干燥数小时。下表6提供了该盐的XRPD数据。
表6.C003-Na-盐的XRPD2-θ
实施例8.制备C003-镁盐
称重约50mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后在超声处理下用1mL乙醇溶解。之后，将6.21mg的氢氧化镁添加到小瓶中。样品在室温下在磁力搅拌器上持继搅拌24小时。搅拌24小时后，通过离心法分离出悬浮液的固体沉淀物，并在40℃的低压条件下进一步干燥数小时以得到目标盐。下表7提供了该盐的XRPD数据。
表7.C003-镁盐的XRPD2-θ
实施例9.制备C003-钙盐
称重约50mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后在超声处理下用1mL乙醇溶解。之后，将8.22mg的氢氧化钙加入小瓶中。样品在室温下在磁力搅拌器上持继搅拌24小时。搅拌24小时后，通过离心法分离出悬浮液的固体沉淀物，并在40℃的低压条件下进一步干燥数小时，得到目标盐。下表8提供了该盐的XRPD数据。
表8.C003-Ca-盐的XRPD 2-θ值
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 5.56 15.88 81 57 11.9 891 8.4 0.27
2 7.84 11.27 65 57 11.9 898 8.4 0.27
3 8.80 10.04 63 79 16.4 2389 22.4 0.51
4 9.48 9.32 71 35 7.3 204 1.9 0.10
5 11.58 7.64 56 198 41.2 5423 50.9 0.47
6 14.40 6.15 77 163 33.9 3470 32.6 0.36
7 15.48 5.72 92 118 24.5 2290 21.5 0.33
8 17.58 5.04 116 80 16.6 507 4.8 0.11
9 18.20 4.87 103 481 100 10654 100 0.38
10 19.38 4.58 98 36 7.5 484 4.5 0.23
11 21.04 4.22 118 192 39.9 4764 44.7 0.42
12 22.98 3.87 101 111 23.1 1963 18.4 0.30
13 24.04 3.70 87 51 10.6 430 4 0.14
14 25.90 3.44 93 53 11 608 5.7 0.20
15 27.69 3.22 89 59 12.3 1135 10.7 0.33
16 28.86 3.09 91 53 11 1361 12.8 0.44
17 32.25 2.77 56 50 10.4 824 7.7 0.28
18 34.18 2.62 58 352 73.2 8260 77.5 0.40
19 43.62 2.07 51 29 6 359 3.4 0.21
20 47.28 1.92 54 174 36.2 4359 40.9 0.43
实施例10.制备C003-铵盐
称出约200mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后将其用10mL的丙酮溶解。然后，在60℃滴加211μl氢氧化铵溶液(在水中，2mol/L)。当添加抗衡离子时，观察到一些棕色沉淀。将样品在40℃的磁力搅拌器上搅拌16小时，并在冰水浴中继续搅拌6小时。之后，通过离心方法分离出固体沉淀物，并在40℃的减压条件下进一步干燥数小时以产生目标盐。下表9中提供了其XRPD数据。
表9.C003/NH4OH的XRPD2-θ值
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 7.12 12.40 79 83 15.5 921 5.5 0.19
2 7.88 11.21 70 138 25.8 1914 11.4 0.24
3 8.96 9.86 71 147 27.5 2499 14.9 0.29
4 9.55 9.26 83 103 19.3 1025 6.1 0.17
5 10.00 8.84 76 58 10.9 436 2.6 0.13
6 10.28 8.60 74 64 12 309 1.8 0.08
7 11.39 7.77 66 64 12 1376 8.2 0.37
8 11.80 7.49 65 121 22.7 2109 12.6 0.30
9 13.40 6.60 76 208 39 4758 28.4 0.39
10 13.92 6.36 115 391 73.2 8732 52.2 0.38
11 14.36 6.16 176 100 18.7 808 4.8 0.14
12 14.98 5.91 128 286 53.6 4498 26.9 0.27
13 16.10 5.50 163 61 11.4 971 5.8 0.27
14 16.76 5.29 154 534 100 8406 50.3 0.27
15 18.00 4.92 137 285 53.4 4741 28.3 0.28
16 18.54 4.78 211 417 78.1 16726 100 0.68
17 19.18 4.62 271 183 34.3 6284 37.6 0.58
18 20.32 4.37 256 146 27.3 2758 16.5 0.32
19 21.54 4.12 281 95 17.8 729 4.4 0.13
20 22.10 4.02 287 195 36.5 5342 31.9 0.47
21 22.48 3.95 266 186 34.8 7313 43.7 0.67
22 22.86 3.89 258 92 17.2 3400 20.3 0.63
23 23.87 3.73 228 60 11.2 525 3.1 0.15
24 25.24 3.53 205 79 14.8 3085 18.4 0.66
25 25.88 3.44 210 138 25.8 2833 16.9 0.35
26 27.65 3.22 190 56 10.5 379 2.3 0.12
27 27.67 3.22 167 57 10.7 1573 9.4 0.47
28 28.24 3.16 173 69 12.9 1762 10.5 0.43
29 30.22 2.95 141 65 12.2 693 4.1 0.18
30 34.05 2.63 115 41 7.7 503 3 0.21
31 35.32 2.54 111 43 8.1 1549 9.3 0.61
32 38.74 2.32 107 61 11.4 1896 11.3 0.53
实施例11.C003-精氨酸盐的制备
称出约200mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后将其用10mL的丙酮溶解。然后，在60℃滴加422μl L-精氨酸溶液(在水中，1mol/L)。当添加抗衡离子时，观察到一些棕色沉淀。样品在室温下在磁力搅拌器上持继搅拌24小时。通过离心法分离出固体沉淀物，并在40℃减压条件下进一步干燥。如果需要，将干燥的固体在乙醇∶水(5∶1)中重结晶。例如：将约30mg的L-精氨酸盐悬浮在1.0ml的乙醇∶水(5∶1)中，并持继搅拌过夜。通过离心法分离出湿固体，并在真空烘箱中于60℃下进一步干燥数小时。继续搅拌过夜后，收集白色固体，得到目标盐，为白色固体(180mg，67％产率)。下表10中提供了该盐的XRPD数据。
表10 C003-精氨酸盐的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 7.66 11.53 65.00 59 32.8 1110 20.6 0.32
2 9.29 9.51 76.00 60 33.3 1596 29.6 0.45
3 10.10 8.75 77.00 51 28.3 830 15.4 0.28
4 12.10 7.31 67.00 51 28.3 1138 21.1 0.38
5 13.86 6.38 101.00 125 69.4 3557 66 0.48
6 14.31 6.18 113.00 39 21.7 1462 27.1 0.64
7 15.18 5.83 115.00 131 72.8 5343 99.2 0.69
8 15.60 5.68 116.00 154 85.6 5336 99.1 0.59
9 19.90 4.46 252.00 180 100 5387 100 0.51
10 20.86 4.25 240.00 78 43.3 568 10.5 0.12
11 22.28 3.99 190.00 136 75.6 4058 75.3 0.51
12 22.56 3.94 198.00 104 57.8 3693 68.6 0.60
13 24.84 3.58 190.00 56 31.1 1858 34.5 0.56
14 25.26 3.52 186.00 86 47.8 1973 36.6 0.39
15 30.64 2.92 125.00 83 46.1 1420 26.4 0.29
16 31.92 2.80 113.00 39 21.7 643 11.9 0.28
实施例12.C003-赖氨酸盐的制备
称出约200mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后将其用10mL的丙酮溶解。然后，在60℃滴加422μl的L-赖氨酸溶液(在水中1mol/L)。当添加抗衡离子时，观察到一些棕色沉淀。首先将样品在40℃下搅拌16小时，然后在50℃下搅拌6小时。之后，将样品在室温下继续搅拌16小时，并且仍然观察到棕色沉淀。通过离心分离出固体沉淀物，并在40℃减压条件下进一步干燥。如果需要，将干燥的固体在乙醇∶水(5∶1)中重结晶。例如：将约30mg的L-赖氨酸盐悬浮在1.0ml的乙醇∶水(5∶1)中，并持继搅拌过夜。通过离心法分离出湿固体，并在60℃的真空烘箱中进一步干燥数小时以产生目标盐。下面表11提供了该盐的XRPD数据。
表11.C003-L-赖氨酸盐的XRPD2θ值
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 8.08 10.94 73 71 25.3 1293 12.7 0.31
2 9.00 9.82 72 134 47.7 2825 27.8 0.36
3 10.72 8.25 55 67 23.8 1638 16.1 0.42
4 12.40 7.13 60 56 19.9 1190 11.7 0.36
5 13.92 6.36 79 147 52.3 4562 44.9 0.53
6 14.26 6.21 87 101 35.9 3170 31.2 0.53
7 15.38 5.76 114 108 38.4 1780 17.5 0.28
8 16.12 5.49 112 142 50.5 3339 32.8 0.40
9 17.68 5.01 95 147 52.3 2437 24 0.28
10 18.26 4.85 96 162 57.7 7164 70.4 0.75
11 20.64 4.30 313 281 100 10170 100 0.62
12 22.63 3.93 298 66 23.5 1272 12.5 0.33
13 27.13 3.28 204 94 33.5 1968 19.4 0.36
实施例13.C003-N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐的制备
称出约100mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后在超声处理下用5mL丙酮溶解。之后，将25.4μl的N-(2-羟乙基)-吡咯烷滴加至小瓶中。将样品在室温下持继搅拌24小时。搅拌24小时后，观察到棕色溶液。通过自发蒸发除去溶剂，得到一些固体。之后，将固体在异丙醇中重结晶(晶型1)或在乙酸乙酯中重结晶(晶型2)。例如：将约30mg的C003-N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐悬浮在0.5ml乙酸乙酯中过夜。通过离心法分离出固体沉淀物，并在真空烘箱中于60℃进一步干燥5小时。所得盐的XRPD数据在下表12和13中列出。
表12.C003 N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐晶型1的XRPD2-θ值
表13.C003 N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐晶型2的XRPD2-θ值
实施例14.制备C003-N-苄基-2-苯基乙胺盐
称出约100mg的C003游离酸并放入玻璃小瓶中，然后在超声处理下用5mL丙酮溶解。然后，将47.6μl的N-(2-羟乙基)-吡咯烷逐滴加入到小瓶中。将样品在室温下持继搅拌24小时。搅拌24小时后，观察到棕色溶液。通过自发蒸发除去溶剂，得到一些固体(晶型1)。之后，将固体在异丙醇(晶型2)或乙酸乙酯(晶型2)中重结晶。将约30mg的C003-N-苄基-2-苯基乙胺盐悬浮在0.3ml乙酸乙酯中过夜。通过离心法分离出固体沉淀物，并在60℃的真空烘箱中进一步干燥2小时。所得盐的XRPD数据在下表14-15中提供。
表14.C-003/N-苄基-2-苯基乙胺盐(晶型1)的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 5.21 16.97 162 130 7.7 996 1.7 0.13
2 6.36 13.88 155 599 35.3 13138 22.4 0.37
3 10.36 8.53 82 140 8.2 2792 4.8 0.34
4 12.13 7.29 103 55 3.2 1705 2.9 0.53
5 12.64 7.00 127 97 5.7 2324 4 0.41
6 14.40 6.15 196 214 12.6 3776 6.4 0.30
7 15.48 5.72 224 216 12.7 3994 6.8 0.31
8 18.56 4.78 249 977 57.6 29740 50.7 0.52
9 18.94 4.68 315 1697 100 58669 100 0.59
10 19.78 4.48 597 389 22.9 4532 7.7 0.20
11 20.60 4.31 423 303 17.9 6150 10.5 0.35
12 21.66 4.10 318 146 8.6 1831 3.1 0.21
13 22.58 3.93 299 239 14.1 5726 9.8 0.41
14 24.28 3.66 268 138 8.1 4596 7.8 0.57
15 24.64 3.61 275 251 14.8 7713 13.1 0.52
16 25.82 3.45 277 79 4.7 840 1.4 0.18
17 26.74 3.33 257 57 3.4 1032 1.8 0.31
18 29.38 3.04 180 58 3.4 771 1.3 0.23
19 30.04 2.97 185 79 4.7 1752 3 0.38
20 31.83 2.81 170 64 3.8 882 1.5 0.23
21 36.62 2.45 140 70 4.1 2188 3.7 0.53
表15.C-003/N-苄基-2-苯基乙胺盐(晶型2)的XRPD2-θ
实施例15.制备C003/二乙胺盐
将实施例2的化合物(200mg，0.40mmol)加入到装有EtOH(2.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一份地加入二乙胺(35.2mg，0.48mmol)，反应变得澄清。搅拌30分钟后，出现白色沉淀。然后将溶液持续搅拌过夜，并收集白色固体，得到目标化合物，为白色固体(192mg，84％产率)。下表16中提供了该化合物的XRPD数据。
表16.C003/二乙胺盐的XRPD2-θ
NO. Pos.[°2Th.] 高度[cts] FWHM[°2Th.] d(A) Rel.Int.[％]
1 6.76 5113 0.13 13.08 53.7
2 7.04 3789 0.13 12.55 39.8
3 9.69 248 0.15 9.13 2.6
4 10.54 1342 0.20 8.39 14.1
5 11.46 612 0.10 7.72 6.4
6 11.75 707 0.15 7.53 7.4
7 13.71 1281 0.15 6.46 13.5
8 14.12 1845 0.10 6.27 19.4
9 14.48 3581 0.23 6.12 37.6
10 15.67 9516 0.18 5.65 100.0
11 16.32 8923 0.20 5.43 93.8
12 17.25 1878 0.23 5.14 19.7
13 17.77 1054 0.18 4.99 11.1
14 18.23 1594 0.15 4.87 16.8
15 19.30 7038 0.23 4.60 74.0
16 19.55 2400 0.10 4.54 25.2
17 20.31 3738 0.18 4.37 39.3
18 20.61 2086 0.08 4.31 21.9
19 20.90 2371 0.18 4.25 24.9
20 21.27 1995 0.10 4.18 21.0
21 21.67 4436 0.15 4.10 46.6
22 21.99 4385 0.18 4.04 46.1
23 22.60 1762 0.18 3.93 18.5
24 23.05 595 0.31 3.86 6.3
25 23.72 1189 0.13 3.75 12.5
26 24.49 1339 0.18 3.64 14.1
27 25.42 1854 0.23 3.50 19.5
28 26.40 979 0.26 3.38 10.3
29 27.16 1809 0.20 3.28 19.0
30 28.39 1808 0.15 3.14 19.0
31 29.14 1012 0.26 3.06 10.6
32 29.88 680 0.31 2.99 7.2
33 30.20 640 0.15 2.96 6.7
34 31.77 1001 0.18 2.82 10.5
35 33.13 565 0.20 2.70 5.9
36 34.51 289 0.20 2.60 3.0
37 35.38 377 0.15 2.54 4.0
38 36.51 308 0.20 2.46 3.2
39 37.96 107 0.31 2.37 1.1
实施例16.C003-二羟基乙胺盐的制备
将实施例2的化合物(100mg，0.20mmol)加入到装有EtOH(1.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一份地加入二乙醇胺(25mg，0.24mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，观察到白色沉淀。在继续搅拌过夜并添加2mL EtOH后，收集白色固体，得到目标盐，为白色固体(82mg，68％产率)。下表17提供了该盐的XRPD数据。
表17.C003/二乙醇胺盐的XRPD2-θ
实施例17.制备C003-1，1，1-三(羟甲基)-甲胺盐
将实施例2的化合物(200mg，0.40mmol)加入到装有EtOH(4.0mL)的烧瓶中，得到白色悬浮液。一份地添加三(羟甲基)-甲胺碱(58mg，0.48mmol)，反应混合物变澄清。搅拌30分钟后，观察到白色沉淀，并持继搅拌过夜，收集白色固体，得到目标盐，为白色固体(227mg，91％产率)。下表18提供了该盐的XRPD数据。
表18.C-003/1，1，1-三(羟甲基)-甲胺盐的XRPD2-θ
实施例18.C003三-盐晶型1
在混合溶剂(乙醇：MTBE)或丙酮中结晶起始晶体形式。在多晶型物筛选研究中，晶型1通过浆液法在异丙醇，丙酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，MEK，MIBK，MTBE，甲苯，DCM，庚烷和环己烷中未改变。晶型1是无水形式。下表19中提供了其XRPD数据。
表19.C003三-盐晶型1的XRPD2-θ
实施例19.C003三-盐晶型2
在室温下，将约50mg的C003三-盐完全溶解在良好的溶剂如乙醇中。然后在室温下自发蒸发样品1～2周。下表20中提供了其XRPD数据。
表20.C003三-盐晶型2的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 5.78 15.29 71 43 9.1 929 3.9 0.37
2 6.57 13.45 65 33 7 304 1.3 0.16
3 8.66 10.20 73 193 41 4040 17.2 0.36
4 8.94 9.89 80 136 28.9 2886 12.3 0.36
5 9.96 8.87 73 47 10 381 1.6 0.14
6 11.14 7.94 68 106 22.5 1384 5.9 0.22
7 13.11 6.75 89 83 17.6 1724 7.3 0.35
8 13.54 6.53 96 104 22.1 2716 11.5 0.44
9 14.50 6.10 111 181 38.4 3015 12.8 0.28
10 15.74 5.63 109 347 73.7 7406 31.5 0.36
11 17.56 5.05 127 135 28.7 5124 21.8 0.65
12 18.06 4.91 149 129 27.4 3870 16.4 0.51
13 18.80 4.72 194 100 21.2 1058 4.5 0.18
14 19.72 4.50 216 418 88.7 15102 64.2 0.61
15 20.12 4.41 241 471 100 23527 100 0.85
16 20.62 4.30 220 384 81.5 9328 39.6 0.41
17 21.64 4.10 245 67 14.2 582 2.5 0.15
18 22.32 3.98 253 137 29.1 7081 30.1 0.88
19 22.98 3.87 248 184 39.1 8338 35.4 0.77
20 24.32 3.66 194 68 14.4 765 3.3 0.19
21 25.26 3.52 185 91 19.3 2596 11 0.49
22 25.64 3.47 194 162 34.4 4491 19.1 0.47
23 26.61 3.35 215 61 13 658 2.8 0.18
24 27.60 3.23 206 102 21.7 1536 6.5 0.26
25 29.01 3.08 177 47 10 739 3.1 0.27
26 30.20 2.96 168 70 14.9 1034 4.4 0.25
27 34.79 2.58 117 41 8.7 523 2.2 0.22
28 37.46 2.40 117 73 15.5 1976 8.4 0.46
实施例20.C003三-盐晶型3
将约50mg的C003三-盐完全溶解在良溶剂DMF中，形成几乎饱和的溶液。然后逐滴加入抗溶剂乙酸乙酯，乙腈或MTBE，直到大量固体沉淀出来。将样品在室温下持续搅拌过夜。之后，通过离心分离固体，并在减压条件下于40℃干燥。晶型3是DMF溶剂化物。其XRPD数据如下面表21中所示。
表21.C003三-盐晶型3的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 6.50 13.59 63 129 40.6 2148 17.9 0.28
2 7.49 11.80 56 52 16.4 422 3.5 0.14
3 9.46 9.34 54 58 18.2 1550 12.9 0.45
4 9.84 8.98 50 58 18.2 1671 13.9 0.49
5 13.60 6.51 71 175 55 4236 35.3 0.41
6 14.00 6.32 84 198 62.3 4413 36.8 0.38
7 14.78 5.99 81 163 51.3 2378 19.8 0.25
8 16.84 5.26 101 163 51.3 3185 26.5 0.33
9 17.76 4.99 117 199 62.6 3526 29.4 0.30
10 18.18 4.88 150 270 84.9 12002 100 0.76
11 18.60 4.77 192 210 66 7450 62.1 0.60
12 18.96 4.68 203 95 29.9 1442 12 0.26
13 19.58 4.53 188 196 61.6 4888 40.7 0.42
14 20.08 4.42 166 318 100 8959 74.6 0.48
15 20.64 4.30 171 81 25.5 1136 9.5 0.24
16 22.52 3.94 254 104 32.7 2718 22.6 0.44
17 23.14 3.84 217 139 43.7 8079 67.3 0.99
18 23.80 3.74 225 159 50 2708 22.6 0.29
19 24.82 3.58 131 137 43.1 3081 25.7 0.38
20 25.31 3.52 113 61 19.2 1383 11.5 0.39
21 26.38 3.38 120 202 63.5 4387 36.6 0.37
22 26.90 3.31 133 83 26.1 1793 14.9 0.37
23 27.74 3.21 141 59 18.6 1220 10.2 0.35
24 28.28 3.15 138 172 54.1 4162 34.7 0.41
25 29.26 3.05 136 82 25.8 1169 9.7 0.24
26 30.56 2.92 116 120 37.7 2337 19.5 0.33
27 34.02 2.63 108 102 32.1 1441 12 0.24
28 34.75 2.58 100 36 11.3 516 4.3 0.24
29 36.18 2.48 94 86 27 2162 18 0.43
30 38.44 2.34 97 127 39.9 1873 15.6 0.25
31 40.01 2.25 94 36 11.3 621 5.2 0.29
32 47.74 1.90 78 36 11.3 481 4 0.23
实施例22.C003三-盐晶型4
将约50mg的C003三(Tris)-盐完全溶解在良溶剂甲醇中以形成几乎饱和的溶液。然后逐滴加入抗溶剂甲苯，直到大量固体沉淀出来。将样品在室温下搅拌过夜。之后，通过离心分离固体，并在减压条件下在40℃下干燥。晶型4是无水形式，其XRPD数据在下表22中提供。
表22.C003三盐晶型4的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 7.42 11.90 78 94 9.7 3165 11.6 0.57
2 7.80 11.33 82 88 9.1 3026 11.1 0.59
3 8.96 9.86 84 136 14 2664 9.8 0.33
4 10.22 8.65 79 37 3.8 473 1.7 0.22
5 11.12 7.95 73 49 5.1 690 2.5 0.24
6 13.88 6.37 108 968 100 27214 100 0.48
7 14.40 6.15 196 272 28.1 13035 47.9 0.82
8 14.82 5.97 234 80 8.3 448 1.6 0.10
9 16.56 5.35 171 115 11.9 2608 9.6 0.39
10 18.16 4.88 182 378 39 11097 40.8 0.50
11 20.34 4.36 253 131 13.5 3932 14.4 0.51
12 21.14 4.20 253 125 12.9 2951 10.8 0.40
13 21.66 4.10 239 81 8.4 2156 7.9 0.45
14 22.92 3.88 209 151 15.6 4488 16.5 0.51
15 23.34 3.81 192 86 8.9 4966 18.2 0.98
16 25.28 3.52 181 53 5.5 1353 5 0.43
17 26.70 3.34 175 123 12.7 2621 9.6 0.36
18 27.98 3.19 165 67 6.9 1987 7.3 0.50
19 29.29 3.05 170 48 5 632 2.3 0.22
20 35.60 2.52 128 54 5.6 1665 6.1 0.52
实施例23.C003三-盐(Tris-salt)晶型5
将约50mg的C003三-盐完全溶解在良溶剂甲醇中以形成几乎饱和的溶液。然后逐滴加入抗溶剂MTBE，直到大量固体沉淀出来。将样品在室温下搅拌过夜。之后，通过离心分离固体，并在减压条件下于40℃干燥。其XRPD数据在下表23中提供。
表23.C003三盐晶型5的XRPD2-θ
实施例24.C003三盐(Tris-salt)晶型6
将约100mg的C003-三盐完全溶解在乙醇中，在60℃下形成饱和溶液(如果浑浊则过滤)。之后，将溶液缓慢冷却至室温。如果在室温下没有足够的固体沉淀出来，则将样品放入-20℃冰箱或4℃冰箱中进行结晶。通过离心分离固体，并在真空条件下于40℃干燥过夜。下表24中提供了其XRPD数据。
表24.C003三盐晶型6的XRPD2-θ
实施例25.C003三盐(Tris-salt)晶型7
C003三-盐的晶型7由晶型2于100℃热处理制得，其XRPD数据见下表25。
表25.C003三盐晶型7的XRPD2-θ
实施例26.C003三盐(Tris-salt)晶型8
通过在100℃或140℃下热处理晶型5，制得C003三盐晶型8。其XRPD数据在下表26中提供。
表26.C003三盐晶型8的XRPD2-θ
NO. 2-θ d(A) BG 高度 I％ 面积 I％ FWHM
1 7.46 11.84 60 78 14.1 1908 10.6 0.42
2 7.88 11.21 61 53 9.5 1033 5.7 0.33
3 8.96 9.87 58 112 20.2 1538 8.5 0.23
4 10.14 8.72 57 79 14.2 991 5.5 0.21
5 11.18 7.91 56 52 9.4 534 3 0.18
6 14.00 6.32 93 199 35.9 4250 23.6 0.36
7 14.48 6.11 84 142 25.6 5427 30.1 0.65
8 14.84 5.96 111 145 26.1 2504 13.9 0.29
9 15.92 5.56 98 62 11.2 1232 6.8 0.34
10 16.50 5.37 105 201 36.2 4098 22.7 0.35
11 18.26 4.85 101 555 100 18018 100 0.55
12 18.62 4.76 173 291 52.4 11261 62.5 0.66
13 19.18 4.62 213 51 9.2 488 2.7 0.16
14 19.82 4.48 208 50 9 947 5.3 0.32
15 20.05 4.43 211 51 9.2 927 5.1 0.31
16 20.78 4.27 219 137 24.7 1458 8.1 0.18
17 21.76 4.08 196 140 25.2 2324 12.9 0.28
18 23.22 3.83 199 215 38.7 5855 32.5 0.46
19 24.14 3.68 197 49 8.8 428 2.4 0.15
20 25.49 3.49 164 70 12.6 2721 15.1 0.66
21 28.11 3.17 145 45 8.1 675 3.7 0.26
22 28.92 3.09 148 102 18.4 2251 12.5 0.38
23 31.02 2.88 117 41 7.4 341 1.9 0.14
24 32.39 2.76 104 50 9 862 4.8 0.29
25 32.54 2.75 107 37 6.7 674 3.7 0.31
26 37.98 2.37 93 55 9.9 1415 7.9 0.44
27 41.38 2.18 86 44 7.9 827 4.6 0.32
28 44.84 2.02 74 36 6.5 630 3.5 0.30
29 47.12 1.93 72 34 6.1 514 2.9 0.26

Claims (21)

1.一种药学上可接受的盐,特征在于，所述盐由化合物4-(1-{[4-(4-三氟甲基-苄基)
-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(结构式：
)和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)形成。
2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，特征在于，所述盐的X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为5.63,8.45,和9.04处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的药学上可接受的盐，特征在于，其中所述X射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ(±0.2°)为14.12和22.05处有特征峰。
4.一种药学上可接受的盐，特征在于，所述盐由化合物4-(1-{[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-3-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(结构式：
)和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)形成。
5.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，所述盐的X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为8.47,15.50,和19.62处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的药学上可接受的盐，特征在于，其中所述X射线粉末衍射图进一步在衍射角2θ(±0.2°)为13.40和14.44处有特征峰。
7.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型1)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为8.48，9.18，和20.10处具有特征峰。
8.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型2)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为19.72，20.12，和20.62处具有特征峰。
9.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型3)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为18.18，18.60，和20.08处具有特征峰。
10.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型4)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为13.88，14.40，和18.16处具有特征峰。
11.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型5)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为13.94，15.88，和18.18处具有特征峰。
12.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型6)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为9.74，13.88，和18.02处具有特征峰。
13.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型7)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为9.12,15.20,20.00和21.24处具有特征峰。
14.根据权利要求4所述的药学上可接受的盐，特征在于，盐的一种晶型(晶型8)，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ(±0.2°)为18.26，18.62，和23.22处具有特征峰。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的药学上可接受的盐和可药用载体。
16.权利要求1-14中任一项所述的药学上可接受的盐或者权利要求15所述的药物组合物在制备治疗前列腺素介导的癌症或炎性疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述癌症是乳腺癌，子宫内膜癌，子宫颈癌，卵巢癌，肺癌，头颈癌，脑癌，甲状腺癌，食道癌，胃癌，结肠和直肠癌，肝癌，胰腺癌，皮肤癌，肾癌，膀胱癌，前列腺癌，睾丸癌，骨癌，淋巴瘤或血液癌。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述炎性疾病是自身免疫性疾病，自身炎性疾病，腹腔疾病或过敏症，。
19.根据权利要求16所述的用途，其中，所述炎性疾病是关节炎，寻常痤疮，哮喘，慢性前列腺炎，憩室炎，肾小球肾炎，化脓性汗腺炎，炎症性肠病，间质性膀胱炎，肥大细胞活化综合征，肥大细胞增多症，中耳炎，盆腔炎，再灌注损伤，风湿热，鼻炎，结节病或血管炎。
20.根据权利要求16所述的用途，其中，所述炎性疾病是结肠炎或类风湿关节炎。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的用途，其中，所述用途还包括第二治疗剂或作用，所述第二治疗剂选自抗细胞毒性t-淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)、抗程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)和抗程序化细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)；所述的作用选自辐射。
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