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CN111909157A - Ezh2抑制剂及其用途 - Google Patents

Ezh2抑制剂及其用途 Download PDF

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CN111909157A
CN111909157A CN201910376057.4A CN201910376057A CN111909157A CN 111909157 A CN111909157 A CN 111909157A CN 201910376057 A CN201910376057 A CN 201910376057A CN 111909157 A CN111909157 A CN 111909157A
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methoxy
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陈弘道
刘浏
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Pharmablock Sciences Nanjing Inc
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Abstract

本发明为EZH2抑制剂及其用途，提供一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及其用于制备EZH2介导的疾病药物中的用途。

Description

EZH2抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种EZH2抑制剂及其用途。
背景技术
表观遗传改变在细胞演化过程(包括细胞增生、细胞分化与细胞存活)中扮演着重要角色。通过变更CpG岛甲基化模式、组蛋白修饰与DNA结合蛋白的异常调控，可诱导发生肿瘤抑制基因的表观遗传沉默与致癌基因的活化。果蝇Pc基因是一组表观遗传效应器。EZH2(zeste同系物2的增强子)是果蝇Pc基因阻抑物复合物2(PRC2)的催化组分，果蝇Pc基因阻抑物复合物2是一种通过使组蛋白H3上的27位赖氨酸(H3K27)甲基化来抑制基因转录的保守多亚基复合物。EZH2在调节基因表达模式(其调节决定细胞命运，例如分化与自我更新)中扮演着关键角色。某些癌细胞中过度表达EZH2，和细胞增生、细胞侵袭、化学抗性与转移有关联。
EZH2表达的上调已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移等相关。在弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与滤泡性淋巴瘤(FL)中已鉴定出EZH2的再发性体细胞突变。
目前在开发的EZH2抑制剂均仍处于临床阶段，如EPZ6438(Tazemetostat，临床Ⅱ期)、CPI-1205(临床Ⅰ/Ⅱ期)、PF-6821497(临床Ⅰ期)、SHR-2554(临床Ⅰ/Ⅱ期)等，暂无成功上市的EZH2抑制剂，因此具有新颖化合物结构和良好活性的EZH2先导化合物仍亟需进行研究开发。
发明内容
本发明公开了一类可作为EZH2抑制剂的化合物以及其在制备EZH2介导的疾病药物中的用途。
一方面，本发明提供了如式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体：
Figure BDA0002051701380000021
其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-15元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
X、Y各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；
Figure BDA0002051701380000022
代表单键或双键。
在一些实施方案中，式(I)是式(Ia)：
Figure BDA0002051701380000023
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或3-12元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；
Figure BDA0002051701380000031
代表单键或双键。
所述杂环基即单环或多环(包括2个或更多个稠合在一起的环，包括螺、稠合或桥连系统，例如双环系统)、饱和或不饱和的非芳族4至15元环系统，包含1至14个成环碳原子和1至10个成环杂原子，所述成环杂原子彼此独立地选自O、S、N、P和B。杂环烷基基团还可任选地含有一个或多个氧代(即，＝O)或硫羰(即，＝S)基团。例如，4至12元杂环烷基是单环或多环、饱和或不饱和的非芳族4至12元环系统，其包含一个或多个成环杂原子。
所述芳基即具有共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环芳族基团。芳基基团在一个或多个环中可具有6至10个碳原子。最常见的是，芳基基团在环中具有6个碳原子。例如，C6-10芳基是含有6至10个碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。
所述杂芳基，即在至少一个环中具有一个或多个杂原子环成员(成环原子)的单环或稠环多环芳族杂环基团，所述杂原子环成员彼此独立地选自O、S和N。杂芳基基团具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子和1至8个选自O、S和N的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5至10个成环原子，包括一至四个杂原子。杂芳基基团还可含有一至三个氧代或硫羰(即，＝S)基团。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5至8个成环原子，包括一个、两个或三个杂原子。例如，5元杂芳基基团是如上定义的单环杂芳基基团，在单环杂芳基环中具有5个成环原子；6元杂芳基是如上定义的单环杂芳基基团，在单环杂芳基环中具有6个成环原子；5～10元杂芳基是如上定义的单环或双环杂芳基基团，在单环或双环杂芳基环中具有5、6、7、8、9或10个成环原子。
在另一些实施方案中，R1选自卤素或C1-C6烷基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、5-6元杂芳基，所述杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6为可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-6元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或C1-C6烷基；
n＝0或1；
Figure BDA0002051701380000041
代表单键或双键。
在另一些实施方案中，R1选自氯或甲基；
R2选自下列取代基：
Figure BDA0002051701380000042
R3选自氢或氯；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或甲基；
n＝0或1；
Figure BDA0002051701380000043
代表单键或双键。
在另一些实施方案中，所述化合物是以下化合物中的一种：
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(1)
Figure BDA0002051701380000044
10-氯-9-(乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(2)
Figure BDA0002051701380000045
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(3)
Figure BDA0002051701380000051
10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(4)
Figure BDA0002051701380000052
10-氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(5)
Figure BDA0002051701380000053
7,10-二氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(6)
Figure BDA0002051701380000054
10-氯-9-(1-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-)二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(7)
Figure BDA0002051701380000055
2-(4-(10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-9-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈(8)
Figure BDA0002051701380000061
10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(9)
Figure BDA0002051701380000062
(R)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(10)
Figure BDA0002051701380000063
(S)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(11)
Figure BDA0002051701380000064
5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲唑-6(7H)-酮(12)
Figure BDA0002051701380000065
5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-2,7,9a-三氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮(13)
Figure BDA0002051701380000071
9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(14)
Figure BDA0002051701380000072
9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(15)
Figure BDA0002051701380000073
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(16)
Figure BDA0002051701380000074
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(17)
Figure BDA0002051701380000075
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，本发明提供前述化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体用于制备EZH2介导的疾病药物中的用途。
所述的EZH2介导的疾病可以为癌症，所述的癌症为肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、白血病、淋巴瘤，特别是间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
另一方面，本发明提供一种由式(Ⅱ)或式(Ⅲ)表示的化合物：
Figure BDA0002051701380000081
其中，R8为卤素，R9为羟基保护基。所述羟基保护基可以为硅类保护基，如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；苄基类，如苄基、对甲氧基苄基；烷氧基甲基类或丙烯基。
在一些实施方案中，R8为溴，R9为苄基。
所述式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物可用于制备式(Ⅰ)化合物。
具体实施方式
实施例1 10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(1)
Figure BDA0002051701380000091
搅拌下，将4-溴-3-氯-2-甲基苯胺(70.00g,318mmol,1.0eq.)溶于AcOH(500mL)，加入AcONa(36.70g,445mmol,1.4eq.)，然后在冰水浴温度下分批加入NIS(78.75g,349mmol,1.1eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并用EtOAc/水稀释。有机相用NaOH的水溶液洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。将得到的残余物用PE/EtOAc＝10/1洗涤，得到中间体1.1(60.50g，55％产率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.79(s,1H),5.34(s,2H),2.31(s,3H)。
搅拌下，将中间体1.1(60.00g,173mmol,1.0eq.)，CuI(4.94g,26.1mmol,0.15eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(18.21g,26.1mmol,0.15eq.)溶于TEA(500mL)，在氮气气氛下加入三甲基乙炔基硅(38.70g,208mmol,1.2eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌4小时。将反应物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc洗涤。合并有机相，浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝100/1)纯化残余物，得到中间体1.2(55.00g，100％产率)，为黄色油状物。
搅拌下，将中间体1.2(47.00g,149mmol,1.0eq.)溶于DMF(500mL)，分批加入t-BuOK(35.90g,297mmol,2.0eq.)，反应混合物加热至80℃反应16个小时。浓缩反应混合物，残余物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝20/1)纯化残余物，得到中间体1.4(28.30g，78％产率)，为浅黄色油状物。
搅拌下，将中间体1.4(22.30g,90.2mmol,1.0eq.)溶于THF(200mL)，冰水浴温度下加入Boc2O(29.50g,135.2mmol,1.5eq.)，然后分批加入DMAP(2.18g,18.1mmol,0.2eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝30/1)纯化残余物，得到中间体1.5(32.05g，95％产率)，为白色固体。
搅拌下，将中间体1.5(6.00g,17.4mmol,1.0eq.)溶于CCl4(100mL)，加入(PhCO)2O(0.42g,1.74mmol,0.1eq.)，然后加入NBS(3.25g,18.3mmol,1.05eq.)，反应混合物加热至85℃反应3小时。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝100/1)纯化残余物，得到中间体1.6(6.00g，82％产率)，为白色固体。
搅拌下，将中间体1.6(6.00g,14.2mmol,1.0eq.)溶于MeCN(60mL)，加入N-甲基-N-氧化吗啉(3.34g,28.4mmol,2.0eq.)的水溶液，反应混合物在环境温度下搅拌16个小时。将反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝50/1)纯化残余物，得到中间体1.7(3.50g，69％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J＝3.7Hz,1H),6.80(d,J＝3.7Hz,1H),1.57(s,9H)。
搅拌下，将中间体1.7(3.00g,11.6mmol,1.0eq.)溶于水(3mL)和1,4-二氧六环(30mL)，加入NaH2PO4(2.19g,13.9mmol,1.2eq.)，2-甲基-2-丁烯(1.65g,23.2mmol,2.0eq.)，然后在冰水浴温度下分批加入NaClO2(1.16g,11.6mmol,1.0eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌3个小时。将反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干，得到中间体1.8(3.00g，96％产率)，为白色固体。
搅拌下，将中间体1.8(3.00g,8.02mmol,1.0eq.)溶于甲醇(30mL)，滴加浓硫酸(5mL)，反应混合物加热至60℃反应16小时。反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到中间体1.9(0.30g，13％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.49(brs,1H),8.17(s,1H),7.52-7.53(m,1H),6.55-6.56(m,1H),3.97(s,3H)。
搅拌下，将中间体1.9(300mg,1.46mmol,1.0eq.)溶于DMF(5mL)，在冰水浴温度下加入NaH(60％分散于油中,487mg,2.19mmol,1.5eq.)，再加入叔丁基-2,2-二氧代1,2λ6,3-氧杂噻唑-3-羧酸甲酯(2.0eq.)反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体1.10(>100％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将中间体1.10(粗品)溶于HCl/1,4-二氧六环溶液(5mL)中，在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到粗制中间体1.11(540mg，>100％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将中间体1.11(540mg，粗品)和K2CO3(450mg，3.26mmol，2.0eq.)溶于甲醇(5mL)中加热至回流5小时。反应混合物浓缩至干，并通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到中间体1.12(300mg，61％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.54(t,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),4.29-4.31(m,2H),3.52-3.56(m,2H)。
搅拌下，将中间体1.12(300mg,1.0mmol,1.0eq.)溶于DMF(5mL)，加入t-BuOK(170mg,1.5mmol,1.5eq.)，所得混合物再搅拌10分钟。加入2-(苄氧基)-3-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶(305mg,1.1mmol,1.1eq.)，所得混合物再搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到中间体1.13(220mg，41％产率)，为黄色固体。
搅拌下，将中间体1.13(200mg,0.37mmol,1.0eq.)和3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(126mg,0.56mmol,1.5eq.)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入K3PO4(236mg,1.11mmol,3.0eq.)和催化量的Pd(dppf)Cl2，反应混合物加热至90℃反应1小时。将反应混合物浓缩至干，并通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，得到中间体1.14(103mg，50％产率)，为白色固体。
搅拌下，将中间体1.14(103mg,0.18mmol,1.0eq.)溶于DCM(5mL)，加入TFA(1mL)，反应混合物在环境温度下反应3小时。将反应混合物浓缩至干，并用DCM/饱和NaHCO3稀释。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH＝30/1)纯化残余物，得到化合物1(29mg，34％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.58(br,1H),7.64(s,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(br,2H),4.19(br,2H),3.81(s,3H),3.65(m,2H),2.23-2.24(m,6H),2.06(s,3H)。
实施例2 10-氯-9-(乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(2)
Figure BDA0002051701380000111
搅拌下，将中间体1.13(300mg,0.55mmol,1.0eq.)和氧杂环丁烷-3-胺(83mg,1.11mmol,2.0eq.)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入催化量的Pd(dba)2和XPhos，然后再加入固态的Cs2CO3(542mg,1.67mmol,3.0eq.)，混合物在氮气气氛下搅拌回流2小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝3/1)纯化残余物，得到中间体2.1(200mg，68％产率)，为黄色固体。
搅拌下，将中间体2.1(200mg,0.38mmol,1.0eq.)溶于DMF(5mL)，在冰水浴温度下分批加入NaH(60％,18mg,0.75mmol,2.0eq.)，搅拌20分钟。加入EtI(117mg,0.75mmol,2.0eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体2.2(250mg，100％产率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物2使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以中间体2.2作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.56(br,1H),7.38(s,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.43(d,J＝3.1Hz,1H),6.16(s,1H),4.56(brs,5H),4.32(brs,2H),4.12(brs,2H),3.82(s,3H),3.59(m,2H),3.01(q,J＝6.6Hz,2H),2.22(s,3H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例3 10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(3)
Figure BDA0002051701380000121
搅拌下，将中间体1.12(500mg,1.67mmol,1.0eq.)溶于AcOH(5mL)，分批加入固态NaBH3CN(316mg,5.02mmol,3.0eq.)，反应混合物在环境温度下反应16小时。将反应混合物用饱和Na2CO3处理直至达到pH＝8。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体3.1(350mg，70％产率)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物3使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以中间体3.1作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.51(s,1H),6.99(s,1H),6.13(s,1H),4.49(s,1H),3.79(s,3H),3.51(t,J＝8.7Hz,2H),3.39-3.40(m,2H),3.24-3.25(m,2H),2.91-2.99(m,2H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例4 10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(4)
Figure BDA0002051701380000131
化合物4使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),6.50(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.61(brs,2H),4.18(brs,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),2.23(s,3H),2.04(s,3H),1.96(s,3H)。
实施例5 10-氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(5)
Figure BDA0002051701380000132
化合物5使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.59(s,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.58(d,J＝3.1Hz,1H),6.16(s,1H),4.63(brs,2H),4.21(brs,2H),3.81(s,3H),3.67(s,2H),3.53(s,3H),2.23(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例6 7,10-二氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(6)
Figure BDA0002051701380000133
化合物6使用实施例5中化合物5相似的合成步骤，以9-溴-7,10-二氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.58(s,1H),7.74(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,1H),6.16(s,1H),4.62(brs,2H),4.19(brs,2H),3.82(s,3H),3.68(s,2H),3.53(s,3H),2.23(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例7 10-氯-9-(1-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-)二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(7)
Figure BDA0002051701380000141
化合物7使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以2-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.58(s,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),6.51(s,1H),6.16(s,1H),4.88(m,1H),4.62(m,2H),4.17(m,2H),4.05-4.10(m,2H),3.81(s,3H),3.74-3.75(m,2H),3.64(s,2H),2.23(s,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H)。
实施例8 2-(4-(10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-9-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈(8)
Figure BDA0002051701380000142
化合物8使用实施例1中化合物1相似的合成步骤，以2-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),6.52(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.42(s,2H),4.62(brs,2H),4.18(brs,2H),3.82(s,3H),3.65(s,2H),2.23(s,3H),2.12(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例9 10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(9)
Figure BDA0002051701380000151
搅拌下，将中间体1.13(500mg,0.92mmol,1.0eq.)和B2(pin)2(351mg,1.38mmol,1.5eq.)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入AcOK(272mg,2.77mmol,3.0eq.)，再加入催化量的Pd(dppf)Cl2，反应混合物在氮气气氛下加热回流12小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝1/1)纯化获得的残余物，得到中间体9.1(500mg，92％产率)，为粗制白色固体。
搅拌下，将中间体9.1(500mg,0.85mmol,1.0eq.)和氧杂环丁烷-3-甲醛(110mg,1.27mmol,1.5eq.)溶于THF(10mL)，加入固体K2CO3(352mg,2.55mmol,3.0eq.)，再加入催化量的PdCl2和三(1-萘基)膦。反应混合物在氮气气氛下加热回流12小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH＝50/1)纯化残余物，得到中间体9.2(150mg，32％产率)，为黄色固体。
搅拌下，将中间体9.2(150mg,0.27mmol,1.0eq.)和MeI(59mg,0.41mmol,1.5eq.)溶于THF(5mL)，在冰水浴温度下加入固态t-BuOK(46mg,0.41mmol,1.5eq.)，将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体9.3(150mg，98％产率)，为黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
搅拌下，将中间体9.3(20mg,0.04mmol,1.0eq.)溶于THF(5mL)，加入催化量的Pd(OH)2，反应混合物在氢气气氛和环境温度下搅拌12小时。过滤反应混合物以除去催化剂，并将滤液浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到化合物9(10mg，62％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝3.1Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.08(d,J＝6.6Hz,1H),4.43-4.64(m,6H),4.14(brs,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),3.32-3.38(m,1H),3.21(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例10(R)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(10)和(S)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(11)
Figure BDA0002051701380000161
通过化合物9的手性分离制备化合物10和化合物11，
色谱柱：CHIRALCEL OZ-H(OZH0CD-VC005)
柱规格：0.46cm I.D.*15cm L
进样量：10.0uL
流动相：MeOH＝100％
流速：1.0mL/min
波长：UV 214nm
HPLC设备：Shimadzu LC-20AD
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.56(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝3.1Hz,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.08(d,J＝6.6Hz,1H),4.43-4.64(m,6H),4.14(brs,2H),3.81(s,3H),3.60(s,2H),3.32-3.38(m,1H),3.21(s,3H),2.22(s,3H)；e.e.>98％；化合物10：保留时间11.56分钟，[α]＝76.13°(MeOH,c＝0.790g/100mL)；化合物11：保留时间8.86分钟，[α]＝-86.31°(MeOH,c＝0.723g/100mL)。
实施例11 5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲唑-6(7H)-酮(12)
Figure BDA0002051701380000171
搅拌下，将2-氨基-6-氯苯甲酸甲酯(20.00g,110mmol,1.0eq.)溶于DMF(150mL)，在冰水浴温度下分批加入NBS(23.22g,130mmol,1.2eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝9/1)纯化残余物，得到中间体12.1(25.00g)，为棕色油状物。
搅拌下，将中间体12.1(20.00g,75.61mmol,1.0eq.)溶于AcOH(100mL)，加入NIS(20.41g,90.73mmol,1.2eq.)，并在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入冷水中，过滤收集沉淀物。将获得的固体溶解在DCM中，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体12.2(20.00g)，为棕色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
搅拌下，将中间体12.2(100mg,0.34mmol,1.0eq.)，MeB(OH)2(103mg,0.41mmol,1.2eq.)和K3PO4(219mg,1.03mmol,3.0eq.)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂，加入催化量的Pd(dppf)Cl2，反应混合物在氮气气氛下加热回流4小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到中间体12.3(100mg)。
搅拌下，将中间体12.3(100mg,0.36mmol,1.0eq.)溶于氯仿(5mL)，加入AcOK(11mg,0.11mmol,0.3eq.)和Ac2O(84mg,0.83mmol,2.3eq.)，反应混合物加热至回流。加入亚硝酸异戊酯(92mg,0.79mmol,2.2eq.)，搅拌反应混合物直至反应完成。将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体12.4(100mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物12使用实施例1中化合物1相似的合成方法制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.58(brs,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),6.17(s,1H),4.64(s,2H),4.39(s,2H),3.73-3.81(m,5H),2.23-2.26(m,6H),2.06(s,3H)。
实施例12 5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-2,7,9a-三氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮(13)
Figure BDA0002051701380000181
搅拌下，将中间体12.1(5.00g,18.9mmol,1.0eq.)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.65g,28.36mmol,1.5eq.)溶于DCE(25mL)，加入NaBH(OAc)3(12.01g,56.71mmol,3.0eq.)，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc＝6/1)纯化残余物，得到中间体13.1(6.60g)，为黄色油状物。
搅拌下，将中间体13.1溶于DCM(10mL)，加入TFA(10mL)，反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH(100mL)中，并加入固体K2CO3。反应混合物加热至回流36小时。将反应混合物浓缩至干，并将所得残余物用水处理。通过过滤收集沉淀物，得到粗制中间体13.2(100％产率)，将其直接用于下一步骤。
搅拌下，将中间体13.2(800mg,2.90mmol,1.0eq)溶于TFA(10mL)，加入KNO3(1.47g,14.5mmol,5.0eq.)，所得混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体13.3(1.00g)，为棕色固体。
搅拌下，将中间体13.3(粗品1g)溶于DMF(10mL)和水(5mL)的混合溶剂，加入连二亚硫酸钠(5.43g,43.4mmol)，反应混合物加热至70℃反应3小时。将反应混合物倒入冷水中，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩至干，得到粗制中间体13.4(1.80g)，为棕色固体。
搅拌下，将中间体13.4(粗品1.80g)加入原甲酸三甲酯中，加热至回流过夜。将反应混合物浓缩至干，得到粗制中间体13.5(产率>100％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物13使用实施例1中化合物1相似的合成方法制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.11(brs,1H),7.93(s,1H),7.71(s,1H),5.99(s,1H),4.87-5.00(m,2H),4.23-4.33(m,2H),4.06-4.10(m,1H),3.92(s,3H),3.74-3.79(m,1H),2.14-2.38(m,9H)。
实施例13 9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(14)
Figure BDA0002051701380000191
化合物14使用实施例1中化合物1相似的合成方法，以2-氨基-6-甲基-苯甲酸甲酯为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.57(brs,1H),7.56(s,1H),7.26(d,J＝3.0Hz,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),6.16(s,1H),4.32-4.87(m,7H),4.13(brs,2H),3.81(s,3H),3.56(brs,2H),3.38-3.43(m,1H),3.15(s,3H),2.52(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例14 9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(15)
Figure BDA0002051701380000192
化合物15使用实施例14中化合物13相似的合成方法制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.57(s,1H),7.43(s,1H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.64(brs,2H),4.18(brs,2H),3.81(s,3H),3.62(brs,2H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),2.20(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例15 10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(16)
Figure BDA0002051701380000201
化合物16使用实施例1中化合物1相似的合成方法，由中间体1.9和5-甲基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.59(s,1H),7.40(s,1H),6.58(d,1H),6.34(d,1H),5.47-5.51(m,1H),4.63(brs,1H),4.36-4.38(m,1H),3.91(s,3H),3.79(s,2H),2.03-2.35(m,9H),1.59(s,3H)。
实施例16 10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(17)
Figure BDA0002051701380000202
化合物17使用实施例1中化合物1相似的合成方法，由中间体1.9和4-甲基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物作为起始原料制得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.56(s,1H),7.62(s,1H),7.42(s,1H),6.56(s,1H),6.14(s,1H),4.91-4.94(m,1H),4.34(brs,3H),4.02(brs,1H),3.77(s,3H),2.02-2.28(m,9H),0.66(s,3H)。
本文描述的代表性化合物的结构及表征显示在表1中。
表1：代表化合物的结构、1HNMR和分子量数据
Figure BDA0002051701380000203
Figure BDA0002051701380000211
Figure BDA0002051701380000221
Figure BDA0002051701380000231
实施例17
PRC2/EZH2生化抑制试验
材料
人重组PRC2复合物由人重组EZH2，AEBP2，EED，RbAp48和SUZ12构成，在昆虫细胞/杆状病毒表达系统中共表达，购自Reaction Biology(Malvern，PA)。生物素标记的组蛋白H3肽(21-44)底物购自Anaspec(Fremont，CA)。包括单抗组蛋白H3K27Me1-Eu(K)荧光供体和链霉亲和素标记的XL665荧光受体的HTRF检测试剂盒来自Cisbio(中国上海)。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，吐温20，二甲基亚砜(DMSO)和Tris缓冲液以最高纯度水平从Sigma获得。
PRC2/EZH2 HTRF酶抑制试验的通用程序
实验在由50mM Tris，pH 9.0，0.1％BSA和0.01％Tween20组成的缓冲液中进行，实验开始前加入1mM DTT。将2.5μL的4％DMSO的化合物溶液和5μL预培养30分钟的PRC2/SAM混合溶液加入缓冲液，将其加入白色低体积384孔微量滴定板中。将该混合物溶液在室温下轻摇培育15分钟。通过在缓冲液中添加2.5μL生物素-H3(21-44)肽底物溶液来引发甲基转移反应。PRC2，SAM，生物素-H3肽底物和DMSO的最终浓度分别为2ng/μL,30μM,10μM,and 1％。反应避光室温轻摇120分钟，然后将10μL来自制造商的检测缓冲液中的单抗组蛋白H3K27Me1-Eu(K)荧光供体和链霉亲和素标记的XL665荧光受体加入反应混合物培育60分钟。这两种试剂的最终浓度分别为50ng/mL和62.5nM。在PerkinElmer(Waltham MA，USA)的Envision多模板读数器上读取平板，激发波长为320nm，发射波长为665和615nm。抑制剂的IC50值通过使用Prism 7(La Jolla，CA)拟合665和615nm处的荧光强度比抑制剂浓度的S形剂量-响应曲线(可变斜率，四个参数)获得。
细胞增殖抑制试验
Karpass422和WSUDLCL-2细胞购自ECACC(欧洲标准细胞收藏中心)和DSMZ(德国微生物菌种保藏中心)。RMPI1640培养基，青霉素-链霉素，热灭活的胎牛血清(FBS)和马血清购自ThermoFisher(Waltham MA,USA)。康宁96孔细胞培养板购自ThermoFisher(WalthamMA,USA)。
为了评价合成的化合物对B细胞非霍奇金淋巴瘤Karpass422和WSUDLCL-2细胞增殖的抑制能力，将指数生长的细胞分别接种于含有20％和10％马血清的RMPI1640培养基和1％青霉素-链霉素，浓度分别为2000和3000细胞/ml，96孔板，每孔100μL，并孵育在37℃，5％CO2培养箱中过夜。将化合物在DMSO中制备为10点、3倍系列稀释液，以6mM开始。将来自化合物储备板的1μL DMSO溶液添加到99μL细胞培养基(测定中化合物的最终最高浓度为30μM，并且DMSO的最终浓度为0.5％)。将培养基中的100μL化合物溶液添加到Karpass422细胞板的每个孔。在添加化合物溶液之后，将测定板在37℃、5％CO2下孵育12天。在该孵育期间，每4天更换具有新溶解的测试化合物的细胞培养基。从细胞板中取出100μL旧培养基后，100μL具有溶解的测试化合物的培养基被加入到测定板中，其通过将1μL化合物DMSO系列溶液加入到199μL细胞培养基中制备，且与最初的制备布局相同。使用从BeyotimeBiotehnology(上海，中国)获得的细胞计数试剂盒-8(CCK8)测量细胞活力。向测定板的每个孔中加入20μL CCK8试剂，将其在37℃下孵育2小时。用FlexStation 3微板读取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA 94089 USA)读取450nm处的O.D.。在Prism 7(LaJolla,CA)中使用S形剂量反应模型(可变斜率，四个参数)确定化合物使细胞成活率抑制50％的浓度(IC50值)。
本文描述的代表性化合物的结果显示在表2中。
表2：针对野生型PRC2/EZH2的酶抑制活性和针对Karpas422和WSUDLCL-2B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞系的细胞生长抑制活性
Figure BDA0002051701380000251

Claims (14)

1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体：
Figure FDA0002051701370000011
其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-15元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
X、Y各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟代烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；
Figure FDA0002051701370000012
代表单键或双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)是式(Ia)：
Figure FDA0002051701370000013
R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、4-15元杂环基、C6-C10芳基、5-14元杂芳基，所述杂环基、芳基、杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6选自卤素、羟基、氰基、氨基或可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-15元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基或氨基；
n＝0、1或2；
Figure FDA0002051701370000021
代表单键或双键。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
其中，R1选自卤素或C1-C6烷基；
R2选自-CR4R5、-NR4R5、5-6元杂芳基，所述杂芳基任选的被一个或多个R6所取代，R6为可选的被羟基或氰基取代的C1-C6烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5各自独立的选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或4-6元杂环基；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或C1-C6烷基；
n＝0或1；
Figure FDA0002051701370000022
代表单键或双键。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
其中，R1选自氯或甲基；
R2选自下列取代基：
Figure FDA0002051701370000023
R3选自氢或氯；
U、V、L分别独立的选自C或N，且至少一个为N；
R7选自氢或甲基；
n＝0或1；
Figure FDA0002051701370000031
代表单键或双键。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其是以下化合物中的一种：
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(1)
Figure FDA0002051701370000032
10-氯-9-(乙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(2)
Figure FDA0002051701370000033
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(3)
Figure FDA0002051701370000034
10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-9-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(4)
Figure FDA0002051701370000035
10-氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(5)
Figure FDA0002051701370000041
7,10-二氯-9-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(6)
Figure FDA0002051701370000042
10-氯-9-(1-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-)二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(7)
Figure FDA0002051701370000043
2-(4-(10-氯-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-9-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈(8)
Figure FDA0002051701370000044
10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(9)
Figure FDA0002051701370000045
(R)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(10)
Figure FDA0002051701370000051
(S)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(11)
Figure FDA0002051701370000052
5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲唑-6(7H)-酮(12)
Figure FDA0002051701370000053
5-氯-4-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-7-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8,9二氢-2,7,9a-三氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮(13)
Figure FDA0002051701370000054
9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(14)
Figure FDA0002051701370000055
9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-10-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(15)
Figure FDA0002051701370000061
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(16)
Figure FDA0002051701370000062
10-氯-9-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(17)
Figure FDA0002051701370000063
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其是以下化合物中的一种：
10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(9)
Figure FDA0002051701370000064
(R)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(10)
Figure FDA0002051701370000065
(S)-10-氯-9-(甲氧基(氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3,4二氢-[1,4]重氮基庚英并[6,7,1-HI]吲哚-1(2H)-酮(11)
Figure FDA0002051701370000071
7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体用于制备EZH2介导的疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述的疾病为癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的癌症为肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、白血病、淋巴瘤。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的癌症为间变性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
12.一种由式(Ⅱ)或式(Ⅲ)表示的化合物：
Figure FDA0002051701370000072
其中，R8为卤素，R9为羟基保护基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R8为溴，R9为苄基。
14.权利要求12所述的化合物用于制备权利要求1或2所述化合物的用途。
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