CN111909095B - 苯酰甲硝唑的合成方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种苯酰甲硝唑的合成方法，该合成方法包括：以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，在酯化催化剂和相转移催化剂存在下，滴加氨水进行酯化反应。在该方法中所采用的原料均无毒性，绿色环保安全；同时通过采用加入催化剂的方式提高反应活性，可有效降低反应温度，从而避免了苯甲酰氯的水解，免去了溶剂除水操作；此外，通过采用氨水代替吡啶等有机碱作为缚酸剂，反应后可直接萃取分离，简化了操作。

Description

苯酰甲硝唑的合成方法

技术领域

本发明属于医药化工有机化合物的合成领域，特别涉及一种苯酰甲硝唑的合成方法。

背景技术

苯酰甲硝唑，化学名为1-(2-苯甲酰氧乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，其主要是用于治疗泌尿生殖系统滴虫病，如阴道滴虫病等；肠道及肠外阿米巴病，如阿米巴病及阿米巴肝脓肿等；贾滴虫病；敏感厌氧菌所致各种感染，如菌血病、败血病、腹部手术后感染等；预防由厌氧菌引起的妇科、外科术后感染等。

目前，现有技术中存在几种苯酰甲硝唑的合成方法，其中一种是采用甲苯作溶剂，吡啶作为缚酸剂合成苯酰甲硝唑，这种方法中，甲苯与吡啶都是毒性较大的溶剂，对人体伤害大；并且吡啶价格昂贵需要回收利用，额外的增加了回收工艺造成生产成本的增加；而且，采用甲苯作溶剂，吡啶作缚酸剂，需要在110℃脱水处理后才能进行酯化反应，操作条件苛刻，安全风险大；此外，还有另外一些合成方法，虽然在一定程度上降低了原料毒性，但是酯化温度往往也需要在50℃以上，反应时间4～7小时，其反应条件依然苛刻，时间长，且收率较低。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足之一，提供一种高收率、绿色的苯酰甲硝唑合成方法。

在本发明的一个方面，提供了一种苯酰甲硝唑的合成方法，该合成方法包括：以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，在酯化催化剂和相转移催化剂存在下，滴加氨水进行酯化反应。

在本发明中，采用了甲硝唑和苯甲酰氯为原料，这两种原料无毒性，绿色环保安全；同时通过采用酯化催化剂：降低了反应能垒，使反应能在温和的温度下反应，提高了收率，减少了副反应，避免苯甲酰氯水解，免去了溶剂除水操作；同时通过采用相转移催化剂：使有机相和水相能够接触反应，从而可以使用廉价的氨水代替有机相碱(吡啶)作为缚酸剂，避免了高毒性的吡啶的使用及其回收操作，水相可通过分液的方式直接分离，简化了工艺操作。

在本发明的一种实施方式中，所述酯化反应温度为-5～20℃，优选所述酯化反应温度为5～10℃。与现有工艺中要求的高温(例如50℃以上)酯化反应相比，在本发明中，酯化反应温度仅需在-5～20℃，其能够有效抑制副反应的发生，提高了收率和产品质量。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法包括以下步骤：混料：将甲硝唑、酯化催化剂、相转移催化剂和苯甲酰氯按比例投入溶剂中；酯化反应：滴加氨水进行酯化反应；分液：酯化反应结束后静置分液，移去上层水相；水洗：有机相用水洗涤后移去水相；回收溶剂：减压蒸馏回收溶剂；粗品结晶：溶剂蒸干后加入乙醇进行重结晶。粗品分离：降温结晶后抽滤，得到苯酰甲硝唑粗品。

在本发明的一种实施方式中，所述甲硝唑、所述酯化催化剂、所述相转移催化剂、所述苯甲酰氯的重量比为：1：(0.003-0.01)：(0.01-0.05)：(0.83-0.96)；优选地，所述重量比为1：(0.005-0.01)：(0.02-0.03)：(0.85-0.90)。

在本发明的一种实施方式中，所述酯化催化剂为2-羟基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种或几种。在本发明中所选择的这些酯化催化剂具有高活性与高选择性的优势，有利于促进酯化反应的发生。

在本发明的一种实施方式中，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵中的一种或几种。

在本发明的一种实施方式中，所述酯化催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，两者按1:(2-4)比例添加，在这种情况下，具有高活性、高选择性、低成本的优势。

在本发明的一种实施方式中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷中的一种或几种；优选地，所述溶剂相对于甲硝唑的用量为4～8倍，即4ml/g～8ml/g。在本发明中所选择的这些溶剂具有溶解性好，反应效果充分，易于回收的优势。

在本发明的一种实施方式中，所述酯化反应中所用氨水的浓度为3wt.％～10wt.％，优选为5wt.％～8wt.％；将氨水的浓度控制在这一范围内具有缚酸效果强，避免局部碱性过大pH波动的优势。

在本发明的一种实施方式中，所述酯化反应中氨水的滴加时间为1～3h，优选1.5～2.5h；氨水滴完后保温反应0.5-1h；将滴加氨水的时间控制在这一范围内有利于使pH缓慢均匀变换，易于控制，反应充分。

在本发明的一种实施方式中，氨水滴加量为调整溶液的pH值为7.0～10.0之间，优选在8.0～9.0之间。优选在氨水滴完后保温反应0.5-1h。

在本发明的一种实施方式中，所述水洗操作中水量为甲硝唑投料量的1～3倍，优选1.5～2倍；用水量的多少决定盐分是否分离的彻底，在这个范围内有利于在控制成本的情况下分离盐分。

在本发明的一种实施方式中，所述溶剂回收方式为减压蒸馏，减压蒸馏温度为35～55℃之间；优选40～50℃之间；减压蒸馏的温度相对较低，能够保护产物不分解，更容易提升产品收率。

在本发明的一种实施方式中，所述粗品结晶过程乙醇的用量为甲硝唑投料量的3～6倍，优选4～5倍；

在本发明的一种实施方式中，所述粗品抽滤温度为-10～10℃之间，优选-5～5℃之间；控制温度更容易提升产品收率。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法还包括以下步骤中的至少一项：

精制脱色：粗品加入到乙醇中，用活性炭进行脱色。

过滤活性炭：脱色结束后趁热抽滤分离活性炭；

结晶分离：滤液降温结晶后真空抽滤，得苯酰甲硝唑固体。

在本发明的一种实施方式中，所述精制脱色过程乙醇的用量为甲硝唑投料量的3～6倍，即3ml/g～6ml/g；优选4～5倍；即4ml/g～5ml/g。

在本发明的一种实施方式中，所述精制脱色过程活性炭的用量为甲硝唑投料量的0.03～0.15倍之间，优选0.05～0.10之间。

在本发明的一种实施方式中，所述成品抽滤温度为-10～10℃之间，优选-5～5℃之间。

本发明的有益效果：

在本发明中，通过采用加入催化剂的方式提高反应活性，降低了反应温度，从而避免了苯甲酰氯的水解，免去了溶剂除水操作；同时，在本发明中，采用氨水代替吡啶等有机碱作为缚酸剂，反应后可直接萃取分离，简化了操作；

在本发明中，通过采用特定的反应原料，在较低的温度下即可实现酯化反应，能够有效抑制副反应的发生，提高了收率和产品质量。

在本发明中，采用低温减压蒸馏的方式回收溶剂，避免了物料高温分解。

在本发明中，粗品结晶采用蒸干溶剂后切换第二种溶剂的方式，避免了溶剂蒸馏不干物料损失，也避免了溶剂残留太少放料困难的情况发生。

具体实施方式

本发明结合实例作进一步的说明，但这些实施例并不是对本发明的限制。

对比例1

采用三丁胺做反应溶媒，制备苯酰甲硝唑的反应过程如下：

将20.00g甲硝唑和80ml三丁胺依次加入到250ml四口烧瓶中，升温到90℃搅拌保温1小时，然后降温到50℃，投入苯甲酰氯17.25g搅拌保温反应6小时。反应完成后，在反应产物中边搅拌边加入一定量0℃的蒸馏水用来溶解三丁胺盐酸盐，当三丁胺盐酸盐完全溶解后再静置使溶液分层，用分液漏斗分出上层液体(有机相)，将有机相冷却降温到0℃析出结晶，过滤、干燥得到粗品30.45g；取分液漏斗的下层液体(取有机相后剩下的水相)，在水相中加入碱，分层后再转入分液漏斗，萃取得到三丁胺，则可反复使用三丁胺。将粗品投入到120ml80℃的乙醇溶剂(乙醇与水的混合物，乙醇的体积百分含量为40％)中，另加0.6g活性炭，保温1小时后过滤，得到脱色后的滤液，将滤液降温到0℃冷却结晶0.5小时后，经抽滤、洗涤和在50℃下烘干14小时后得到精制后的产品苯酰甲硝唑30.11g，产率为93.6％，经测试表征产物含量为99.83％。

在对比例1中采用三丁胺作为溶剂和缚酸剂。其中，三丁胺用量大，需要在90℃高温下预处理除水，操作繁琐，而且需要用碱来萃取回收三丁胺，但萃取回收率很难满足要求，废水中会有三丁胺，造成浪费，增加成本及工艺步骤。

对比例2

提供了一种苯酰甲硝唑的制备方法，包括如下步骤：

(1)向反应釜中加入2080kg甲苯和346kg吡啶(若有回收套用的甲苯和吡啶，则向反应釜中加入回收套用的甲苯和吡啶，回收套用的甲苯和吡啶量不足，则再另外加入甲苯补足至2080kg及吡啶补足至346kg)，将反应釜内混合液的温度升至110℃，除去甲苯和吡啶中的水，再边搅拌边向反应釜中加入650kg甲硝唑，加完后将反应釜内混合液的温度降至60℃，向反应釜内缓慢加入585kg苯甲酰氯，加入苯甲酰氯的速度以反应釜内混合液的温度不超过60℃为准，加完后保温反应1h；

(2)向步骤(1)的反应产物中加入适量的蒸馏水，并将混合液的温度升至80℃，搅拌30min，使吡啶盐酸盐完全溶解后，静置60min使混合溶液分层，下层的水相转入吡啶回收釜，上层的有机相转入结晶釜中，将有机相的温度降至10℃以下析出结晶，再经离心分离，并在60℃干燥50min得苯酰甲硝唑粗品；

(3)将吡啶回收釜内水相的温度升至50℃，再向吡啶回收釜内加入片碱溶液，将回收釜内混合液的pH调至9，向步骤(2)中离心后的甲苯母液中加甲苯补充至2080kg后，按四次均分加入吡啶回收釜，每次搅拌30min后，静置40min分层，水相转入污水预处理釜中进行处理，有机相为甲苯和吡啶回收套用；

(4)向步骤(2)中的苯酰甲硝唑粗品中加3倍重量的体积分数为55％的乙醇溶液，再将混合液的温度升至80℃，待苯酰甲硝唑粗品完全溶解后，向混合液中加苯酰甲硝唑粗品重量1.5％的活性炭，保温60min后抽滤，得到脱色后的滤液转入结晶釜，将结晶釜内的滤液的温度冷却至10℃以下析出结晶，经离心分离、用体积分数为55％的乙醇溶液洗涤，并在60℃下干燥30min得到精制的苯酰甲硝唑。

采用本方法得到苯酰甲硝唑978.3kg，含量为99.5％，收率为93.1％。

在对比例2中采用甲苯作溶剂，吡啶做缚酸剂，两者均为毒性较大，危险风险较大的有机溶剂。而且，在对比例2中需要在110℃高温下预处理除水，操作繁琐，吡啶盐酸盐需要用碱中和萃取回收吡啶。剩余溶剂中甲苯和吡啶的沸点相近，分离回收难度大，需要精馏处理。此外，对比例2中反应温度60℃，需要控制苯甲酰氯的加入速度，否则温度容易飞升，安全风险大。

实施例1

向2000mL四口瓶中加入甲硝唑100g，三氯甲烷800mL，苯甲酰氯87g，4-二甲氨基吡啶1g，苄基三乙基氯化铵2g，降温至5℃，滴加5wt.％的氨水，用2.5小时的时间将pH值升至9，保温0.5小时。

静置分液，移去上层水相，有机相用水200mL洗涤后静置分液，移去水相。有机相控制水浴40℃减压蒸馏回收三氯甲烷，浓缩至近干后，加入乙醇500mL搅拌0.5小时后降温至-5℃。抽滤，得苯酰甲硝唑粗品。

将上述粗品放入1000mL四口瓶中，加入乙醇400mL，活性炭3g，升温回流脱色1小时后，趁热过滤出活性炭，滤液降温结晶，-5℃抽滤，干燥后得苯酰甲硝唑成品156.6g，收率97.38％，采用HPLC(液相色谱)法测量苯酰甲硝唑含量99.96％。

实施例2

向2000mL四口瓶中加入甲硝唑100g，二氯甲烷400mL，苯甲酰氯85g，2-羟基吡啶0.5g，苄基三乙基溴化铵2g，降温至10℃，滴加10％的氨水，用1.5小时的时间将pH值升至8，保温0.5小时。

静置分液，移去上层水相，有机相用水300mL洗涤后静置分液，移去水相。有机相控制水浴40℃减压蒸馏回收三氯甲烷，浓缩至近干后，加入乙醇400mL搅拌0.5小时后降温至5℃。抽滤，得苯酰甲硝唑粗品。

将上述粗品放入1000mL四口瓶中，加入乙醇500mL，活性炭5g，升温回流脱色1小时后，趁热过滤出活性炭，滤液降温结晶，5℃抽滤，干燥后得苯酰甲硝唑成品156.2g，收率97.13％，采用HPLC(液相色谱)法测量苯酰甲硝唑的含量为99.94％。

实施例3

向2000mL四口瓶中加入甲硝唑100g，环己烷600mL，苯甲酰氯90g，4-吡咯烷基吡啶0.8g，四丁基溴化铵3g，降温至-5℃，滴加3wt.％的氨水，用1小时的时间将pH值升至10，保温0.5小时。

静置分液，移去上层水相，有机相用水150mL洗涤后静置分液，移去水相。有机相控制水浴50℃减压蒸馏回收三氯甲烷，浓缩至近干后，加入乙醇600mL搅拌0.5小时后降温至10℃。抽滤，得苯酰甲硝唑粗品。

将上述粗品放入1000mL四口瓶中，加入乙醇300mL，活性炭10g，升温回流脱色1小时后，趁热过滤出活性炭，滤液降温结晶，10℃抽滤，干燥后得苯酰甲硝唑成品156.4g，收率97.25％，采用HPLC(液相色谱)法测量苯酰甲硝唑的含量为99.95％。

实施例4

向2000mL四口瓶中加入甲硝唑100g，二氯甲烷500mL，苯甲酰氯95g，2-羟基吡啶0.5g，四丁基溴化铵1g，降温至-10℃，滴加8wt.％的氨水，用3小时的时间将pH值升至7，保温0.5小时。

静置分液，移去上层水相，有机相用水100mL洗涤后静置分液，移去水相。有机相控制水浴40℃减压蒸馏回收三氯甲烷，浓缩至近干后，加入乙醇300mL搅拌0.5小时后降温至-10℃。抽滤，得苯酰甲硝唑粗品。

将上述粗品放入1000mL四口瓶中，加入乙醇600mL，活性炭15g，升温回流脱色1小时后，趁热过滤出活性炭，滤液降温结晶，-10℃抽滤，干燥后得苯酰甲硝唑成品155.9g，收率96.95％，采用HPLC(液相色谱)法测量苯酰甲硝唑的含量为99.95％。

本发明的有益效果：

在本发明中，通过采用加入催化剂的方式提高反应活性，降低了反应温度，从而避免了苯甲酰氯的水解，免去了溶剂除水操作；同时，在本发明中，采用氨水代替吡啶等有机碱作为缚酸剂，反应后可直接萃取分离，简化了操作；

在本发明中，通过采用特定的反应原料，在较低的温度下即可实现酯化反应，能够有效抑制副反应的发生，提高了收率和产品质量。

在本发明中，采用低温减压蒸馏的方式回收溶剂，避免了物料高温分解。

在本发明中，粗品结晶采用蒸干溶剂后切换第二种溶剂的方式，避免了溶剂蒸馏不干物料损失，也避免了溶剂残留太少放料困难的情况发生。

以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种苯酰甲硝唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：以甲硝唑和苯甲酰氯为原料，在酯化催化剂和相转移催化剂存在下，滴加氨水进行酯化反应；

具体步骤如下：

混料：将甲硝唑、酯化催化剂、相转移催化剂和苯甲酰氯按比例投入溶剂中；酯化反应：滴加氨水进行酯化反应；

分液：酯化反应结束后静置分液，移去上层水相；

水洗：有机相用水洗涤后移去水相；

回收溶剂：减压蒸馏回收溶剂；

粗品结晶：溶剂蒸干后加入乙醇进行重结晶；

粗品分离：降温结晶后抽滤，得到苯酰甲硝唑粗品；

所述酯化催化剂为2-羟基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种或几种；

所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵中的一种或几种；

所述酯化反应中氨水滴加时间为1～3h，氨水滴加量为调整溶液的pH值为7.0～10.0之间,氨水滴完后保温反应0.5-1h。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述酯化反应温度为-5～20℃。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述甲硝唑、所述酯化催化剂、所述相转移催化剂、所述苯甲酰氯的重量比为：1：0.003-0.01：0.01-0.05：0.83-0.96。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其中，所述甲硝唑、所述酯化催化剂、所述相转移催化剂、所述苯甲酰氯的重量比为：1：0.005-0.01：0.02-0.03：0.85-0.90。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷中的一种或几种；所述溶剂相对于甲硝唑的用量为4ml/g～8ml/g。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述酯化反应中所用氨水的浓度为3wt.％～10wt.％。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述合成方法还包括以下步骤中的至少一项：

精制脱色：粗品加入到乙醇中，用活性炭进行脱色；

过滤活性炭：脱色结束后趁热抽滤分离活性炭；

结晶分离：滤液降温结晶后真空抽滤，得苯酰甲硝唑固体。