CN111909081B - 一种吡丙醚原药的纯化方法及由其得到的产品及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡丙醚原药的纯化方法及由其得到的产品及用途，本发明所述方法是通过将吡丙醚原药粗品溶解后，对得到的溶解有吡丙醚的溶液分级降温，从而提高了吡丙醚原药的纯度。通过本发明所述纯化方法得到的纯化后吡丙醚原药的纯度≥98％，其纯化过程收率≥96％。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，尤其涉及一种吡丙醚原药的纯化方法及由其得到的产品及用途。
背景技术
吡丙醚也称为蚊蝇醚，是由日本住友(Sumitomo Chemical)公司于1983年创制开发的一类烷基吡啶保幼激素类几丁质合成抑制剂，既可用于防治家蝇、蚊子、白蚁等卫生害虫，而且还可以防治同翅目、缨翅目、鳞翅目等农业害虫，是一类高效、环保，低毒的杀虫剂。吡丙醚具有内吸转移活性，可影响隐藏在叶片背面的幼虫。
吡丙醚分子式如下：
美国专利US4751225保护了吡丙醚原药及该化合物的合成工艺，其使用对苯氧基苯酚在碱性条件下与环氧丙烷反应，得到1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇，还公开了用硅胶柱色谱分离的方法分离，得到淡黄色液体吡丙醚。CN108276255A公开了一种制备吡丙醚中间体醚醇的方法，将对苯氧基苯酚与环氧丙烷在氧化镁催化条件下，通过加热反应合成产品醚醇，可以显著减少在吡丙醚关键中间体醚醇中异构体杂质的含量。
在上述关于吡丙醚合成的现有技术中，均涉及吡丙醚关键中间体醚醇[化学名：1-(4-苯氧基苯氧基)-2-丙醇]，并以其作为原料合成吡丙醚。该中间体一般是在碱性条件下，通过对苯氧基苯酚与环氧丙烷反应制备得到。由于环氧丙烷具有多个反应位点，反应选择性难以控制，醚醇异构体的含量达到10-20％。具体反应式如下：
该醚醇异构体会随着下步的合成而生成吡丙醚同分异构体，具体异构体杂质结构式如下：
从化合物结构的相似性角度来看，两者物理性质非常相似，经过常规化学纯化方法，很难将原药和杂质分离。即使通过重复纯化能够将原药纯度提高到98％及以上，或者使用柱色谱分离得到纯品，但从产率角度和成本角度也是不合算的。再者，杂质含量如此之高的制剂产品施用到环境中，特别是在卫生用药方面，将会对人畜和环境带来风险。
CN1651414A公开了一种蚊蝇醚的分离纯化方法，所述方法先用一定量的乙酸乙酯或甲苯溶解上述粗品蚊蝇醚，在加入醇，使蚊蝇醚和杂质在混合溶剂中形成部分互溶体系，然后分离除去杂质，最后将清液冷却结晶，得到蚊蝇醚。此方案所述方法难以将异构体杂质与吡丙醚很好的分离，其纯化得到的产物中吡丙醚异构体的含量较高，而且整体收率偏低。
上述文献虽然公开了一些分离纯化吡丙醚原药的方法，但仍然存在分离成本高、或分离得到的产物中异构体杂质含量高、产物纯度不足的问题，因此，开发一种操作简单的吡丙醚原药粗品的纯化方法仍具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡丙醚原药的纯化方法及由其得到的产品及用途，本发明所述方法通过将吡丙醚原药粗品进行加热溶解后，得到溶解有吡丙醚的溶液，之后通过分级降温，使得纯化后的吡丙醚原药的纯度明显提高。通过本发明所述纯化方法得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度≥98％，例如98.2％、98.5％、98.8％、99.2％、99.5％或99.7％等，其纯化过程收率≥96％，例如96％、97％或99％等。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种吡丙醚原药的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将吡丙醚原药粗品在溶剂中溶解，得到溶液A；
(2)将步骤(1)得到的溶液A进行分级降温结晶，得到纯化后的吡丙醚原药。
本发明所述吡丙醚原药粗品的纯化方法通过将吡丙醚原药粗品进行溶解后，得到溶解有吡丙醚的溶液，之后通过分级降温，使得纯化得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度明显提高。通过本发明所述纯化方法得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度≥98％，其纯化过程收率≥96％。
本发明所述方法考虑到吡丙醚原药低熔点、异构体杂质与原药结构高度相似的特点，其通过分级降温，避免了快速降温时主成分的迅速大量析出而将异构体杂质包裹在颗粒中，从而使得纯化得到的纯化后的吡丙醚原药中异构体杂质的含量降低到0.5％以下，例如0.1％、0.2％、0.3％或0.4％等，保障了纯化后的吡丙醚原药的纯度；同时，进一步提高了纯化过程的收率。
优选地，步骤(1)所述吡丙醚原药粗品的纯度为85-97％，例如85％、88％、90％、92％、95％或97％等。
优选地，步骤(1)所述吡丙醚原药粗品的质量与溶剂的体积比为0.2-0.8g/mL，例如0.2g/mL、0.3g/mL、0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL或0.8g/mL等，优选为0.3-0.6g/mL。
本发明所述方法控制吡丙醚原药粗品的质量与溶剂的体积比为0.2-0.8g/mL，从而有利于在分级降温的过程中吡丙醚的析出，进而提高纯化过程的收率。
优选地，步骤(1)所述溶剂包括芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类或腈类中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括芳香烃类和脂肪烃类的混合物、脂环烃类和卤代烃类的混合物、醇类和醚类的混合物或酯类、酮类和腈类的混合物等。
优选地，所述芳香烃类包括苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括苯和甲苯的混合物、苯和二甲苯的混合物或甲苯和二甲苯的混合物等。
优选地，所述脂肪烃类包括戊烷、己烷或辛烷中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括戊烷和己烷的混合物、己烷和辛烷的混合物或戊烷和辛烷的混合物等。
优选地，所述脂环烃类包括环己烷、环己酮或甲苯环己酮中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括环己烷和环己酮的混合物、环己烷和甲苯环己酮的混合物或环己酮和甲苯环己酮的混合物等。
优选地，所述卤代烃类包括氯苯、二氯苯或二氯甲烷中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括氯苯和二氯苯的混合物、氯苯和二氯甲烷的混合物或二氯苯和二氯甲烷的混合物等。
优选地，所述醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括甲醇和乙醇的混合物、甲醇和异丙醇的混合物或乙醇和异丙醇的混合物等。
优选地，所述醚类包括乙醚、环氧丙烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括乙醚和环氧丙烷的混合物、乙醚和四氢呋喃的混合物或环氧丙烷和四氢呋喃的混合物等。
优选地，所述酯类包括醋酸甲酯、醋酸乙酯或醋酸丙酯中的任意一种或至少两种的混合物，所述混合物示例性的包括醋酸甲酯和醋酸乙酯的混合物、醋酸甲酯和醋酸丙酯的混合物或醋酸乙酯和醋酸丙酯的混合物等。
优选地，所述腈类包括乙腈。
优选地，步骤(1)所述溶解的方法包括加热溶解。
优选地，所述加热溶解的温度为35℃-溶剂沸点温度，例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或70℃等。
优选地，所述加热溶解的方法包括加热回流。
优选地，所述加热溶解后还包括过滤除去不溶物。
优选地，所述分级降温结晶的方法包括以下步骤：
(a)将溶液A降温至20-30℃，例如20、25或30℃等；
(b)将步骤(a)所得溶液在冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出。
本发明所述方法采用分级降温的方式，首先将含有吡丙醚原药粗品的溶液降温至20-30℃，此时因为采用缓慢降温，加上吡丙醚熔点较低(约47℃)，溶液会维持在过饱和状态不会析出晶体。如果不加控制的快速降温，会导致溶液体系局部温度较低而提前析晶，进而引发短时间内固体大量析出而将杂质包裹在颗粒当中。相反，通过分级降温得到的饱和溶液，之后利用冰水浴继续降温结晶，伴随充分搅拌，随着温度降低吡丙醚晶体缓慢析出，而异构体杂质一直处于不饱和状态而不析出，从而使纯化得到纯化后的吡丙醚原药的纯度和纯化过程的收率均明显提高。
优选地，步骤(a)所述降温的速率为1-8℃/min，例如1℃/min、2℃/min、3℃/min、4℃/min、5℃/min、6℃/min、7℃/min或8℃/min等。
优选地，进行步骤(b)之前，在经步骤(a)得到的产物中加入晶种。
优选地，所述晶种包括吡丙醚的纯品。
优选地，所述吡丙醚的纯品的纯度≥98.0％，例如98％、98.5％、99％、99.5％、99.7％或99.9％等。
优选地，所述晶种的加入量与吡丙醚原药粗品的质量之比1-10％；例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％等，优选为3-6％。晶种的加入在匀速搅拌下一次性或分批次加入，时间控制在3-15分钟内。
本发明所述方法通过加入晶种进行诱导结晶，有利于提高结晶过程的效率。同时晶种的加入量会对纯化得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度造成较大影响，控制纯化过程的晶种加入量与原料中吡丙醚原药粗品质量之比为1-10％，有利于抑制异构体杂质的析出，提高纯化得到的产物的纯度。
优选地，步骤(2)所述分级降温结晶后还包括将产物进行固液分离，烘干。
优选地，所述固液分离的方法包括过滤。
优选地，所述烘干的方法包括减压烘干。
作为本发明优选的技术方案，所述方法包括以下步骤：
(1)将纯度为85-97％的吡丙醚原药粗品在溶剂中加热溶解，得到溶液A，所述加热溶解温度为35℃-溶剂沸点温度；所述溶剂包括芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤代烃类、醇类、醚类、酯类、酮类或腈类中的任意一种或至少两种的混合物；
(2)将溶液A以1-8℃/min的降温速率降温至20-30℃，加入晶种，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出，过滤，减压烘干，得到纯化后的吡丙醚原药。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述方法纯化得到的吡丙醚原药，所述纯化得到的吡丙醚原药中异构体杂质的含量≤0.5％，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％等。
第三方面，本发明提供了如第二方面所述的纯化得到的吡丙醚原药的用途，所述纯化得到的吡丙醚原药用于制备杀虫剂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述吡丙醚原药粗品的纯化方法通过将吡丙醚原药粗品进行加热溶解后，得到溶解有吡丙醚的溶液，之后通过分级降温，使得纯化得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度明显提高。通过本发明所述纯化方法得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度≥98％，其纯化过程收率≥96％；
(2)本发明所述方法考虑到吡丙醚原药低熔点、异构体杂质与原药结构高度相似的特点，其通过分级降温，避免了异构体杂质的析出，有利于吡丙醚原药的析出，从而使得纯化得到的纯化后的吡丙醚原药中异构体杂质的含量降低到0.5％以下，保障了纯化后的吡丙醚原药的纯度；
(3)本发明所述方法的操作简单，成本较低。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
吡丙醚原药粗品的纯化方法：
(1)将100g纯度为87.5％的吡丙醚原药粗品加入到装有90mL二甲苯的烧瓶中，再加入100mL四氢呋喃，在45℃下加热回流，过滤除去不溶杂质，得到溶液A；
(2)将步骤(1)得到的溶液A以2℃/min的降温速率降温至25℃，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出，过滤，减压烘干，得到纯化后的吡丙醚原药。
本实施例纯化得到86g白色晶体，经高效液相色谱定量分析，所得纯化后的吡丙醚原药的纯度为98.7％，纯化过程的收率为97％。
实施例2
吡丙醚原药粗品的纯化方法：
(1)将100g纯度为93％的吡丙醚原药粗品加入到装有90mL正己烷的烧瓶中，再加入100mL甲醇，在45℃下加热回流，过滤除去不溶杂质，得到溶液A；
(2)将步骤(1)得到的溶液A以3℃/min的降温速率降温至25℃，加入3g吡丙醚纯品，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出，过滤，减压烘干，得到纯化后的吡丙醚原药。
本实施例纯化得到92.4g白色晶体，经高效液相色谱定量分析，所得纯化后的吡丙醚原药的纯度为99.2％，纯化过程的收率为98.5％。
实施例3
本实施例将实施例1中的步骤(2)的降温速率替换为3.5℃/min，其他条件与实施例1相比完全相同。
实施例4
本实施例将实施例1中的步骤(2)的降温速率替换为4.5℃/min，其他条件与实施例1相比完全相同。
实施例5
本实施例将实施例1中的步骤(2)的降温速率替换为5.5℃/min，其他条件与实施例1相比完全相同。
实施例6
本实施例将实施例1中的步骤(2)的降温速率替换为8℃/min，其他条件与实施例1相比完全相同。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，步骤(2)中，降温至25℃后，加入1g晶种，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，其他条件与实施例1相比完全相同。
实施例8
本实施例将实施例7中的晶种的加入量替换为3g，其他条件与实施例7相比完全相同。
实施例9
本实施例将实施例7中的晶种的加入量替换为6g，其他条件与实施例7相比完全相同。
实施例10
本实施例将实施例7中的晶种的加入量替换为8g，其他条件与实施例7相比完全相同。
实施例11
本实施例将实施例7中的晶种的加入量替换为10g，其他条件与实施例7相比完全相同。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不进行分级降温，步骤(2)中直接将溶液A置于冰水浴中降温结晶，其他条件与实施例1相比完全相同。
对实施例1-11和对比例1纯化得到的纯化后的吡丙醚原药的纯度进行分析的方法为高效液相色谱定量分析，测试得到的实施例1-11和对比例1的纯化后的吡丙醚原药的纯度和纯化过程收率如表1所示：
表1
由上表可以看出，对比实施例1-2和实施例3-6可以看出，当降温速率控制在1-8℃时，纯化得到的产物的纯度均≥98.1％，且随着降温速率的增加，产物的纯度有所下降，其产量略有上升，且均≥96.2％；反观对比例1，不进行分级降温，其纯化得到的产品的纯度和纯化过程的收率均明显下降。
对比实施例1和实施例7-11可以看出，晶种的加入量对纯化产物的纯度及纯化过程的收率均有影响，且最佳的晶种加入量与吡丙醚原药粗品质量之比为3-6％，在上述加入量范围内，相对于未加入晶种的纯化过程，其纯化得到的产品的纯度及纯化收率均明显提高。当晶种的加入量＞6％的吡丙醚原药粗品质量时，纯化的产物的纯度有所下降，但产率有所上升。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (18)
1.一种吡丙醚原药的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
（1）将吡丙醚原药粗品在溶剂中溶解，得到溶液A；
（2）将步骤（1）得到的溶液A以1-3℃/min的降温速率降温至20-30℃，加入晶种，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出，得到纯化后的吡丙醚原药；
所述晶种的加入量与吡丙醚原药粗品的质量之比为3-5%；
所述溶剂为芳香烃类和醇类的组合、芳香烃类和醚类的组合、脂肪烃类和醇类的组合、脂肪烃类和醚类的组合、脂环烃类和醇类的组合或者脂环烃类和醚类的组合。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1）所述吡丙醚原药粗品的纯度为85-97%。
3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1）所述吡丙醚原药粗品的质量与溶剂的体积比为0.2-0.8g/mL。
4.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1）所述吡丙醚原药粗品的质量与溶剂的体积比为0.3-0.6g/mL。
5.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述芳香烃类为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述脂肪烃类为戊烷、己烷或辛烷中的任意一种或至少两种的混合物。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述脂环烃类为环己烷、环己酮或甲苯环己酮中的任意一种或至少两种的混合物。
8.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述醇类为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。
9.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述醚类为乙醚、环氧丙烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的混合物。
10.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1）所述溶解的方法包括加热溶解。
11.如权利要求10所述的纯化方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为35℃-溶剂沸点温度。
12.如权利要求10所述的纯化方法，其特征在于，所述加热溶解的方法包括加热回流。
13.如权利要求10所述的纯化方法，其特征在于，所述加热溶解后还包括过滤除去不溶物。
14.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述晶种包括吡丙醚的纯品。
15.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2）所述分级降温结晶后还包括将产物固液分离，烘干。
16.如权利要求15所述的纯化方法，其特征在于，所述固液分离的方法包括过滤。
17.如权利要求15所述的纯化方法，其特征在于，所述烘干的方法包括减压烘干。
18.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
（1）将纯度为85-97%的吡丙醚原药粗品在溶剂中加热溶解，得到溶液A，所述加热溶解温度为35℃-溶剂沸点温度；所述溶剂为芳香烃类和醇类的组合、芳香烃类和醚类的组合、脂肪烃类和醇类的组合、脂肪烃类和醚类的组合、脂环烃类和醇类的组合或者脂环烃类和醚类的组合；
（2）将溶液A以1-3℃/min的降温速率降温至20-30℃，加入晶种，之后将其置于冰水浴中继续降温结晶，至晶体完全析出，过滤，减压烘干，得到纯化后的吡丙醚原药；
所述晶种的加入量与吡丙醚原药粗品的质量之比为3-5%。
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| 武汉大学化学与分子科学学院实验中心.一、重结.《有机化学实验》.武汉大学出版社,2017,第59-60页. * |
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