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CN1118989A - 药物组合物 - Google Patents

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CN1118989A
CN1118989A CN94191429A CN94191429A CN1118989A CN 1118989 A CN1118989 A CN 1118989A CN 94191429 A CN94191429 A CN 94191429A CN 94191429 A CN94191429 A CN 94191429A CN 1118989 A CN1118989 A CN 1118989A
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compound
solid
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R·S·琼斯
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Abstract

一种生产含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的改进方法，包括混合固态的对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物，然后，使该固体混合物成型。

Description

药物组合物
本发明涉及止痛药，特别是对-羟基乙酰苯胺的新配方。
对-羟基乙酰苯胺或对-乙酰氨基酚作为止痛药具有广泛的用途，当以正常剂量使用时，具有较单纯的止痛作用而没什么副作用的特别优点。然而，过量用药时非常有毒，又或因该药易获得，以致作为企图自杀的方法而被大量服用此药。即使过量用药不至于致死，也会导致严重的肝伤害，至今治疗过量用药的方法都不能有效地防止这种伤害。
这一问题长期来已被考虑，1973年的英国专利申请54098/73(英国专利1463505)叙述了克服这一问题的方法。对-羟基乙酰苯胺的毒性是由于该药物在体内转化为毒性代谢物引发肝坏死。一种含中心L-半胱氨酸单元的三肽化合物谷胱甘肽在某方面涉及体内代谢物的毒性作用，当谷胱甘肽量枯竭时，会发生肝坏死。对-羟基乙酰苯胺与L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的配方具有很大的优点，过量用药自动地导致体内合成谷胱甘肽量的增加，以致对抗过量用药的毒性作用。谷胱甘肽前体化合物也可以通过提供细胞内的硫酸盐来使对-羟基乙酰苯胺去毒，其硫酸盐的形成是清除对-羟基乙酰苯胺的可供选择的安全代谢途径。
虽然，一段时间来英国市场上可买到避免过量用药危险的产品(Pameton)，包括L-半胱氨酸前体化合物DL-蛋氨酸与对-羟基乙酰苯胺，但是，对-羟基乙酰苯的大部分市场仍然遇到对过量用药不提供保护的产品。在很大程度上这是由于对过量用药提供保护的市售产品的特殊硫气味造成的，如在英国专利1,583,602中讨论的。已经发现，通过对-羟基乙酰苯胺与DL-蛋氨酸或其类似物配方，可以解决对-羟基乙酰苯胺过量用药的潜在剧毒性，方法是不生产带有明显硫气味的产品，而提供一种适合一般市场的容易接受的产品。
本发明的包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的生产方法包括，以固态形式混合对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物，然后，将此固态混合物转变成有型产品。
文中所用术语“有型”是指具有规定的形状，如片状，和术语“成型”是指这种规定形状的产生。
生产有型产品的问题包括英国专利1390032中讨论的对-羟基乙酰苯胺，其中指出为此目的必须使用粒状物质。英国专利2124078和其相应欧洲专利申请A-0100168进一步指出，生产对-羟基乙酰苯胺的有型组合物，包括含蛋氨酸的组合物和建议采用湿成粒技术。以此技术得到的最终组合物不必含有明显量的水，而这些先有技术方法的缺点是其最初阶段包括湿法，市售产品Pameton的生产也包括这样的方法。本发明方法对于操作方法没有限制，本发明相对于先有技术的一个优点在于，避免L-半胱氨酸或其前体化合物的水解形成挥发性的含硫产物。
已经发现，通过固态组分混合产生的固体混合物的成型，可以生产一种包括对-羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或类似化合物的固体药物组合物，并发现该组合物虽然不是无味的，但具有比湿法所得颗粒产物生产的组合物较易接受的气味。除了这一基本优点外，以本发明的干法生产的产品具有每单位体积含有较高量对-羟基乙酰苯胺的另一优点，这使含500mg对-羟基乙酰苯胺单位剂量的片剂大小更易被患者接受。对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物可以直接配方(特别是直接压制)成有型药物组合物的发现，从对-羟基乙酰苯胺的配方需要成粒步骤的传统观点(如英国专利1390032表达的)看是出人预料的。
本发明的一方面包括适用于有型药物产品制造的固体混合物包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于该混合物是非颗粒状的。
本发明的另一方面包括一种固体混合物包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前体化合物基本上是小于1000微米的微粒。
两种主要组分和L-半胱氨酸或其前体的物理形式而不是对-羟基乙酰苯胺的物理形式最涉及药物组合物配方先有技术方法的改进。通过使用大体上颗粒尺寸小于1000微米和最好是小于710微米标准筛孔形式的L-半胱氨酸或其前体化合物，本发明药物组合物的生产非常容易。短语“大体上的颗粒尽寸”是指至少80％(重量)为指定的尺寸，优选至少90％，最好是基本上100％为指定的尺寸。最小颗粒尺寸是小的临界值。不过，最好是小于50％(重量)和特别是小于30％(重量)的L-半胱氨酸或其前体化合物是小于250微米的颗粒尺寸。
L-半胱氨酸或其前体化合物的至少50％(重量)，较好为至少60％(重量)和最好为至少70％(重量)为250-1000微米的颗粒尺寸和最好为250-710微米。
将市场上买到的提供L-半胱氨酸组分的样品磨成上面指定的颗粒尺寸是必须的。通常的情况是例如以DL-蛋氨酸而不是L-蛋氨酸。组合物中对-羟基乙酰苯胺组分的颗粒尺寸没有特别的限制，市场上买到的样品可以直接使用。一般地，这种样品的颗粒尺寸例如可以是50％-60％(重量)为53-150微米。不过，如果需要，使用前可以过筛以保证大体上的颗粒尺寸例如小于1000微米或特别是小于710微米。短语“大体上的颗粒尺寸”的含义与前述相同，同样地，优选至少90％(重量)和最好100％(重量)为指定尺寸。
为了提供一种具有可接受气味的本发明的药物组合物，组合物中的水量不应大于2.5％(重量)或2.0％(重量)，不大于1.5％或1.0％更好，最好不大于0.8％(重量)。虽然，该组合物优选地由基本上干物质组成，但是，为了有效地结合一些水的存在是要求的，这样，该组合物优选地包括总重量的至少0.4％的水，较好为至少0.5％和最好为至少0.6％。
以本发明方法生产的药物组合物中水的重量比优选为总量的0.4或0.5-2.5％，更优选的上限和下限如上述，特别优选范围为0.5-1.0％，最好为0.6-0.8％，例如0.7％。
组合物成型前存在的水量一般与组合物中的指定量相一致，化合物的混合物成型过程中水含量没有明显变化。水含量是以费歇尔法测定。这包括用吡啶/甲醇中的碘和二氧化硫溶液滴定水。
关于药物组合物中提供L-半胱氨酸的组分，L-半胱氨酸或经人体代谢提供L-半胱氨酸的任何化合物都可使用。可以理解为化合物不必全部转化为L-半胱氨酸，也不必所有L-半胱氨酸转化为谷胱甘肽。这一组分的功能是，万一药物过量和体内谷胱甘肽的正常供应用尽时，提供L-半胱氨酸的代替物。
除了L-半胱氨酸外，特别有趣的天然氨基酸是L-胱氨酸和特别是L-蛋氨酸，L-蛋氨酸优于L-半胱氨酸本身。
含硫氨基酸的DL异构体也可使用，在蛋氨酸的情况下而不是半胱氨酸，D和L异构体提供谷胱甘肽的L-半胱氨酸组分源。通过细胞内硫酸盐的供给，D异构体也可以提供。L异构体和特别是L-蛋氨酸具有高纯度的优点和可以买到要求颗粒尺寸范围的产品，不必研磨而直接使用。
如果需要，在体内分裂成L-半胱氨酸的大分子如二-，三-或更高级的肽可以使用，特别适合的二肽是提供谷胱甘肽的两种氨基酸单元的一种，即L-谷氨酰基-L-半胱氨酸或L-半胱氨酰基-甘氨酸。不过，优选使用L-半胱氨酸或另一氨基酸。
如果要求，提供L-半胱氨酸的组分可以是与任何生理上可接受的酸或碱的盐形式。所说的盐可以与各种适合的无机和有机酸形成。这样的无机酸的例子是磷酸、硝酸、硫酸和特别是盐酸，氢溴酸和氢碘酸等氢囟酸。这样的有机酸的例子是柠檬酸，草酸，富马酸，马来酸，乳酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸和甲磺酸。另一种盐可以与各种适合的无机和有机碱形成。这类盐的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化季铵和胺如2-氨基-2-羟甲基丙-1，3-二醇。
关于L-半胱氨酸或其前体化合物和对-羟基乙酰苯胺的比例，主要考虑的是谷胱甘肽的充分供给以对抗万-对-羟基乙酰苯胺过量用药以致减少谷胱甘肽正常供应造成的毒性。不过，不要求包括不必要大比例的提供L-谷胱甘肽的化合物。当然，此化合物相对于对-羟基乙酰苯胺的重量比变化特别取决于所用化合物的性质，但其量在5-100％范围内，10-50％较好，优选15-25％例如20％通常是适合的。
除了对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物外，如果需要，该组合物可以含有其它活性组分，例如一种或多种咖啡碱，水合咖啡碱，可待因，可待因磷酸盐，二氢可待因酒石酸盐，假麻黄碱盐酸盐和酚酞啉。这些化合物中可待因和/或咖啡碱的另一种形式是与对-羟基乙酰苯胺一起配方，不过，现有的配方将不对抗其它组分过量用药产生的任何毒性作用。这些作用不象对-羟基乙酰苯胺产生的作用严重和另外含可待因或其盐的组合物是特别的重要。除了其活性组分外，本发明生产的药物组合物还常含有生理上可接受的固体载体。
这样，本发明涉及一种有型药物组合物，它包括一种非粒状固体混合物和生理上可接受的固体载体，所说固体混合物包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内可以转化成L-半胱氨酸的化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，它包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前体化合物大体上颗粒尺寸小于1000微米。
本发明的药物组合物中所用的载体材料可以是药物制剂技术中常规的载体材料，这样的材料从生产的组合物的特殊物理性质的性质和程度两方面优选。例如，该组合物可以方便地含有一种或多种对各种组分的流动起润滑剂作用的组分，提高成形期间组合物组分的粘合力的组分，和促进组合物在体内分散的组分。在这些组分中，粘合剂的存在是特别重要的。作为润滑剂特别有价值的是淀粉产品如羟基乙酸淀粉钠，例如Explotab；粘合剂是乙烯聚合物，特别是N-乙烯聚合物如聚乙烯吡咯烷酮与纤维素产品如微晶纤维素一起，例如AvicelPH102，它不仅通过参比机械强度促进粘合作用，而且也起芯吸效应促进分散剂的作用；作为分散剂是硬脂酸镁。这些组分可以常规比例存在，例如以总组合物重量计，0.5-2％的羟基乙酸淀粉钠例如0.96％，2-8％聚乙烯吡咯烷酮，例如0.32％，和0.7-3％硬脂酸镁，例如1.44％，或者类似量的起类似作用的这些材料的替换物。
本发明的方法包括各种组分的混合物依次与活性组分，然后与载体材料混合。不过，对-羟基乙酰苯胺与L-半胱氨酸或其前体化合物混合最好是以已经涂覆初级粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮的形式(市场上买到的对-羟基乙酰苯胺是这样的涂覆形式)。
使用具有特殊颗粒尺寸的L-半胱氨酸或其前体化合物的优点前面已经讨论，而载体材料如对-羟基乙酰苯胺常以该材料的原商品形式使用或通过简单的过筛以除去1000微米以上或特别是710微米以上的颗粒。因此，所有混合物通常包括对-羟基乙酰苯胺和符合L-半胱氨酸或其前体化合物指定的主要参数的载体材料，以便大体上的颗粒尺寸小于1000微米和最好小于710微米。
接着，采用常规技术使混合物成形，特别是用适当的压力压缩。可以使用常规压缩机并在约5-12千帕例如5-7千帕范围内达到产生要求硬度的压缩度。有型产品一般为片状，其长度大于宽度，基本上为图形截面或椭园形截面。产品成形后可根据要求进一步处理，例如提供一个涂层以助贮存期间防湿。这样的涂层可以由蜡或成膜聚合物如丙烯酸聚合物组成，例如商标名为EUDRAGIT E100的市售甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。
该组合物可按对-羟基乙酰苯胺的单位剂量形式方便地配制，即在每个分离的制剂部分中含有单位剂量或者倍数的或约数的单位剂量。
成人患者推荐的对-羟基乙酰苯胺日剂量是约1.5-4g/日，通常要求分成约0.5-1g的3或4间隔剂量，和儿童剂量减半。因此，每片一般含0.1-2g，最好是0.25-0.75g或1g和通常含0.5g。
兽用剂量是基于类似的Mg/kg，不过，本发明的组合物特别适用于人。
对-羟基乙酰苯胺的使用价值不仅作为止痛药，而且也用于其它范围，特别是作解热药。
因此，本发明包括含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的非粒状固体混合物在作为止痛药或解热药的药物制造中的应用。
本发明还包括含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物在用作止痛药或解热药的物制造中的应用，其中L-半胱氨酸或其前体化合物大体上的颗粒尺寸小于1000微米。
本发明还包括以治疗有效量的本发明的药物组合物治疗患者的方法，例如患者需要止痛或解热治疗。
本发明还涉及包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的任何新的产生方法，也包括文中所述的任何这样的新的药物组合物。
本发明通过以下实例进一步说明。
实例1对-羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸的组合物的生产
使用前用Fitz磨或分散磨将DL-蛋氨酸磨碎以便减小市售样品的颗粒尺寸。通过渐减尺寸的标准筛依次筛选，典型的磨碎样品的分析显示如下的重量分布：
710微米筛上    保留0.83％
300微米筛上    保留63.6％
250微米筛上    保留18.2％
150微米筛上    保留10.76％
106微米筛上    保留4.96％
               和余下1.65％
对-羟基乙酰苯胺用聚乙烯吡咯烷酮溶液处理并在流体床干燥器中干燥(这样的涂层材料是可以买到的)。该涂层材料经710微米筛过筛。
向一个已清洗和干燥并加有8171.60g聚乙烯吡咯烷酮处理过的对-羟基乙酰苯胺(4-乙酰氨基酚，过D.C级筛，95％(重量)对-羟基乙酰苯胺和5％(重量)聚乙烯吡咯烷酮)的20Kg反应鼓中输入1556.49g DL-蛋氨酸。将该鼓放到一个改进的Winkworth Turbula混合机上，于44rpm下混合10分钟。
96.19g羟基乙酸淀粉钠(Explotab)和31.59g微晶纤维素(Avicel PH102)与大约同样重量(127.78g)从混合机中取出的对-羟基乙酰苯胺和蛋氨酸的混合物在一个清洁的双层聚乙烯袋中手动混合。从袋中取出的混合物加到混合机中余下的对-羟基乙酰苯胺和蛋氨酸的混合物中，于44rpm下混合10分钟。
158.54g硬脂酸镁通过710微米筛并将144.13g过筛材料加到一个清洁的双层聚乙烯袋中。向袋中加大约两倍重(288.26g)从混合机中取出的对-羟基乙酰苯胺，蛋氨酸，羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素的混合物，在袋中混合3分钟。然后，将从袋中取出的混合物加到混合机中余下的其它组分的混合物中，于44rpm下混合5分钟。
在压片前，将松散的粉状混合物转移到双层聚乙烯袋中，并将这些袋依次放到带盖的装有足够干燥剂袋的聚碳酸酯盆中。用一台Manesty-D3-8压缩机将大约10000g的粉压成片，使其硬度达5-7千帕。每片的标的重量为642.27mg，单个重量为611-674mg±5％。将这些片剂放到涂层池中，然后转动。将150g蜂蜡溶解于在约30℃下轻微温热的工业甲基化酒精(IMS，3升)中并在涂层池中从喷涂容器向转动的片剂上喷涂200ml该温热的溶液。这些片剂抛光5-10分钟，然后包装(1)。
在该片剂的气味试验中，尽管不是完全无味，但比市售产品Pameton具有人的鼻子容易接受的气味。
实例2对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸的组合物的生产
重复实例1的过程，只是以同样重量的L-蛋氨酸代替1556.49gDL-蛋氨酸，且在应用前不需要磨碎L-蛋氨酸。
(1)在不同涂层方法中，使用滑石和在异丙醇/丙酮中的EUDRAGT E100容液完成。

Claims (30)

1.一种生产含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的方法，该方法包括混合固态的对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物，然后，将此固体混合物加工成有型产品。
2.权利要求1的方法，其中固体混合物是非粒状的。
3.一种生产含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的方法，该方法包括混合固态的对-羟基乙酰苯胺和大体上颗粒尺寸小于1000微米的L-半胱氨酸或其前体化合物，然后，将该固体混合物转化成有型产品。
4.权利要求1，2或3的方法，其中该组合组另外含有生理上可接受的固体载体，该固体载体在该混合物成形前与固态的对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物混合。
5.权利要求4的方法，其中载体含有粘合剂聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求1-5的任一方法，其中固体混合物中的水量是总重量的0.5-2.5％。
7.权利要求1-6的任一方法，其中该组合物通过压缩该固体混合物生产。
8.权利要求1-7的任一方法，其中该组合物含有对-羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
9.权利要求1-7的任一方法，其中该组合物含有对-羟基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
10.一种适用于含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的有型药物产品的制造的固体混合物，其特征是该混合物是非粒状的。
11.一种含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前体化合物大体的颗粒尺寸小于1000微米。
12.权利要求10或11的混合物，其中的含水量为总重量的0.5-2.5％。
13.一种有型药物组合物，包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物和生理学上可接受的固体载体。
14.一种药物组合物，包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前体化合物大体上颗粒尺寸小于1000微米。
15.权利要求10-14的任一混合物或组合物，其中另外含有粘合剂聚乙烯吡咯烷酮。
16.权利要求10-15的任一混合物或组合物，其中含水量为总重量的0.5-2.5％。
17.权利要求10-16的任一混合物或组合物，其中L-半胱氨酸或其前体化合物的量是对-羟基乙酰苯胺重量的10-50％。
18.权利要求17的混合物或组合物，其中所说的比例是15-25％。
19.权利要求10-18的任一混合物或组合物，其中含有对-羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
20.权利要求10-18的任一混合物或组合物，包括对-羟基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
21.权利要求13-20的任一药物组合物，其为片剂。
22.含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的非粒状固体混合物在药物组合物制造中的应用。
23.含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物在药物组合物制造中的应用，其中L-半胱氨酸或其前体化合物大体上颗粒尺寸小于1000微米。
24.含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的非粒状固体混合物在用作止痛药或解热药的药物制造中的应用。
25.含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物在用作止痛药或解热药的药物制造中的应用，其中L-半胱氨酸或其前体化合物大体上的颗粒尺寸小于1000微米。
26.权利要求22-25的任一应用，其中该混合物含水量为总重量的0.5-2.5％。
27.权利要求22-26的任一应用，其中该混合物含有对羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
28.权利要求22-26的任一应用，其中该混合物含有对羟基乙酰苯胺和L-蛋氨酸或其生理学上可接受的盐。
29.一种对需要止痛或解热治疗的患者进行治疗的方法，包括给患者治疗学上有效量的包括含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的非粒状固体混合物的药物。
30.一种对需要止痛或解热治疗的患者进行治疗的方法，包括给患者治疗学上有效量的含有对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的固体混合物的药物，其中L-半胱氨酸或其前体化合物大体的颗粒尺寸小于1000微米。
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