CN111870697B - 糖类物质在提高apl型衍生肽稳定性中的应用和冻干组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用和冻干组合物，属于药物制剂技术领域，所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖；所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。乳糖和蔗糖能够提高APL型衍生肽溶解后的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用和冻干组合物。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种病因学未知的自身免疫疾病，该疾病影响世界上大约1％的人口，其为一种特征在于关节的慢性炎症的综合征，尽管也可以观察到全身性的表现。这种疾病开始是滑膜的炎症并常常引起相邻软骨和骨的侵蚀性破坏，这导致80％的患者中度身体无力和导致早的死亡。RA可以在任何年龄出现，不区分种族或人种群，但是其开始的最大发生率出现在25和55岁之间，在患有RA的人中，女性超过男性，比例为3：1。
外源性抗原或自身抗原的识别有可能是一系列引起RA患者关节破坏的事件的原因，自身抗原中涉及RA发病机理的是Hsp60，其为一种属于Hsp家族的蛋白质，Hsp是具有异常进化保守性免疫原性蛋白。在专利CN101065398发明中提到，使用hHsp60的肽及其APL型衍生肽以特异性的方式诱导了RA过程的抑制性分子机制，提供了形成T细胞表位的60kDa人热休克蛋白的肽，以在类风湿性关节炎患者中诱导外周耐受机制，特别是引起无变应性的机制或由调节性T细胞克隆介导的机制，其中提到APL型衍生肽E18-3APL1(SEQ.ID.NO:18)十分显著的增加了1L-10的水平，有利于免疫抑制。
上述提到的APL型衍生肽E18-3APL1(SEQ.ID.NO:18)的序列是：SIDLKDKYKNIGAKLVQLVANNTNEEA，在制剂制备过程中发现，该肽溶解后形成不能过滤或均质化的凝胶，或者冻干后难以复溶，难以制备出可供稳定使用的制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用和冻干组合物，乳糖和蔗糖能够提高APL型衍生肽溶解后的稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用，所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖；
所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
本发明还提供了一种提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物，包括APL型衍生肽、糖类物质和缓冲液；
所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖。
优选的，所述APL型衍生肽的质量、糖类物质的质量和缓冲液的体积比为1～2.5mg:20～50mg:1～2.5mL。
优选的，所述APL型衍生肽的质量、糖类物质的质量和缓冲液的体积比为2mg:30mg:2mL。
优选的，所述缓冲液包括乙酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液。
优选的，所述缓冲液的浓度为0.1～10mg/mL。
本发明提供了糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用，所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖；所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。乳糖和蔗糖能够提高APL型衍生肽溶解后的稳定性。
本发明的有益效果：
于肽类制剂溶解后易于形成不能过滤或均质化的凝胶，或者冻干后难以复溶，本品通过加入特定稳定剂(蔗糖或乳糖)使药物溶解后不易发生凝胶化且成型复溶效果好，在生产过程中采用冷冻干燥工艺，形成冻干组合物，有效缩短了溶液存在时间，保障了用药的安全有效，质量稳定。
具体实施方式
本发明提供了糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用，所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖；所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
在本发明中，所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示，具体如下：
SIDLKDKYKNIGAKLVQLVANNTNEEA。
本发明还提供了一种提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物，包括APL型衍生肽、糖类物质和缓冲液；所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；所述糖类物质包括蔗糖和/或乳糖。
在本发明中，所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示，具体如下：
SIDLKDKYKNIGAKLVQLVANNTNEEA。
在本发明中，所述APL型衍生肽的质量、糖类物质的质量和缓冲液的体积比优选为1～2.5mg:20～50mg:1～2.5mL，更优选为2mg:30mg:2mL。
在本发明中，所述缓冲液优选包括乙酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液，所述缓冲液的浓度优选为0.1～10mg/mL。
本发明对所述冻干组合物的制备方法没有特殊限定，采用常规冻干的方法冻干即可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
对比例1
冻干组合物的组分：
制备方法：
将2.5mgAPL型衍生肽溶解在0.5ml的质量百分含量为10％的葡萄糖溶液中，加入pH4.0乙酸-NaOH缓冲液使其终浓度为0.05mol/L，最终用水定容至1ml，分装至西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例1
提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物的组分：
制备方法：
将2.5mgAPL型衍生肽溶解在0.4ml的质量百分含量为5％的蔗糖溶液中，加入pH4.0乙酸-NaOH缓冲液使其终浓度为0.05mol/L，最终用水定容至1ml，分装至西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例2
提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物的组分：
制备方法：
将1.0mgAPL型衍生肽溶解在1ml的质量百分含量为5％的蔗糖溶液中，加入pH4.0乙酸-NaOH缓冲液使其终浓度为0.05mol/L，最终用水定容至2.5ml，分装至西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例3
提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物的组分：
制备方法：
将2.0mgAPL型衍生肽溶解在0.6ml的质量百分含量为5％的乳糖溶液中，加入pH4.0乙酸-NaOH缓冲液使其终浓度为0.05mol/L，最终用水定容至2ml，分装至西林瓶中，冷冻干燥即得。
实施例4
提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物的组分：
制备方法：
将2.5mg APL型衍生肽溶解在0.4ml的质量百分含量为5％的蔗糖溶液中，加入pH4.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液使其终浓度为0.05mol/L，最终用水定容至1ml，分装至西林瓶中，冷冻干燥即得。
制剂评价
对比例1、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4
1、外观评价
外观评价方法：目测检查外观性状，复溶方法为：各处方加入相应体积的注射用水，振摇30s，观察样品复溶情况。
表1外观评价结果
2、肽纯度评价
高效液相色谱法(HPLC)
色谱条件：
色谱柱：C18(5μm，4.6×150mm)
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液
流动相B：0.05％三氟乙酸乙腈溶液
流速：0.8ml/分钟
波长：226nm
柱温：34℃
梯度：
流速：0.8ml/分钟
波长：226nm柱温：34℃
梯度：
表2梯度
| 时间(分钟) | 0 | 45 | 50 | 55 |
| ％B | 0 | 60 | 80 | 0 |
样品浓度：1.0mg/ml
溶剂：水
进样量：50μl
表3肽纯度评价结果
| 样品 | 对照例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 配制时 | 97.93％ | 98.32％ | 97.94％ | 97.81％ | 97.58％ |
| 冷冻干燥后 | 98.12％ | 98.85％ | 98.17％ | 97.95％ | 97.79％ |
| 37℃7天 | 61.46％ | 97.92％ | 98.04％ | 97.86％ | 97.15％ |
| 37℃14天 | 37.47％ | 98.13％ | 98.11％ | 98.09％ | 97.44％ |
| 37℃30天 | / | 97.96％ | 97.93％ | 97.88％ | 97.36％ |
| 25±2℃，RH60±5％，6个月 | / | 96.95％ | 96.37％ | 96.14％ | 95.86％ |
| 5±3℃，24个月 | / | 96.48％ | 96.15％ | 96.19％ | 95.65％ |
由表1和3可以看出，通过加入特定稳定剂蔗糖或乳糖使APL型衍生肽溶解后，并加入缓冲液使pH值稳定经冷冻干燥后形成冻干组合物，有效缩短了溶液存在时长，在5±3℃下储条件下可稳定24个月，保障了用药的安全有效，质量稳定，适宜于工业化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 山东鲁抗医药股份有限公司
<120> 糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用和冻干组合物
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 27
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile Gly Ala Lys Leu Val
1 5 10 15
Gln Leu Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala
20 25
Claims (6)
1.糖类物质在提高APL型衍生肽稳定性中的应用，其特征在于，所述糖类物质为乳糖；
所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.一种提高APL型衍生肽稳定性的冻干组合物，其特征在于，包括APL型衍生肽、糖类物质和缓冲液；
所述APL型衍生肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示；
所述糖类物质为乳糖。
3.根据权利要求2所述的冻干组合物，其特征在于，所述APL型衍生肽的质量、糖类物质的质量和缓冲液的体积比为1～2.5mg:20～50mg:1～2.5mL。
4.根据权利要求3所述的冻干组合物，其特征在于，所述APL型衍生肽的质量、糖类物质的质量和缓冲液的体积比为2mg:30mg:2mL。
5.根据权利要求2～4任一项所述的冻干组合物，其特征在于，所述缓冲液包括乙酸盐缓冲液或枸橼酸盐缓冲液。
6.根据权利要求5所述的冻干组合物，其特征在于，所述缓冲液的浓度为0.1～10mg/mL。
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