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CN111848601A - 一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物 - Google Patents

一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物 Download PDF

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CN111848601A CN202010321654.XA CN202010321654A CN111848601A CN 111848601 A CN111848601 A CN 111848601A CN 202010321654 A CN202010321654 A CN 202010321654A CN 111848601 A CN111848601 A CN 111848601A
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Abstract

本发明公开了一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物。本发明提供了一种如式I‑A所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物能显著降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平，可用来制备用于治疗乙型肝炎的药物，具有较好的市场化前景。

Description

一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物。
背景技术
乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，能带来肝脏损害的病毒性疾病。作为全球性严重威胁人类健康的流行病，据WHO统计，截至2015年，全球慢性乙型肝炎病毒感染者约为2.57亿人(Global Hepatitis Report,2017)。这其中，仅2015年，乙型肝炎及其并发症(包括肝硬化和肝细胞癌)导致了88.7万人的死亡(WHO Hepatitis B FactSheet；World Health Organization:Geneva,July 18,2018)。所以说，乙型肝炎已成为一个严重的全球公共卫生问题。
HBV是由一条完整的负链和一条不完整的正链组成的部分双链松弛环状DNA(relaxed circular DNA,rcDNA)。HBV属于嗜肝病毒，病毒进入人体后，通过血液循环分布到全身并最终富集于肝脏。HBV主要损害肝细胞，引起肝细胞炎症，如不介入治疗，进而发展成为肝细胞坏死、肝纤维化或者更严重的肝细胞癌。
目前，FDA批准的乙肝治疗药物，主要包括干扰素(INF)和核苷(酸)类似物(NAs)两大类。其中，干扰素包括INFα-2b和聚乙二醇干扰素α-2a(pegylated INFα-2a)；核苷(酸)类似物主要包括核苷类似物：拉米夫定(LAM)，替比夫定(LdT)，恩替卡韦(ETV)和核苷酸类似物：阿德福韦酯(ADV)，替诺福韦酯(TDF)，替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。干扰素治疗虽然疗程相对较短，不易产生耐药，但是其给药不便，需要皮下和肌肉注射，且具有流感样副作用。并且，干扰素治疗的应答率不高。核苷(酸)类似物主要是通过抑制HBV DNA的复制达到抗病毒的作用。虽然能使HBV DNA在短时间内降低到较低水平，但是其不能彻底清除HBV感染，停药后容易复发反弹，患者往往需要长期服药。
目前，乙型肝炎功能性治愈的关键是HBV DNA的彻底清除和乙肝表面抗原(HBsAg)消失，并产生乙肝表面抗体(HBsAb)(Cold Spring Harb Perspect Med.2015；5:a021501)。上述治疗手段，尤其是核苷(酸)类药物，虽然能快速降低病毒水平，长期用药能持久抑制病毒复制，但是，核苷(酸)类药物并不能降低HBsAg水平。临床观察表明，长期使用核苷(酸)类药物，HBsAg清除率与自然清除率类似，并没有提高(Hepatology,(2007),46,388-94)。另外，血清HBsAg浓度与肝癌发生风险和病毒清除率有着密切的关系，HBsAg浓度越低，日后被清除的概率就越高。在HBV DNA含量低的病人中，HBsAg浓度越高，患肝硬化和肝癌的风险越大(低于HBV DNA含量高的病人)(Clin Mol Hepatol.2016 Dec；22(4):423–431)。
然而，直接针对HBsAg生成和释放，至今还没有药物上市。临床前或临床研究的小分子HBsAg抑制剂中，HBF-0259具有较好的抑制HBsAg分泌的活性，EC50值为1.5μM(HepDE19细胞)和11.3μM(HepG2.2.15细胞)(Antimicrob Agents Chemother 2007,51(12),4427-4437)。进一步优化，得到化合物PBHBV-2-15，EC50值为1.4μM(HepG2.2.15细胞)(J.Med.Chem.2011,54(16),5660-5670)。BM601能同时抑制HBV DNA和HBsAg，其EC50值为0.6μM和1.5μM，但有一定的细胞毒性，CC50值为24.5μM(Antiviral Res 2014,107,6-15)。此外罗氏在WO2015113990和WO2016128335中也报道了一类二氢喹嗪酮化合物，具有降低HBsAg水平的作用，但是该类化合物至今无临床进展。
Figure BDA0002461659810000021
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的能显著降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平的化合物结构单一的缺陷，为此，本发明提供了一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物。该类化合物能显著降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平，可用来制备用于治疗乙型肝炎的药物，具有较好的市场化前景。
本发明提供了一种如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002461659810000022
其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure BDA0002461659810000023
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为O、N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
RA为
Figure BDA0002461659810000031
RA-1为氢、或、C1～C3烷基；RA-2为氢或
Figure BDA0002461659810000032
RA-2-1为C1～C3烷基。
本发明中，如式I-A所示的化合物包括其互变异构体的形式，例如
Figure BDA0002461659810000033
为
Figure BDA0002461659810000034
的互变异构体(例如
Figure BDA0002461659810000035
为
Figure BDA0002461659810000036
的互变异构体)。
本发明中，所述的如式I-A所示的化合物和其药学上可接受的盐中的原子可均以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氟或氯。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氯。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当m为1或2时，R1独立地位于X3的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当m为1时，R1位于X3的邻位或间位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当m为1时，R1位于X3的邻位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环或三氮唑环。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环(例如
Figure BDA0002461659810000071
)、吡咯环(例如
Figure BDA0002461659810000072
)、噁唑环(例如
Figure BDA0002461659810000073
)、噻唑环(例如
Figure BDA0002461659810000074
)或咪唑环(例如
Figure BDA0002461659810000075
)。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环(例如
Figure BDA0002461659810000077
)、噁唑环(例如
Figure BDA0002461659810000078
)、噻唑环(例如
Figure BDA0002461659810000079
)或咪唑环(例如
Figure BDA00024616598100000710
)。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为噻唑环(例如
Figure BDA00024616598100000711
)。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
Figure BDA0002461659810000076
位于环B的间位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2独立地位于环B的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2独立地位于环B的间位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环或咪唑环。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环或嘧啶环。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环(例如
Figure BDA0002461659810000091
其中，左侧与环A相连，右侧与RA相连)。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为卤素时，所述的卤素为氟。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3独立地位于环A的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3独立地位于环A的邻位或间位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当RA-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当RA-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为乙基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当RA-2-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
RA位于环A的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
RA位于环A的对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0或1。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X1为-C(R4R5)-。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4为C1～C3烷基；R5为氢或C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为
Figure BDA0002461659810000121
时，X1-1为单键、O或CH2。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为
Figure BDA0002461659810000122
时，X1-1为单键或O；
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X2为O或N。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X2为O。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X2为N。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X3为O或NH。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X3为NH。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
Figure BDA0002461659810000131
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
n为0。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2为卤素。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
环B为苯环。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
k为0。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3为卤素、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002461659810000141
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
RA为
Figure BDA0002461659810000142
RA-1为C1～C3烷基；RA-2为氢或
Figure BDA0002461659810000143
RA-2-1为C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”；
RA为
Figure BDA0002461659810000144
RA位于环A的对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
环A为呋喃环、噁唑环、噻唑环或咪唑环
R1为氟、氯或三氟甲氧基；
m为0、1或2；
当m为1时，R1独立地位于X3的邻位或对位；
当m为2时，R1独立地位于X3的邻位或间位；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”；
RA为
Figure BDA0002461659810000151
RA位于环A的对位。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
Figure BDA0002461659810000152
其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure BDA0002461659810000153
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为卤素时，所述的卤素为氯。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当m为1或2时，R1独立地位于X3的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当m为1时，R1位于X3的邻位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R4为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R5为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环或三氮唑环。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为噻唑环。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2独立地位于环B的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环或咪唑环。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环或嘧啶环。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3独立地位于环A的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
式I右端的羧基位于环A的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
式I右端的羧基位于环A的对位。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0或1。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
R1为卤素。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X1为-C(R4R5)-。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为-C(R4R5)-时，R4为C1～C3烷基；R5为氢或C1～C3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当X1为
Figure BDA0002461659810000221
时，X1-1为单键、O或CH2。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X2为N。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
X3为NH。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
n为0。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当n为1时，R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
环B为苯环。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
k为0。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
当k为1时，R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure BDA0002461659810000231
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure BDA0002461659810000241
R4和R5独立地为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O或CH2；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0、1或2；
R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基；
X1为-C(R4R5)-；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
环B为苯环；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
m为0或1；
R1为卤素；
X1为-C(R4R5)-；
R4为C1～C3烷基；R5为氢或C1～C3烷基；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0；
环B为苯环；
k为0。
在某一方案中，所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如上任一方案所述：
Figure BDA0002461659810000251
Figure BDA0002461659810000261
Figure BDA0002461659810000271
本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为上述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物组合物可由所述的物质X和所述的药用辅料组成。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；
所述的物质X为上述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物可用于降低标记物水平；所述的标记物为HBsAg、HBeAg和HBV DNA中的一种或多种。
所述的药物可用于治疗和/或预防乙型肝炎。
本发明还提供了一种药物组合，其包括物质X和其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物；
所述的物质X为上述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”是指除所述的物质X之外的、用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”可为HBV-DNA聚合酶抑制剂、干扰素类、HBV吸附侵入性抑制剂、RNA抑制剂、HBsAg生成和分泌抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV预防和治疗性疫苗、HBV抗体、RNaseH抑制剂、病毒成熟抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物与其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物联用；
所述的物质X为上述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的药物可用于降低标记物水平；所述的标记物为HBsAg、HBeAg和HBV DNA中的一种或多种。
所述的药物可用于治疗和/或预防乙型肝炎。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”是指除所述的物质X之外的用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”可为HBV-DNA聚合酶抑制剂、干扰素类、HBV吸附侵入性抑制剂、RNA抑制剂、HBsAg生成和分泌抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV预防和治疗性疫苗、HBV抗体、RNaseH抑制剂、病毒成熟抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种。
本发明还提供了一种其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物在制备药物中的应用；所述的药物与物质X联用；
所述的物质X为上述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”是指除所述的物质X之外的用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物。
所述的“其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物”可为HBV-DNA聚合酶抑制剂、干扰素类、HBV吸附侵入性抑制剂、RNA抑制剂、HBsAg生成和分泌抑制剂、核衣壳蛋白抑制剂、cccDNA抑制剂、HBV预防和治疗性疫苗、HBV抗体、RNaseH抑制剂、病毒成熟抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种。
所述的药物可用于治疗和/或预防乙型肝炎。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如R1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1取代，该位置R1的定义与其余位置R1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基基，优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-7元饱和的单环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该类化合物能显著降低HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平，可用来制备用于治疗乙型肝炎的药物，具有较好的市场化前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 4-(2-(8-氯-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-1)
Figure BDA0002461659810000311
中间体V1-1的合成：
将2-氨基-3-氯苯甲酸(10mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，1.3eq.)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.2eq.)、氯化铵(4eq.)悬浮于二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下，注入二异丙基乙基胺(4eq.)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，旋干，正庚烷/乙酸乙酯＝50/1打浆，得到黄色固体，收率82％。LCMS：M+1＝171。
中间体V1-2的合成：
将中间体V1-1(5mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，0℃加入氢化铝锂(2.5eq.)，加完回流过夜，TLC检测反应完全。0℃下淬灭氢化铝锂，加入无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，柱层析得黄色液体，收率56％。LCMS：M+1＝157。
中间体V1-3的合成：
将中间体V1-2(2.7mmol)、4-溴噻唑-2-甲酸(1eq.)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU，1.1eq.)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加三乙胺(2eq.)，加完室温反应过夜，TLC检测反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品直接投下一步。LCMS：M+1＝346，348。
中间体V1-4的合成：
将上步粗品溶于醋酸(5mL)中，回流3h，TLC检测反应完全。旋去醋酸，碳酸氢钠调碱，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，两步收率42％。LCMS：M+1＝328，330。
中间体V1-5的合成：
将中间体V1-4(1.15mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)、碳酸钾(2eq.)、四三苯基膦钯(5％eq.)置于瓶中，氮气保护。加入四氢呋喃(10mL)和水(1mL)，80℃回流过夜，TLC检测反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率48％。LCMS：M+1＝384。
化合物I-1的合成：
将中间体V1-5(0.55mml)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋去溶剂，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得淡黄色固体，收率44％。LCMS：M+1＝370。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.04(s,1H),8.52(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.24(m,1H),7.03–6.97(m,2H),4.71(s,2H)。
实施例2 4-(2-(8-氯-4-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-2)
Figure BDA0002461659810000331
中间体V2-1的合成：
将2-氨基-3-氯苯甲酸(20mmol)，N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(1.5eq.)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N-甲基吗啡啉(4.5eq.)和苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU，1.5eq.)。反应搅拌过夜，TLC检测反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色油状物，收率95％。LCMS：M+1＝215。
中间体V2-2的合成：
将中间体V2-1(5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，0℃滴加甲基锂(3eq.)，加完，室温反应过夜，TLC检测反应完全。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化得产物，收率57％。LCMS：M+1＝170。
中间体V2-3的合成：
将中间体V2-2(9mmol)、叔丁基亚磺酰胺(1eq.)、钛酸四异丙酯(4eq.)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护。封管75℃反应12h。加水淬灭，加入乙酸乙酯溶解，硅藻土过滤。乙酸乙酯萃取。粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率72％。LCMS：M+1＝273。
中间体V2-4的合成：
将中间体V2-3(2mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，-78℃下滴加DIBAL-H(2eq.)，-78℃反应3h。加水淬灭，EA萃取，旋干，粗品直接投下一步。LCMS：M+1＝275。
中间体V2-5的合成：
将上步粗品溶于甲醇中，室温下滴加氯化氢/二氧六环(4eq.)溶液，室温反应过夜，TLC检测反应完全。反应液旋干，氨水调pH＝8，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化得产物，两步收率89％。LCMS：M+1＝171。
中间体V2-6的合成：
将中间体V2-5(2.47mmol)、4-溴噻唑-2-甲酸(1eq.)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU，1.1eq.)溶于甲苯(10mL)中，0℃下滴加三乙胺(2eq.)，加完室温反应过夜，TLC检测反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品直接投下一步。LCMS：M+1＝360，362。
中间体V2-7的合成：
将上步粗品溶于醋酸(4mL)中，回流3h。旋去醋酸，碳酸氢钠调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取，旋干，粗品直接投下一步。LCMS：M+1＝342，344。
中间体V2-8的合成：
将上步粗品、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)、碳酸钾(2eq.)、四三苯基膦钯(5％eq.)置于瓶中，氮气保护。注入四氢呋喃(10mL)和水(1mL)，80℃回流过夜，TLC检测反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，三步收率19％。LCMS：M+1＝398。
化合物I-2的合成：
将中间体V2-8(0.2mml)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，少量二氯甲烷打浆，得淡黄色固体，收率99％。LCMS：M+1＝384。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.08(s,1H),8.56(s,1H),8.52(s,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,2H),8.05(d,J＝6.8Hz,2H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.14–6.99(m,2H),4.90(q,J＝3.9Hz,1H),1.41(d,J＝3.9Hz,3H)。
实施例3 4-(2-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-4)
Figure BDA0002461659810000351
中间体V4-1的合成：
将2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯(6.6mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护。0℃下滴加甲基溴化镁(3eq.)，加完，室温反应过夜，TLC检测反应完全。饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化得产物，收率96％。LCMS：M+1＝186。
中间体V4-2的合成：
将4-溴噻唑-2-甲酸(24.04mmol)加入到干燥二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下冰浴冷却，滴加草酰氯(2eq.)，加完后，室温反应2h。反应液浓缩干，加入干燥四氢呋喃(50mL)溶解，滴加到25％-28％的氨水中(30mL)，保持温度低于5℃，加完后，室温反应1h。TLC检测反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，2M盐酸洗至弱酸性，干燥得到4-溴噻唑-2-甲酰胺(粗品5g)。
将4-溴噻唑-2-甲酰胺(24.15mmol)加入到吡啶(20eq.)中，氮气保护下降温至5℃，滴加三氯氧磷(5eq.)，加完后，室温反应过夜，TLC检测反应完全。反应液缓慢倒入碎冰中淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到V4-2(4g，两步收率：88％)。
中间体V4-3的合成：
将中间体V4-1(1mmol)、中间体V4-2(1eq.)置于封管中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(3mL)，120℃反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠调碱，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率75％。LCMS：M+1＝356，358。
中间体V4-4的合成：
将中间体V4-3(0.35mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)、碳酸钾(2eq.)、四三苯基膦钯(5％eq.)置于瓶中，氮气保护。注入四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，80℃回流过夜，TLC检测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率58％。LCMS：M+1＝412。
化合物I-4的合成：
将中间体V4-4(0.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq.)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得淡黄色固体，收率83％。LCMS：M+1＝398。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.04(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,2H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),1.63(s,6H)。
实施例4 4-(2-(8'-氯-1'H-螺[环丙基-1,4'-喹唑啉]-2'-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-5)
Figure BDA0002461659810000361
化合物I-5的合成参照化合物I-2的合成方法。用2-(1-氨基环丙基)-6-氯苯胺(中间体V5-6)代替2-(1-氨基乙基)-6-氯苯胺(中间体V2-5)。化合物I-5，LCMS：M+1＝396。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.99(s,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,2H),8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),1.68-1.61(m,2H),1.37-1.30(m,2H)。
Figure BDA0002461659810000362
中间体V5-1的合成：
将钠氢(60％，2.2eq.)加入到干燥的二甲基亚砜(80mL)中，室温下滴加丙二酸二乙酯(2.0eq.)，加完后100℃反应30min。冷却到室温，加入2-氯-6氟硝基苯(45.57mmol)，加完后100℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液加入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V5-1，收率53％。LCMS：M+1＝316。
中间体V5-2的合成：
将中间体V5-1(22.17mmol)加入到干燥的二甲基亚砜(70mL)中，加入氯化锂(2.2eq.)和水(1.1eq.)，加完后100℃反应3h。TLC检测反应完全，反应液冷却，加入乙酸乙酯，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V5-2，收率83％。LCMS：M+1＝244。
中间体V5-3的合成：
将中间体V5-2(16.42mmol)和1,2-二溴乙烷(1.1eq.)加入到二甲基甲酰胺(40mL)中，氮气保护下降温至0℃，分批加入钠氢(60％，4.0eq.)。加完后，室温反应过夜，TLC检测反应完全。反应液倒入冰水中，2M盐酸调节pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V5-3，收率29％。LCMS：M+1＝270。
中间体V5-4的合成：
将中间体V5-3(4.45mmol)加入到四氢呋喃(10mL)和甲醇(3mL)中，加入氢氧化钠(2.0eq.)水溶液(2mL)，50℃过夜，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加水10mL，2M盐酸调节pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥浓缩，得中间体V5-4，收率56％。LCMS：M+1＝242。
中间体V5-5的合成：
将中间体V5-4(2.28mmol)和三乙胺(1.5eq.)加入到二氯甲烷中，搅拌下滴加叠氮磷酸二苯酯(1.5eq.)，加完后室温反应3h。TLC检测反应完全，反应液浓缩干，加入甲苯(10mL)，外温120℃反应2h，冷至室温，加入6M盐酸(5mL)，100℃反应2h。反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V5-5，收率82％。LCMS：M+1＝213。
中间体V5-6的合成：
将中间体V5-5(1.79mmol)、还原铁粉(5eq.)和氯化铵(1eq.)加入到10mL四氢呋喃中，回流反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷至室温过滤，四氢呋喃洗涤滤饼，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V5-6，收率76％。LCMS：M+1＝183。
实施例5 4-(2-(8'-氯-1'H-螺[氧杂环丁-3,4'-喹唑啉]-2'-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-11)
Figure BDA0002461659810000381
化合物I-11的合成参照化合物I-2的合成方法，用3-(2-氨基-3-氯苯基)氧杂环丁基-3-氨(中间体V11-4)代替2-(1-氨基乙基)-6-氯苯胺(中间体V2-5)。化合物I-11，LCMS：M+1＝412。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.00(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,2H),8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),4.17-4.07(m,2H)。
Figure BDA0002461659810000382
中间体V11-1的合成：
将氧杂环丁烷-3-酮(69.38mmol)加入到干燥四氢呋喃(50mL)中，依次加入叔丁基亚磺酰胺(1.0eq.)和四乙氧基钛(20mL)，50℃反应5h。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体V11-1，收率：40％。
中间体V11-2的合成：
将1-氯-3-碘-2硝基苯(7.06mmol)加入到干燥四氢呋喃(20mL)中，氮气保护，降温至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M,1.2eq.)，加毕，在此温度下反应30min。滴加中间体V11-1(1.2eq.)的四氢呋喃溶液(50mL)，加完后，-78℃下反应30min，室温反应过夜。TLC检测原料消失。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体V11-2，收率：34％。LCMS：M+1＝333。
中间体V11-3的合成：
将中间体V11-2(2.25mmol)加入到甲醇(10mL)中，加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，10mL)，室温下搅拌1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩干得到粗品，中间体V11-3，LCMS：M+1＝229。
中间体V11-4的合成：
将上步粗品中间体V11-3(2.25mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，加入铁粉(5eq.)和氯化铵(1eq.)，65℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液中加饱和碳酸钠水溶液，过滤，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，干燥浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体V11-4，两步收率：56％。LCMS：M+1＝199。
实施例6 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-20)
Figure BDA0002461659810000391
中间体V20-1的合成：
将2-氨基苯甲酸甲酯(33.08mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护。0℃下滴加甲基溴化镁(3eq.)，加完，室温反应过夜，TLC检测反应完全。饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化得产物，收率85％。LCMS：M+1＝152。
中间体V20-2的合成：
将中间体V20-1(6.61mmol)、中间体V4-2(1eq.)置于封管中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(10mL)，120℃反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠调碱，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率72％。LCMS：M+1＝322，324。
中间体V20-3的合成：
将中间体V20-2(0.31mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)、碳酸钾(2eq.)、四三苯基膦钯(5％eq.)置于瓶中，氮气保护。注入四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，80℃回流过夜，TLC检测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率65％。LCMS：M+1＝378。
化合物I-20的合成：
将中间体V20-3(0.26mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得淡黄色固体，收率70％。化合物I-20，LCMS：M+1＝364。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.05(s,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,2H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(s,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),1.61(s,6H)。
实施例7 4-(2-(8-氟-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-21)
Figure BDA0002461659810000401
化合物I-21的合成参照化合物I-4的合成方法，用2-氨基3-氟苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。化合物I-21，LCMS：M+1＝382。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,2H),8.18(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.05(m,3H),1.64(s,6H)。
实施例8 4-(2-(8-溴-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-22)
Figure BDA0002461659810000402
中间体V22-1的合成：
将2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(4.35mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护。0℃下滴加甲基溴化镁(2.0eq.)，加完，室温反应过夜，TLC检测原料大部分转化。饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化得中间体V22-1，收率76％。LCMS：M+1＝230，232。
中间体V22-2的合成：
将中间体V22-1(0.65mmol)、中间体V9-3(1eq.)置于封管中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(3mL)，120℃反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠调碱，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V22-2，收率55％。LCMS：M+1＝456，458。
化合物I-22的合成：
将中间体V22-2(0.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得化合物I-22，收率76％。LCMS：M+1＝442，444。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.05(s,1H),8.52(s,1H),8.31–8.23(m,3H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(t,J＝7.7Hz,1H),1.62(s,6H)。
实施例9 4-(2-(4,4-二甲基-8-三氟甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-23)
Figure BDA0002461659810000411
化合物I-23的合成参照化合物I-4的合成方法，用2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。化合物I-23，LCMS：M+1＝432。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.08(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,2H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),1.65(s,6H)。
中间体V23-1的合成：
Figure BDA0002461659810000412
将2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸(10mmol)、碳酸钾(1eq.)和硫酸二甲酯(1eq.)加入到15mL干燥二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体V23-1，收率58％。LCMS：M+1＝220。
实施例10 4-(2-(7-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-25)
Figure BDA0002461659810000421
化合物I-25的合成参照化合物I-4的合成方法，用2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。化合物I-25，LCMS：M+1＝398。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.52(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,2H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(s,1H),1.61(s,6H)。
实施例11 4-(2-(6-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-27)
Figure BDA0002461659810000422
化合物I-27的合成参照化合物I-4的合成方法，用2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。化合物I-27，LCMS：M+1＝398。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,2H),8.10(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),1.62(s,6H)。
实施例12 6-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)烟酸(I-34)
Figure BDA0002461659810000423
化合物I-34的合成参照化合物I-20的合成方法，Suzuki偶联步骤，用5-甲氧羰基-2-吡啶硼酸代替4-甲氧羰基苯硼酸。化合物I-34，LCMS：M+1＝365。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.46–8.40(m,2H),8.00(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.12–7.02(m,2H),1.62(s,6H)。
实施例13 5-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-甲酸(I-35)
Figure BDA0002461659810000431
化合物I-35的合成参照化合物I-20的合成方法，Suzuki偶联步骤，用2-甲氧羰基-5-吡啶硼酸频哪醇酯代替4-甲氧羰基苯硼酸。化合物I-35，LCMS：M+1＝365。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.85(s,1H),8.70(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(br,2H),7.25–7.17(m,1H),1.71(s,6H)。
实施例14 3-(2-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-36)
Figure BDA0002461659810000432
化合物I-36的合成参照化合物I-4的合成方法，Suzuki偶联步骤，用3-甲氧羰基苯硼酸代替4-甲氧羰基苯硼酸。化合物I-36，LCMS：M+1＝398。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.63(s,1H),8.47(s,1H),8.36(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),1.63(s,6H)。
实施例15 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)-3-氟苯甲酸(I-38)
Figure BDA0002461659810000433
化合物I-38的合成参照化合物I-20的合成方法，Suzuki偶联步骤，用2-氟-4-甲氧羰基苯硼酸代替4-甲氧羰基苯硼酸。化合物I-38，LCMS：M+1＝382。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.40(s,1H),8.58(t,J＝8.0Hz,1H),8.32(brs,1H),8.00(br,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝11.9,1.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.13–7.01(m,2H),1.62(s,6H)。
实施例16 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸(I-40)
Figure BDA0002461659810000441
化合物I-40的合成参照化合物I-20的合成方法，Suzuki偶联步骤，用3-甲氧基-4-甲氧羰基苯硼酸代替4-甲氧羰基苯硼酸。化合物I-40，LCMS：M+1＝394。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.72(s,1H),8.72(s,1H),7.86(s,1H)7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝6.7Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.21-7.15(m,1H),3.98(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例17 4'-(8-氯-4-甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(I-43)
Figure BDA0002461659810000442
化合物I-43的合成参照化合物I-2的合成方法，关环步骤，用4-溴苯甲酸代替4-溴噻唑-2-甲酸。化合物I-43，LCMS：M+1＝377。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.07(s,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,2H),8.06(d,J＝7.4Hz,2H),7.97–7.88(m,4H),7.36(d,J＝6.7Hz,1H),7.18–7.05(m,2H),4.94(q,J＝4.8Hz,1H),1.44(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例18 4'-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-3'-氟-[1,1'-联苯]-4-甲酸(I-46)
Figure BDA0002461659810000443
化合物I-46的合成参照化合物I-4的合成方法，关环步骤，用4-溴-2-氟苯腈代替4-溴-2-氰基噻唑。化合物I-46，LCMS：M+1＝409。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.16(s,1H),8.12–8.02(m,2H),7.99–7.80(m,5H),7.51–7.38(m,2H),7.32–7.20(m,1H),1.72(s,6H)。
实施例19 4-(6-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)吡啶-3-基)苯甲酸(I-48)
Figure BDA0002461659810000451
化合物I-48的合成参照化合物I-4的合成方法，关环步骤，用5-溴-2-氰基吡啶代替4-溴-2-氰基噻唑。化合物I-48，LCMS：M+1＝392。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.13(s,1H),9.09(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例20 4-(2-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-基)苯甲酸(I-49)
Figure BDA0002461659810000452
化合物I-49的合成参照化合物I-4的合成方法，关环步骤，用5-溴-2-氰基嘧啶代替4-溴-2-氰基噻唑。化合物I-49，LCMS：M+1＝393。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.34(s,2H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,2H),7.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(t,J＝5.6Hz,1H),1.59(s,6H)。
实施例21 4-(5-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)呋喃-3-基)苯甲酸(I-50)
Figure BDA0002461659810000461
化合物I-50的合成参照化合物I-4的合成方法，关环步骤，用4-溴-2-氰基呋喃代替4-溴-2-氰基噻唑。化合物I-50，LCMS：M+1＝381。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.04(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),1.69(s,6H).
Figure BDA0002461659810000462
将4-溴-2-呋喃甲醛(2.86mmol)和盐酸羟胺(2.2eq.)加入到二甲基亚砜(3mL)中，室温搅拌30min，TLC检测原料消失。升温至80℃，反应2h，TLC检测转化完全。将反应液倒入水中，甲基叔丁基醚萃取，水洗干燥。粗品经硅胶柱层析纯化得到4-溴-2-氰基呋喃(收率：72％)。
实施例22 4-(5-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-3-基)苯甲酸(I-51)
Figure BDA0002461659810000463
化合物I-51的合成参照化合物I-50的合成方法，用4-溴-2-吡咯甲醛代替4-溴-2-呋喃甲醛。化合物I-51，LCMS：M+1＝380。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),1.52(s,6H)。
实施例23 4-(2-(8-氯-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-噁唑-4-基)苯甲酸(I-53)
Figure BDA0002461659810000471
中间体V53-1的合成：
将4-乙酰基苯甲酸乙酯(26.01mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，室温下滴加液溴(1eq.)，加完后，室温反应3h。TLC检测原料大部分转化，反应液水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析得到中间体V53-1(收率：57％)。LCMS：M+1＝271，273。
中间体V53-2的合成：
将中间体V53-1(11.07mmol)和甲酸铵(3eq.)加入到甲酸(10mL)中，回流反应3h，TLC检测反应完全。反应液浓缩去大部分甲酸，加水，饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体V53-2(收率：46％)。LCMS：M+1＝218。
中间体V53-3的合成：
将中间体V53-2(4.60mmol)加入到干燥四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M，1eq.)，加完后搅拌30min。-78℃滴加二甲基甲酰胺(2eq.)，并搅拌30min，室温下搅拌2h。TLC检测原料大部分转化。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析得到V53-3(收率：53％)。LCMS：M+1＝246。
中间体V53-4的合成：
将中间体V53-3(2.04mmol)和盐酸羟胺(1.2eq.)加入到二甲基亚砜中，室温反应30min，加热到80℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液加入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥。粗品经硅胶柱层析得到V53-4(收率：81％)。LCMS：M+1＝243。
中间体V53-5的合成：
将中间体V53-4(0.54mmol)和中间体V4-1(2-(2-氨基-3-氯苯基)丙基-2-醇，1eq.)加入到封管中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(3mL)，120℃反应5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠调碱，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V53-5(收率：36％)。LCMS：M+1＝410。
化合物I-53的合成：
将中间体V53-5(0.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得化合物I-53，收率79％。LCMS：M+1＝382。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.04(s,1H),8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例24 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸(I-54)
Figure BDA0002461659810000481
中间体V54-1的合成：
500ml瓶中投入031-A(25g，128mmol，1.0eq)，碘甲烷(54g，380.3mmol，3.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺200ml，搅拌，降温至-30℃，慢慢分批加入NaH(15g，380.3mmol，3.0eq)，加完后室温下搅拌3小时，TLC检测反应转化40％左右。将反应液慢慢倒入冰水中淬灭，MTBE萃取，干燥浓缩后粗品经PE/EA(5：1)打浆,得到得中间体V54-1，8.5g，收率30％。LCMS：M+1＝224。
中间体V54-2的合成：
250ml瓶中投入中间体V54-1(8g，35.84mmol，1.0eq)，甲醇40ml，3N氢氧化钠溶液(24mL，2.0eq),搅拌，加热至85℃反应过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩除去甲醇，加水50ml，用甲基叔丁基醚100ml萃取一次，水相冷却至5℃，滴加6N盐酸调pH至3～5，搅拌30min，过滤，烘干，得产品7g，收率93％。LCMS：M+1＝210。
中间体V54-3的合成：
500ml瓶中投入V54-2(7g，33.5mmol，1.0eq)，甲苯100ml，搅拌，冷却至0℃，滴加三乙胺(4.06g，40.2mmol，1.2eq)，加毕，继续滴加DPPA(10.13g，36.84mmol，1.1eq)，升温至20℃反应3小时，TLC检测反应完全，加热至回流反应2小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加6N盐酸100ml，加热至回流搅拌3小时，TLC检测反应完全，分出水相，用乙酸乙酯50ml洗一次，有机相用水50ml萃取一次，合并水相，调pH至9～10，乙酸乙酯100ml萃取两次，干燥，旋干，得产物4.5g，收率：75％。LCMS：M+1＝181。
中间体V54-4的合成：
100ml瓶中投入4-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(3g，9.34mmol，1.1eq)，HATU(6.43g，16.92mmol，2.0eq)，三乙胺(2.57g，25.4mmol，3.0eq)，二氯甲烷20ml，搅拌30分钟，加入V54-3(1.5g，8.33mmol，1.0eq)，加热至30℃反应过夜，TLC检测反应完全，加水20ml，二氯甲烷20ml萃取两次，干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得产物2g。收率：50％。LCMS：M+1＝483，485。
中间体V54-5的合成：
100ml瓶中投入V54-4(1.5g，3.11mmol，1.0eq)，4-(甲氧基羰基)苯硼酸(0.67g，3.73mmol，1.2eq)，无水碳酸钾(0.86g，6.21mmol，2.0eq)，四氢呋喃30ml和水6ml，搅拌，氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(227mg，0.31mmol，10％eq)，加热至75℃反应过夜，TLC检测反应完全，加水30ml，乙酸乙酯30ml，搅拌，分出有机相，干燥，粗品经柱层析纯化得产物1.6g。收率：96％。LCMS：M+1＝539。
中间体V54-6的合成：
100ml瓶中投入中间体V54-5(120mg，1.0eq)，甲醇10ml，10％Pd/C 30mg，搅拌，氢气还原，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，加四氢呋喃，过滤，滤饼用甲醇洗涤，蒸干得粗品120mg，直接用于下一步反应。LCMS：M+1＝509。
中间体V54-7的合成：
25ml瓶中投入中间体V54-6(120mg)，冰醋酸4ml，加热至105℃反应3小时，TLC检测反应完全，旋干，加乙酸乙酯10ml，饱和碳酸氢钠也洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，旋干，得粗品100mg，直接用于下一步反应。LCMS：M+1＝361。
化合物I-54的合成：
25ml瓶中投入中间体V54-7(100mg，0.28mmol，1.0eq)，四氢呋喃4ml，甲醇1ml，搅拌，加入一水合氢氧化锂(35mg，0.83mmol，3.0eq)和水0.5ml，升温至30℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋干，加水5ml，乙酸乙酯2ml萃取一次，水相滴加2N盐酸调pH至5～6，有固体析出，搅拌10min，过滤，干燥得产品50mg，三步收率65％。LCMS：M+1＝347。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.07–8.03(m,1H),8.02–7.95(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.18(m,1H),7.13–7.07(m,1H),1.63(s,6H)。
实施例25 4-(2-(4,4-二甲基-8-三氟甲氧基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-65)
Figure BDA0002461659810000501
化合物I-65的合成参照化合物I-23的合成方法，用2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸代替2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸。化合物I-65，LCMS：M+1＝448。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例26 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(I-66)
Figure BDA0002461659810000502
1L反应瓶中加化合物I-20(25g,68.8mmol,1.0eq)，四氢呋喃250ml，搅拌，加CDI(33.5g，206.6mmol,3.0eq)，升温至30℃搅拌1h，加甲磺酰胺(9.8g，103mmol,1.5eq)，DBU(31.5g，206.6mmol,3.0eq)，30℃反应过夜。TLC检测反应完，加水300ml，乙酸乙酯150ml搅拌分层，水相加2N盐酸调pH至5～6，有固体析出，搅拌2h，过滤烘干，得粗品40g。
粗品经甲醇打浆2次，过滤干燥得到产物22g，收率：73.3％，LCMS：M+1＝441。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.35(s,1H),10.88(s,1H),8.94(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.49(m,2H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),3.18(s,3H),1.82(s,6H)。
实施例27 4-(2-(4,4-二甲基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-67)
Figure BDA0002461659810000511
中间体V67-1的合成：
500ml瓶中投入氯化亚砜315g，搅拌下加入4-溴噻唑-2-甲酸(45g，0.216mol，1.5eq)，加热至75℃，并加入DMF(0.6mL)，反应3小时。反应液旋干，用二氯甲烷200mL置换两次，加二氯甲烷200ml，冷却至0～5℃，滴加三氟化硼乙醚(41g，0.288mol，2eq)，再滴加V20-1(21.8g，0.144mol，1.0eq)和二氯甲烷70ml混合液，加完后0～5℃搅拌30分钟，升温至50℃反应过夜。TLC检测反应完全，慢慢滴加10％氢氧化钠液200ml调pH至8～9，分出有机相，水相用二氯甲烷50ml提取一次，合并有机相，干燥，旋干，得粗品55g；
粗品加乙酸乙酯75ml，加热至50℃溶清，滴加石油醚200ml，固体析出，室温搅拌1小时，0～5℃搅拌30分钟，过滤，旋干，得类白色固体25.8g，收率55.4％，LCMS：M+1＝324。
中间体V67-2的合成：
500ml瓶中投入V67-1(25.8g，79.9mmol，1.0eq)，4-甲氧羰基苯硼酸(14.4g，79.9mmol，1.0eq)，碳酸钾(22.1g，160mmol，2.0eq)，四氢呋喃260ml，水52ml，氮气保护，加入Pd(dppf)Cl2(2.95g，4mmol，5％eq)，油浴加热至75℃反应过夜。TLC检测反应完全，加水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取两次，合并有机相，干燥，柱层析得产品28.8g，收率：95.3％，LCMS：M+1＝379。
化合物I-67的合成：
250ml瓶中投入V67-2(18.4g，48.6mmol，1.0eq)，四氢呋喃92ml，甲醇36.8ml，搅拌，再加入氢氧化锂一水合物(4.1g，97.2mmol，2.0eq)，水36.8ml，升温至30～35℃搅拌反应4小时。将反应液旋干，加水90ml，滴加4N盐酸调pH至4～5，加完后室温搅拌30分钟，过滤，旋干，得湿品35g。
湿品中加入乙醇210ml(6V)，搅拌，加热至55℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌3小时，过滤，旋干得产物17g，收率：96％，LCMS：M+1＝365。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.59(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.32(m,3H),7.28(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),1.74(s,6H)。
实施例28 4-(2-(4,4-二甲基-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-68)
Figure BDA0002461659810000521
化合物I-68的合成参照化合物I-20的合成方法，用2-羟基苯甲酸甲酯代替2-氨基苯甲酸甲酯。LCMS：M+1＝365。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.56(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.48(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.26(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),1.60(s,6H)。
实施例29 4-(2-(4,4-二乙基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-69)
Figure BDA0002461659810000522
化合物I-69的合成参照化合物I-20的合成方法，其中，格氏反应步骤，用乙基溴化镁代替甲基溴化镁。LCMS：M+1＝378。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.07(s,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(d,J＝5.9Hz,4H),0.76(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例30 4-(2-(6,8-二氟-4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-70)
Figure BDA0002461659810000531
化合物I-70的合成参照化合物I-4的合成方法，用2-氨基-3,5-二氟苯甲酸甲酯代替2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。LCMS：M+1＝400。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.11(s,1H),8.54(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.16–7.09(m,2H),1.65(s,6H)。
实施例31 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺(I-71)
Figure BDA0002461659810000532
100mL单口瓶中加入二氯甲烷20mL，化合物I-20(200mg，0.55mmol)搅拌下加入，然后滴加氯化亚砜(327mg，2.75mmol，5eq)加毕，回流3h，浓缩干，加入四氢呋喃溶解，冰浴下滴加到20mL浓氨水中，加毕，室温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物150mg，收率75％。LCMS：M+1＝363。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.46(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.46(s,1H),7.31–7.26(m,1H),7.18(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.08(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),1.62(s,6H)。
实施例32 4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑(I-72)
Figure BDA0002461659810000533
50ml瓶中投入V20-2(200mg，0.62mmol，1.0eq)，4-(1H-四氮唑-5-基苯硼酸(141.5mg，0.745mmol，1.2eq)，磷酸三钾(395mg，1.86mmol，3.0eq)，正丁醇10ml和水2ml，搅拌，氮气保护，加入Pd(PPh3)4(35.8mg，0.03mmol，5％eq)，升温至110℃反应5小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入水10ml，加乙酸乙酯20ml萃取两次，干燥，粗品经柱层析纯化，得类白色固体30mg，收率：12.5％，LCMS：M+1＝388。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.46(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.19(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.11–7.05(m,2H),1.62(s,6H).
实施例33 4-(2-(4,4-二甲基-1,4-二氢喹唑啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺(I-73)
Figure BDA0002461659810000541
100mL单口瓶中加入乙醇20mL，化合物I-20(200mg，0.55mmol)搅拌下加入，然后滴加氯化亚砜(327mg，2.75mmol，5eq)加毕，回流3h，浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯30mL，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到产物110mg，收率51％。LCMS：M+1＝392。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,2H),8.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.82(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例34 4-(2-(8-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-13)
Figure BDA0002461659810000542
中间体V13-1的合成：
将4-溴-2-噻唑甲酸(4.81mmol)加入到二氯甲烷中，加入1滴二甲基甲酰胺催化，滴加草酰氯(2.0eq.)，加完后，室温下反应2h，TLC检测反应完全。反应液浓缩干，溶于四氢呋喃(10mL)备用。
将中间体V2-2(1.0eq.)加入到干燥四氢呋喃中，加入三乙胺(6.0eq.)，搅拌溶解，室温下滴加上步酰氯的四氢呋喃溶液，加完后，70℃反应4h，TLC检测反应完全。反应液水洗，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V13-1，收率：53％。LCMS：M+1＝359，361。
中间体V13-2的合成：
将中间体V13-1(2.22mmol)加入到干燥的叔丁醇(20mL)中，分批加入叔丁醇钾(5.0eq.)，加完后，60℃反应5h，TLC检测反应完。反应液浓缩去叔丁醇，加水10mL，2M盐酸调节pH＝4-5，过滤，滤饼水洗干燥得到中间体V13-2，收率：39％。LCMS：M+1＝341，343。
中间体V13-3的合成：
将中间体V13-2(0.23mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)、碳酸钾(2.0eq.)、四三苯基膦钯(5％eq.)置于瓶中，氮气保护。注入四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，80℃回流过夜，TLC检测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析纯化，得中间体V13-3，收率61％。LCMS：M+1＝397。
化合物I-13的合成：
将中间体V13-3(0.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂(2eq)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得淡黄色固体，收率67％。LCMS：M+1＝383。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.06(s,1H),8.70(s,1H),8.22–8.15(m,3H),8.09–8.04(m,4H),7.57–7.54(m,1H),7.38(s,1H)。
实施例35 4'-(8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(I-14)
Figure BDA0002461659810000551
中间体14-1的合成：
将3-氯-2-羟基苯乙酮(11.72mmol)和4-溴苯甲醛(1.0eq.)溶于乙醇(20mL)中，室温搅拌下滴加40％的氢氧化钠水溶液(2.5eq.)。加完，室温搅拌反应过夜，TLC检测，原料转化完全。反应液加水20mL，6M盐酸调节pH＝4-6，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析得到中间体14-1(收率：71％)。LCMS：M+1＝337，339。
中间体14-2的合成：
将中间体14-1(7.41mmol)和碘(0.1eq.)加入到二甲基亚砜(20mL)中，外温100℃反应1h，TLC检测，原料转化完全。反应液加水(50mL)，乙酸乙酯萃取，饱和硫代硫酸钠水溶液洗，干燥。粗品经硅胶柱层析得到中间体14-2(收率：64％)。LCMS：M+1＝335，337。
中间体14-3的合成：
将中间体14-2(0.30mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸(1.1eq.)和碳酸钾(2eq.)加入到四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)中，氮气鼓泡2min。加入四三苯基膦钯(0.1eq.)，氮气鼓泡3min。70℃反应5h，TLC检测原料转化完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，干燥。粗品经硅胶柱层析得到中间体14-3(收率：48％)。LCMS：M+1＝391。
化合物I-14的合成：
将中间体V14-3(0.14mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)中，搅拌下加入氢氧化锂(2eq.)水溶液(1mL)，室温反应过夜，TLC检测反应完全。旋干，加水5mL，1M盐酸调pH＝5-6，过滤，烘干，得化合物I-14，收率55％。LCMS：M+1＝377。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.07(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,2H),8.08–7.96(m,6H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,1H)。
实施例36 4-(2-(8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸(I-19)
Figure BDA0002461659810000561
化合物I-19的合成参照化合物I-14的合成方法，用4-溴噻唑-2-甲醛代替4-溴苯甲醛。化合物I-19，LCMS：M+1＝384。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.04(s,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,2H),8.08–8.03(m,4H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H)。
效果实施例1冻存原代人肝细胞试验(Cryopreserved PHH assay)
1.实验目的：
通过实时定量qPCR试验(real time-qPCR)检测人原代肝细胞(PHH)培养上清的HBV DNA含量，和ELISA检测乙型肝炎表面抗原和e抗原含量，以化合物的EC50值为指标，来评价化合物对HBV的抑制作用；同时通过CellTiter-Glo检测细胞活力，来评价化合物对细胞的毒性。
2.实验材料:
2.1.细胞：冷冻人原代肝细胞(PHH)
2.2.试剂：
二甲基亚砜(DMSO)，CellTiter-Glo，高通量DNA纯化试剂盒，定量快速启动通用探针试剂，乙型肝炎表面抗原定量检测试剂盒，乙型肝炎e抗原定量检测试剂盒。
2.3.耗材与仪器：
48孔细胞培养板，CO2培养箱，定量PCR 96孔板，荧光定量PCR仪，酶标仪。
3.实验步骤和方法：
3.1第0天，种PHH(1.32×105细胞/孔)到48孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。
3.2第1天，用D型HBV(从HepDE19细胞培养上清浓缩)感染PHH。
3.3第2天，稀释待测化合物，7个浓度，5倍梯度稀释。参考化合物Peg-IFN-α2a，7个浓度，3倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中，双复孔。培养液中DMSO的终浓度为2％。
3.4第4，6，8天，更换含有化合物的新鲜培养液。
3.5第10天收取培养孔中的培养上清后，用CellTiter-Glo测试细胞活力。取部分培养上清ELISA测定乙肝病毒表面抗原和e抗原的含量；取部分样品使用高通量DNA纯化试剂盒提取DNA，具体步骤参照该产品说明书。
3.6定量PCR检测HBV DNA的含量
将qPCR反应混合液、样品和标准品加入到384孔反应板中。PCR反应：95℃，10min；95℃，15sec，60℃，1min，40个循环。
3.7 ELISA测定乙肝病毒表面抗原和e抗原的含量
具体步骤参照该产品说明书，步骤简述如下：取50μl样品和标准品分别加入到反应板中，再每孔分别加入50μl酶结合物，震荡混匀，37℃温浴60分钟，然后用洗液洗板5次，再每孔加入50μl发光底物，混匀，室温避光反应10分钟，最后用仪器检测化学发光强度。
3.8数据分析：
计算细胞活力百分比：
％viability＝样品的发光值/DMSO对照的发光值×100。
计算HBV DNA，HBV表面抗原和e抗原的抑制百分比：
％Inh.＝(1-样品中的值/DMSO对照值)×100。
计算CC50和EC50：使用GraphPad Prism软件计算化合物的CC50和对HBV的50％抑制浓度(EC50)值。
表1化合物在PHH试验中的结果
Figure BDA0002461659810000581
Figure BDA0002461659810000591
对比化合物A为WO2017202798A1中实施例2的化合物：
Figure BDA0002461659810000592

Claims (14)

1.一种如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002461659800000011
其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure FDA0002461659800000012
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为O、N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
RA为
Figure FDA0002461659800000013
RA-1为氢、或、C1～C3烷基；RA-2为氢或
Figure FDA0002461659800000014
RA-2-1为C1～C3烷基。
2.如权利要求1所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为
Figure FDA0002461659800000021
其中，m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure FDA0002461659800000022
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为N或CH；
X3为O、S、NH或CH2；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R1为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当m为1或2时，R1独立地位于X3的邻位、间位或对位；
和/或，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R4为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基；
和/或，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R5为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基；
和/或，当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、咪唑环或三氮唑环；
和/或，
Figure FDA0002461659800000031
位于环B的间位；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R2为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当n为1时，R2独立地位于环B的邻位、间位或对位；
和/或，当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环、吡咯环、噁唑环、噻唑环或咪唑环；
和/或，当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环或嘧啶环；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R3为C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3为被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基；
和/或，当k为1时，R3独立地位于环A的邻位、间位或对位；
和/或，当RA-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基或乙基；
和/或，当RA-2-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，RA位于环A的邻位、间位或对位；
和/或，所述的如式I-A所示的化合物和其药学上可接受的盐中的原子均以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。
4.如权利要求3所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R1为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基；
和/或，当m为1时，R1位于X3的邻位或间位；
和/或，当R4为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R4为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R5为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为甲基；
和/或，当R5为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环(例如
Figure FDA0002461659800000051
)、吡咯环(例如
Figure FDA0002461659800000052
)、噁唑环(例如
Figure FDA0002461659800000053
)、噻唑环(例如
Figure FDA0002461659800000054
)或咪唑环(例如
Figure FDA0002461659800000055
)；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R2为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基；
和/或，当n为1时，R2独立地位于环B的间位；
和/或，当环B为“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”为吡啶环(例如
Figure FDA0002461659800000056
其中，左侧与环A相连，右侧与RA相连)；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷基为三氟甲基；
和/或，当R3为被多个卤素取代的C1～C3烷氧基时，所述的被多个卤素取代的C1～C3烷氧基为三氟甲氧基；
和/或，当k为1时，R3独立地位于环A的邻位或间位；
和/或，当RA-1为C1～C3烷基时，所述的C1～C3烷基为乙基；
和/或，RA位于环A的对位。
5.如权利要求4所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当m为1时，R1位于X3的邻位；
和/或，当环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”为呋喃环(例如
Figure FDA0002461659800000061
)、噁唑环(例如
Figure FDA0002461659800000062
)、噻唑环(例如
Figure FDA0002461659800000063
)或咪唑环(例如
Figure FDA0002461659800000064
)。
6.如权利要求1或2所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为0或1；
和/或，R1为卤素、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
和/或，当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；
和/或，当X1为
Figure FDA0002461659800000065
时，X1-1为单键、O或CH2；
和/或，X1为-C(R4R5)-；
和/或，X2为O或N；
和/或，X3为O或NH；
和/或，n为0；
和/或，当n为1时，R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
和/或，环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”；
和/或，k为0；
和/或，当k为1时，R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
和/或，当RA为
Figure FDA0002461659800000066
时，RA-1为C1～C3烷基；
和/或，RA为
Figure FDA0002461659800000067
RA-1为C1～C3烷基；RA-2为氢或
Figure FDA0002461659800000068
RA-2-1为C1～C3烷基。
7.如权利要求6所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
和/或，当X1为-C(R4R5)-时，R4和R5独立地为C1～C3烷基；
和/或，当X1为
Figure FDA0002461659800000071
时，X1-1为单键或O；
和/或，X2为N；
和/或，X3为NH；
和/或，
Figure FDA0002461659800000072
为
Figure FDA0002461659800000073
Figure FDA0002461659800000074
和/或，当n为1时，R2为卤素；
和/或，环B为苯环；
和/或，当k为1时，R3为卤素、或、C1～C3烷氧基。
8.如权利要求1或2所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”；
RA为
Figure FDA0002461659800000075
RA位于环A的对位；
方案2：
环A为呋喃环、噁唑环、噻唑环或咪唑环
R1为氟、氯或三氟甲氧基；
m为0、1或2；
当m为1时，R1独立地位于X3的邻位或对位；
当m为2时，R1独立地位于X3的邻位或间位；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的6元杂芳环”；
RA为
Figure FDA0002461659800000081
RA位于环A的对位；
方案3：
m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure FDA0002461659800000082
R4为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；R5为氢、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1-1为单键、O、CH2或CH2CH2；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷氧基；
方案4：
m为0、1或2；
R1为卤素、C1～C3烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基；
X1为-C(R4R5)-、或、
Figure FDA0002461659800000091
R4和R5独立地为C1～C3烷基、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基、或、C3～C5环烷基；X1 -1为单键、O或CH2；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
环B为苯环、或、“杂原子数为1个或2个，杂原子独立选自N、O和S的5～6元杂芳环”；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
方案5：
m为0、1或2；
R1为卤素、或、被一个或多个卤素取代的C1～C3烷基；
X1为-C(R4R5)-；
R4和R5独立地为C1～C3烷基；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0或1；
R2为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
环B为苯环；
k为0或1；
R3为卤素、C1～C3烷基、或、C1～C3烷氧基；
方案6：
m为0或1；
R1为卤素；
X1为-C(R4R5)-；
R4为C1～C3烷基；R5为氢或C1～C3烷基；
X2为N；
X3为NH；
环A为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子独立选自N、O和S的5元杂芳环”；
n为0；
环B为苯环；
k为0。
9.如权利要求1或2所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0002461659800000101
Figure FDA0002461659800000111
10.一种药物组合物，其包括物质X和药用辅料；
所述的物质X为如权利要求1～9任一项所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如权利要求1～9任一项所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，所述的药物用于降低标记物水平；所述的标记物为HBsAg、HBeAg和HBV DNA中的一种或多种；和/或，所述的药物用于治疗和/或预防乙型肝炎。
12.一种药物组合，其包括物质X和其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物；
所述的物质X为如权利要求1～9任一项所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种物质X在制备药物中的应用；所述的药物与其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物联用；
所述的物质X为如权利要求1～9任一项所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，所述的药物用于降低标记物水平；所述的标记物为HBsAg、HBeAg和HBV DNA中的一种或多种；和/或，所述的药物用于治疗和/或预防乙型肝炎。
14.一种其他用于预防和/或治疗乙型肝炎的药物在制备药物中的应用；所述的药物与物质X联用；
所述的物质X为如权利要求1～9任一项所述的如式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
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