CN111836809B

CN111836809B - 一种二氮杂-苯并荧蒽制备方法及其中间体

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Publication number: CN111836809B
Application number: CN201980018269.3A
Authority: CN
Inventors: 杨新春; 赵金龙; 张道旭; 于海涛; 成佳兴; 赵乐; 罗云富; 徐光海; 杨纯道
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Current assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority date: 2018-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2022-06-14
Anticipated expiration: 2039-03-15
Also published as: WO2019174634A1; CN111836809A

Abstract

医药中间体化合物3及其制备方法和化合物3在制备其他化合物中的应用。

Description

一种二氮杂-苯并荧蒽制备方法及其中间体

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201810215375.8，申请日2018-03-15。；

技术领域

发明涉及医药中间化合物3及其制备方法和化合物在制备其他化合物中的应用。

背景技术

据世界卫生组织WHO调查显示，脑卒中已经成为继缺血性心脏疾病之后导致人类死亡的第二大原因，并且是因病致畸、致残的主要原因，严重影响患者个人和其家庭的生活质量和幸福指数。因此改善脑卒中患者的肢体致残状况以最大限度的恢复机体功能和劳动能力，方能改善患者的预后和生活质量，最终减轻个人和社会负担。

长春西汀，其结构如式(B-I)所示，是一种从夹竹桃科小蔓长春花中提取出的吲哚类生物碱，具有高脂溶性，易通过血脑屏障，从而在脑组织有较高的浓度分布而发挥疗效。由匈牙利Gedeon Richter公司开发，1978年上市，在欧洲有超过30年的应用历史，主要用于“改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状”。上市以来，已成为治疗心脑血管疾病常规用药，近年来还进一步发现了其他生理活性，改善老年性记忆障碍和和健康人群的精神活动。另外，对思维混乱、注意力不集中、易怒、视觉和听觉异常、情绪波动等都有一定效果。

脑卒中在中国有着极高的发病率和致残率，已经成为中国医疗体系的严重负担。在中国长春西汀在脑卒中以及相关疾病治疗过程中有着广泛的应用，是改善脑卒中预后重要的治疗手段，但其确切疗效存疑，且片剂的生物利用度较低。

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。

发明内容

本发明提供了作为医药中间体的化合物3。

本发明还提供了化合物3的制备方法，其反应步骤如下：

其中，

X选自F、Cl和Br；

当X选自Cl时，酰化试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯均三嗪和三氯氧膦；

当X选自F时，酰化试剂选自三氟均三嗪、DAST、BAST；

当X选自Br时，酰化试剂选自三溴氧膦；

溶剂1选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷和异辛烷中的一种单一溶剂，或几种溶剂的混合溶剂；

碱1选自DIEA、三乙胺、DBU、碳酸钾和碳酸铯。

本发明的一些方案中，上述制备中间体2的步骤中，向反应液投料酰化试剂时，控制酰化试剂的温度范围为25±5℃。

本发明的一些方案中，上述制备中间体2的步骤中，向反应液投料酰化试剂时，控制反应液温度范围为5±5℃。

本发明的一些方案中，上述制备中间体2的步骤中，酰化试剂投料完毕后，控制反应液温度为10±10℃。

本发明的一些方案中，上述制备中间体2的步骤中，酰化试剂投料完毕后，反应时间为2±1小时。

本发明的一些方案中，上述制备中间体3的步骤中，控制反应液温度为5±5℃。

本发明的一些方案中，上述化合物1与酰化试剂的摩尔比为1∶1.5～3。

本发明的一些方案中，上述化合物1与N-羟基乙脒的摩尔比为1∶1～1.5。

本发明还提供了以化合物3为原料制备化合物4的方法，其步骤如下：

其中，

催化剂选自三水合四丁基氟化铵、四丁基氟化铵四氢呋喃溶液、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、醋酸、醋酸钠、DIEA、DIEA盐酸盐、原甲酸三乙酯和对甲基苯磺酸；

溶剂2选自乙醇、异丙醇、异丁醇、4-甲基-2-戊酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷中的一种单一溶剂，或几种溶剂的混合溶剂。

本发明的一些方案中，上述制备化合物4的反应步骤中，反应温度为90±10℃。

本发明的一些方案中，上述制备化合物4的反应步骤中，反应时间为4±1小时。

本发明的一些方案中，上述化合物4与枸橼酸的摩尔比为1∶1～1.2。

本发明的一些方案中，上述的制备方法，其还包括如下反应

其中，

X选自F、Cl和Br；

当X选自F时，酰化试剂选自三氟均三嗪、DAST、BAST；

当X选自Br时，酰化试剂选自三溴氧膦；

碱1选自DIEA、三乙胺、DBU、碳酸钾和碳酸铯；

溶剂2选自乙醇、异丙醇、异丁醇、4-甲基-2-戊酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷中的一种单一溶剂，或几种溶剂的混合溶剂；

定义和说明：

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。

除非另有说明，用波浪线

顺式或反式，或两者的混合物。例如

代表

与

的混合物。

下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。

本发明所使用的所有溶剂可经市售获得。

本发明采用下述缩略词：Br2代表液溴；DAST代表二乙胺基三氟化硫；eq代表当量、等量；BAST代表双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；DBU代表1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；DMF代表二甲基甲酰胺；

化合物经手工或者

软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

技术效果：

本方法操作简单，反应条件温和，反应总收率高，完全适合工业化

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1

第一步：化合物3的制备

将化合物1(2400g，7.44mol)、二氯甲烷(22176g，16.8L)和DMF(21.7g，0.3mol)依次加入到50L反应釜中，降温至5±5℃。将草酰氯(25±5℃)(2400g，18.9mol)滴加到反应瓶中，控制反应液温度在5±5℃。滴毕，反应液在10±10℃下搅拌2～2.5小时。将反应液在40-45℃下减压浓缩至原体积的1/3，用每次1.68L二氯甲烷置换4次，最终体积约20L。

在氮气保护下，将N-羟基乙脒(600g，8.1mol)，DIEA(2400g，18.6mol)，二氯甲烷(1.68L)加入反应釜中。冷却到0-10℃，将上述20L二氯甲烷溶解的酰氯滴加到该溶液中，维持温度在0-10℃，滴加完毕继续搅拌20-30分钟。加入9L水，分离的二氯甲烷层用9L的饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，在搅拌下加入60L正庚烷，搅拌10-30分钟，过滤，室温过夜晾干得到中间体3(2700g，7.13mol)。

MS m/z(ESI)：379.0(M+H)⁺

¹H NMR(CHLOROFORM-d，400MHz)：δ7.48-7.46(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.15(s，1H)，4.32(br s，1H)，4.13-1.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.33(m，2H)，3.11-3.02(m，1H)，2.79-2.60(m，2H)，2.11-1.79(m，4H)，1.55-1.45(m，2H)，1.26(t，J＝6.8Hz，1H)，1.05-1.01(m，4H)

第二步：化合物4的制备

在氮气保护下，依次将中间体3(218g，0.58mol)、三水合四丁基氟化铵(130.8g，0.41mol)和异丁醇1766g(2.1L)加入到3L反应瓶中，升温至85～100℃，继续搅拌4-5小时。反应结束后，降温至50-60℃，转移至旋蒸瓶中，在40～45℃减压浓缩至原体积的1/5。加入约2L的水，再次浓缩至原体积的1/5。再次加入约1.6L的水，反应液在15-20℃搅拌0.5～1小时后过滤，收集滤饼。将滤饼转移到3L反应瓶中，加入约2L水打浆10-20分钟后过滤，滤饼用240mL水洗涤2次。重复打浆4次，得到的固体在45～50℃真空干燥16小时。烘干后的固体转移到3L反应瓶中，加入无水乙醇1.35L和水450mL，升温至85～95℃，继续搅拌20～30分钟，溶液变澄清，热过滤，滤液静置，析晶。过滤，所得滤饼用0℃的无水乙醇(135mL)洗涤2次。洗涤后的滤饼在45～50℃下真空干燥4小时，得中间体4。

MS m/z(ESI)：361.0(M+H)⁺

¹H NMR(CHLOROFORM-d，400MHz)：δ7.51-7.49(d，J＝6Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.76-6.74(d，J＝6Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.24(br s，1H)，3.41-3.25(m，2H)，3.11-3.01(m，1H)，2.66-2.632(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，2.01-1.89(m，2H)，1.81-1.54(m，2H)，1.49-4.41(m，1H)，1.17--1.08(m，1H)，1.027(t，J＝6.8Hz，3H)，

第三步：化合物5的制备

在氮气保护下，依次将中间体4(111g，0.31mol)、无水枸橼酸(66.6g，0.347mol)和无水乙醇(1315g，1.665L)加入到3L反应瓶中，升温至90±5℃，继续搅拌0.5～1小时。反应液搅拌下降温到25±5℃，过滤。得到滤饼用131.5g无水乙醇洗涤1次。所得固体在45～50℃真空干燥24小时，得成品化合物5。

MS m/z(ESI)：361.1(M+H)⁺

¹H NMR(MeOD-d，400MHz)：δ7.59-7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.74-6.73(d，J＝7.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.74-3.71(m，2H)，3.21-3.03(m，4H)，2.89-2.76(m，4H)，2.52(s，3H)，2.04-1.96(m，3H)，1.94-1.76(m，2H)，1.254-1.245(m，1H)，1.108(t，J＝7.2Hz，1H)。

Claims

1.化合物3的制备方法，其反应步骤如下：

将2400g化合物1、22176g二氯甲烷和21.7g DMF依次加入到50L反应釜中，降温至5±5℃；在25±5℃温度下，将2400g草酰氯滴加到反应瓶中，控制反应液温度在5±5℃；滴毕，反应液在10±10℃下搅拌2～2.5小时；将反应液在40-45℃下减压浓缩至原体积的1/3，用每次1.68L二氯甲烷置换4次，最终体积约20L；

在氮气保护下，将600g N-羟基乙脒，2400g DIEA，1.68L二氯甲烷加入反应釜中；冷却到0-10℃，将上述20L二氯甲烷溶解的酰氯滴加到该溶液中，维持温度在0-10℃，滴加完毕继续搅拌20-30分钟；加入9L水，分离的二氯甲烷层用9L的饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，在搅拌下加入60L正庚烷，搅拌10-30分钟，过滤，室温过夜晾干得到2700g化合物3。

2.化合物4的制备方法，其步骤如下：

步骤1：按照如权利要求1所述的化合物3的制备方法制备所述的化合物3；

步骤2：在氮气保护下，依次将步骤1得到的218g化合物3、130.8g三水合四丁基氟化铵和1766g异丁醇加入到3L反应瓶中，升温至85～100℃，继续搅拌4-5小时；反应结束后，降温至50-60℃，转移至旋蒸瓶中，在40～45℃减压浓缩至原体积的1/5；加入约2L的水，再次浓缩至原体积的1/5；再次加入约1.6L的水，反应液在15-20℃搅拌0.5～1小时后过滤，收集滤饼；将滤饼转移到3L反应瓶中，加入约2L水打浆10-20分钟后过滤，滤饼用240mL水洗涤2次；重复打浆4次，得到的固体在45～50℃真空干燥16小时；烘干后的固体转移到3L反应瓶中，加入无水乙醇1.35L和水450mL，升温至85～95℃，继续搅拌20～30分钟，溶液变澄清，热过滤，滤液静置，析晶；过滤，所得滤饼用0℃的135mL无水乙醇洗涤2次；洗涤后的滤饼在45～50℃下真空干燥4小时，得化合物4。