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CN111836628B - 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒 - Google Patents

抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒 Download PDF

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CN111836628B CN201980018608.8A CN201980018608A CN111836628B CN 111836628 B CN111836628 B CN 111836628B CN 201980018608 A CN201980018608 A CN 201980018608A CN 111836628 B CN111836628 B CN 111836628B
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Abstract

本发明的课题在于提供一种与吉西他滨、抗肿瘤性铂络合物及它们的并用疗法相比，抗肿瘤效果优异的抗肿瘤剂及抗肿瘤用试剂盒以及抗肿瘤效果增强剂。根据本发明，提供一种包含抗肿瘤性铂络合物及1‑(2‑脱氧‑2‑氟‑4‑硫‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的抗肿瘤剂。

Description

抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒
技术领域
本发明是涉及一种抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒。
背景技术
已知1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(以下，有时称为“化合物A”。)具有优异的抗肿瘤活性，且作为抗肿瘤剂有用(专利文献1)。并且，已知化合物A对小鼠口服给药时也具有强的抗肿瘤活性(非专利文献1、2)。并且，也已知化合物A的盐及其制造方法(专利文献2～4)。进而，已知有通过组合特定的酰基硫基脲化合物及抗肿瘤剂(紫杉醇、吉西他滨、拉帕替尼、替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾配合剂、伊立替康等)来增强抗肿瘤效果的抗肿瘤药(专利文献5)。
癌化学疗法中，作为抗肿瘤剂的代表性药剂，已知有抗肿瘤性铂络合物。并且，作为铂制剂(platinum制剂)，已知有包含抗肿瘤性铂络合物作为有效成分的制剂。作为代表性的抗肿瘤性铂络合物，能够举出顺铂、卡铂、奥沙利铂及奈达铂等，用于治疗各种恶性肿瘤。然而，在临床实践中容易引发高肾毒性及抗癌性成为问题(非专利文献3)。
在临床实践中，以补偿各抗肿瘤剂对肿瘤的敏感性的差异而增强药效等为目的，进行多剂并用疗法，抗肿瘤性铂络合物也经常在与其它抗肿瘤剂的并用疗法中使用。尤其，若进行例示，则已知有与紫杉醇及多西他赛等紫衫烷类、伊立替康及拓扑替康等喜树碱类、吉西他滨、5-氟脲嘧啶及卡培他滨、替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钙合剂(S-1)等核酸代谢拮抗剂、依托泊苷及阿霉素等拓朴异构酶II阻碍剂等的并用疗法，且用作广泛的固形癌的治疗剂。
例如，吉西他滨与顺铂的并用中的对胰腺癌患者的奏效率为11.5％且中位数存活时间为7.5个月(非专利文献4)，吉西他滨与奥沙利铂的并用中，中位数存活时间为5.7个月且奏效率为9％(非专利文献5)，无论是在与哪种抗肿瘤性铂络合物的并用疗法中，作为治疗效果都并不充分高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第1997/038001号小册子
专利文献2：国际公开第2013/146833号小册子
专利文献3：国际公开第2011/074484号小册子
专利文献4：国际公开第2014/027658号小册子
专利文献5：国际公开第2013/100014号小册子
非专利文献
非专利文献1：癌症快报(Cancer Letters)、1999年、第144卷、p177-182
非专利文献2：肿瘤学报告(Oncology Reports)、2002年、第9卷、p1319-1322
非专利文献3：YAKUGAKU ZASSHI、2008年、第128卷、p307-316
非专利文献4：临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology)、2006年、24卷、p3946-3952
非专利文献5：临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology)、2009年、23卷、p3778-3785
发明内容
发明要解决的技术课题
近年来，并不单独供给抗肿瘤剂，而是广泛进行并用疗法。然而，组合使用任意抗肿瘤剂时，关于这些的抗肿瘤效果是增强还是效果相互抵消，完全不清楚。
本发明的课题在于提供一种与吉西他滨、抗肿瘤性铂络合物(铂制剂)及它们的并用疗法相比，抗肿瘤效果优异的抗肿瘤剂及抗肿瘤用试剂盒以及抗肿瘤效果增强剂。
用于解决技术课题的手段
因此，本发明者等对各种药剂的并用进行了研究的结果，发现通过并用抗肿瘤性铂络合物及化合物A，发挥明显的抗肿瘤效果，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述内容。
(1)一种抗肿瘤剂，其包含抗肿瘤性铂络合物及1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐。
(2)根据(1)所述的抗肿瘤剂，其中，
上述抗肿瘤性铂络合物为选自包括顺铂、奥沙利铂及卡铂的组中的至少1种。
(3)根据(1)或(2)所述的抗肿瘤剂，其中，
上述肿瘤为睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、神经胶瘤、神经胚细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖细胞肿瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、性腺外肿瘤)、恶性胸膜间皮瘤、胆道癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、恶性淋巴瘤、乳癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、黑色瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的抗肿瘤剂，其中，
上述肿瘤为膀胱癌、卵巢癌、胆道癌、乳癌或胰腺癌。
(5)根据(4)所述的抗肿瘤剂，其中，
上述胆道癌为胆管癌。
(6)一种抗肿瘤效果增强剂，其包含与抗肿瘤性铂络合物并用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐。
(7)一种抗肿瘤用试剂盒，其包含：含有抗肿瘤性铂络合物的制剂；及含有1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的制剂。
(8)一种抗肿瘤剂，其包含与抗肿瘤性铂络合物并用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐。
(6-1)根据(6)所述的抗肿瘤效果增强剂，其中，
上述抗肿瘤性铂络合物为选自包括顺铂、奥沙利铂及卡铂的组中的至少1种。
(7-1)根据(7)所述的抗肿瘤用试剂盒，其中，
上述抗肿瘤性铂络合物为选自包括顺铂、奥沙利铂及卡铂的组中的至少1种。
(8-1)根据(8)所述的抗肿瘤剂，其中，
上述抗肿瘤性铂络合物为选自包括顺铂、奥沙利铂及卡铂的组中的至少1种。
(9)一种方法，其为将抗肿瘤性铂络合物及1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于处置肿瘤且用于处置膀胱癌、卵巢癌、胆道癌、乳癌或胰腺癌的方法，该方法包括将治疗有效用量给药于需要这种处置的对象(包括人类的哺乳动物)的工序。
(10)一种肿瘤的治疗方法，其特征为，
组合将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于并用治疗时的治疗有效用量及将抗肿瘤性铂络合物用于并用治疗时的治疗有效用量，给药于对象。
(11)一种肿瘤的治疗方法，其特征为，
将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于并用治疗时的治疗有效用量及将抗肿瘤性铂络合物用于并用治疗时的治疗有效用量，同时、分别、且以连续或者隔开间隔的方式给药于对象。
(12)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的、用于制造与抗肿瘤性铂络合物组合而成的抗肿瘤剂的用途。
(13)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的、用于与抗肿瘤性铂络合物组合而成的抗肿瘤剂的用途。
(14)一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐，其用于通过与抗肿瘤性铂络合物作为一剂型的制剂形态或个别的制剂形态而给药来治疗肿瘤。
(15)根据(1)或(2)所述的抗肿瘤剂，其中，
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的每1天的给药量为20～200mg/m2。
(16)根据(15)所述的抗肿瘤剂，其中，
抗肿瘤性铂络合物为顺铂，且每1天的给药量为1～100mg/m2。
(17)根据(15)所述的抗肿瘤剂，其中，
抗肿瘤性铂络合物为卡铂，且每1天的给药量为50～1000mg/m2。
(18)根据(15)所述的抗肿瘤剂，其中，
抗肿瘤性铂络合物为奥沙利铂，且每1天的给药量为10～500mg/m2。
发明效果
化合物A或其盐通过与抗肿瘤性铂络合物并用来发挥明显的抗肿瘤效果。即，与吉西他滨单药、抗肿瘤性铂络合物单药或吉西他滨与抗肿瘤性铂络合物的并用相比，本发明的抗肿瘤剂及抗肿瘤用试剂盒具有优异的抗肿瘤效果。本发明的抗肿瘤效果增强剂通过与抗肿瘤性铂络合物组合而进行并用给药，能够增强抗肿瘤效果。
附图说明
图1是表示对来自于人体胰腺癌的细胞株SUIT-2的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图2是表示对来自于人体胰腺癌的细胞株SUIT-2的细胞生存率的化合物A与奥沙利铂的并用效果的图形。
图3是表示对人体卵巢癌细胞株ES-2的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图4是表示对人体卵巢癌细胞株SK-OV-3的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图5是表示对人体卵巢癌细胞株SK-OV-3的细胞生存率的化合物A与卡铂的并用效果的图形。
图6是表示对人体卵巢癌细胞株ES-2的细胞生存率的化合物A与卡铂的并用效果的图形。
图7是表示对来自于人体胆管癌的细胞株HuCC-T1的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图8是表示在球状体培养下的对来自于人体胆管癌的细胞株TFK-1的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图9是表示在球状体培养下的对来自于人体胆管癌的细胞株HuCC-T1的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
图10是表示在球状体培养下的对来自于人体乳癌的细胞株HCC1954的细胞生存率的化合物A与顺铂的并用效果的图形。
具体实施方式
并且，由“～”表示的范围，除了特别记载的情况，包含两端的值。
“对象”是指需要其预防或者治疗的人、小鼠、猴子、家畜等哺乳动物，优选为需要其预防或者治疗的人。
“预防”是指发病的阻碍、发病风险的降低或发病的延迟等。
“治疗”是指成为对象的疾病或状态的改善或者进行的抑制(维持或延迟)等。
“处置”是指对各种疾病的予防或治疗等。
“肿瘤”是指良性肿瘤或恶性肿瘤。
“良性肿瘤”是指取肿瘤细胞及其排列接近其来源的正常细胞的形态，且没有浸润性或转移性的肿瘤。
“恶性肿瘤”是指肿瘤细胞的形态或其排列与其来源的正常细胞不同，且显示浸润性或转移性的肿瘤。
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的抗肿瘤剂，其包含抗肿瘤性铂络合物及1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)或其盐。并且，本发明的抗肿瘤剂，其为组合抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐而成。
本发明中，“组合”是指用于并用化合物而使用的组合，包括以下两种，即给药时并用各个物质的形态及作为混合物(配合剂)的形态。本发明中，“并用”并非仅仅是指本发明的化合物与抗肿瘤性铂络合物的给药时期完全相同。只要在1个给药时间表中包括供给本发明的化合物及抗肿瘤性铂络合物的方式，则同时或分别供给这些的形态为“并用”。分别给药的情况下，可以在事先供给本发明的化合物之后供给抗肿瘤性铂络合物。并且，也可以事先供给抗肿瘤性铂络合物之后供给本发明的化合物。
首先，对化合物A或其盐进行说明。
作为盐，可举出药学上容许的盐，具体而言，可举出矿酸盐、有机羧酸盐及磺酸盐。作为优选的盐，可举出矿酸盐及磺酸盐。
作为矿酸盐，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸盐，优选为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐，更优选为盐酸盐。作为有机羧酸盐，例如可举出甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐及三氟乙酸盐。作为磺酸盐，例如可举出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐及萘磺酸盐，优选为甲磺酸盐。
化合物A的盐可以是酐、水合物或溶剂化物。本说明书中仅称为“盐”时，其形态可为酐、水合物或溶剂化物。本说明书中称为“酐”时，除了特别记载的情况，指处于既不是水合物也不是溶剂化物的状态的情况。即使是本来不形成水合物或溶剂化物的物质，不具有结晶水、水合水及相互作用的溶剂的化合物A的盐也包含于本发明中所谓的“酐”。酐有时也称为“无水物”。当化合物A的盐为水合物时，水合水的数并无特别限定，可为一水合物、二水合物等。作为溶剂化物的例子，可举出甲醇化物、乙醇化物、丙醇化物及2-丙醇化物。
关于尤其优选的化合物A的盐的具体例，如下述内容。
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的1/2硫酸盐；
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的硝酸盐；及
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的氢碘酸盐；以及上述盐中的任一个的酐。
本发明中，化合物A或其盐可以仅使用一种或也可以含有二种以上。
接着，对化合物A或其盐的制造法进行说明。化合物A例如能够利用专利文献1及Journal of Organic Chemistry(有机化学学报)、1999年、第64卷、7912～7920页中记载的方法来制造。化合物A的盐或其水合物或者溶剂化物例如能够利用专利文献4中记载的方法来制造。
本发明的化合物A或其盐能够用作抗肿瘤剂，并且，能够用作医药组合物的有效成分。
(抗肿瘤性铂络合物)
本发明中，抗肿瘤性铂络合物(具有抗肿瘤作用的铂络合物)例如可举出顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、折尼铂、恩洛铂、奥马铂、乐铂(Roboplatin)、司铂、洛铂、米铂或螺铂等。
作为本发明的抗肿瘤性铂络合物，优选为顺铂、卡铂、奥沙利铂或奈达铂，更优选为顺铂、卡铂或奥沙利铂。
这些抗肿瘤性铂络合物能够通过公知的方法来制造。
并且，这些抗肿瘤性铂络合物还能够通过购入市售品来获得。例如顺铂由NipponKayaku Co.,Ltd.作为Randa(注册商标)、由Pfizer Japan Inc.作为Platosin(注册商标)、由Merck KgaA作为Cisplamerck(注册商标)及由Bristol-Myers Squibb Company作为Briplatin(注册商标)而市售。卡铂由Bristol-Myers Squibb Company作为Paraplatin(注册商标)及由Merck KgaA作为Carbomerck(注册商标)而市售。奥沙利铂由Yakult HonshaCo.,Ltd.作为Elplat(注册商标)或Eloxatin(注册商标)而市售。奈达铂由Nichi-IkoPharmaceutical Co.,Ltd.作为Aqupla(注册商标)而市售。米铂由Chugai PharmaceuticalCo.,Ltd.作为米铂盐酸盐或Lobaplatin(注册商标)而市售。
本发明中，抗肿瘤性铂络合物也有时与酸或碱形成药学上容许的盐(以下，有时称为“其盐”)。本发明的抗肿瘤性铂络合物还包含在这些药学上容许的盐。抗肿瘤性铂络合物可以仅使用一种或也可以含有二种以上。作为抗肿瘤性铂络合物，除了抗肿瘤性铂络合物或其盐以外，还可以为包含这些的组合物。
作为盐，可举出药学上容许的盐，具体而言，能够举出通常已知的氨基等碱性基团、羟基及羧基等酸性基团中的盐。
作为碱性基团中的盐，例如可举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等矿酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团中的盐，例如可举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐。
化合物A为具有优异的DNA合成阻碍作用的抗肿瘤剂。将化合物A与抗肿瘤性铂络合物并用的情况下，预想到不显示明显的毒性的恶化而具有增强抗肿瘤性铂络合物的抗肿瘤效果的作用。
(抗肿瘤剂)
根据本发明，可提供如下抗肿瘤剂：
包含抗肿瘤性铂络合物及1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的抗肿瘤剂；以及
包含与抗肿瘤性铂络合物并用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的抗肿瘤剂。
本发明的抗肿瘤剂可以包含通常用于制剂化的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等张化剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂及吸收促进剂等添加剂。
包含抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐的本发明的抗肿瘤剂可以为包含抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐的1剂型的制剂，也可以为包含抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐的2剂型的制剂。优选为将抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐作为个别的制剂的2剂型的制剂。
将抗肿瘤性铂络合物及化合物A或其盐作为个别的制剂而使用的情况下，能够将各制剂同时、分别、且以连续或者隔开间隔的方式给药于对象。并且，包含抗肿瘤性铂络合物的组合物的给药方式可以与包含化合物A的组合物的给药方式相同，也可以不同(例如，口服给药与注射)。
作为本发明的抗肿瘤剂的给药路径，可举出注射于静脉内、动脉内、直肠内、腹腔内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内的方法、口服给药、透皮给药和/或栓剂等方法。
作为给药路径，优选为非口服给药。例如，能够举出点滴等静脉内注射(静注)、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、眼内注射和/或髓腔内注射。作为给药方法，可举出通过注射器或点滴进行的给药。
关于化合物A或其盐的给药量及给药方法，能够将每1天的1～2000mg/m2分成1次到多次而进行给药。但是，并不限制于这些给药量及给药方法。
化合物A或其盐的每1天的给药量为20mg/m2以上，优选为40mg/m2以上，更优选为60mg/m2以上，进一步优选为80mg/m2以上。每1天的给药量的上限值为200mg/m2，优选为150mg/m2，进一步优选为120mg/m2，尤其优选为100mg/m2。每1天的给药量更优选为40～200mg/m2，进一步优选为40～150mg/m2，更进一步优选为80～150mg/m2，进而进一步优选为80～120mg/m2。
并且，作为另一方式，每1天的给药量优选为20～120mg/m2，更优选为40～120mg/m2，进一步优选为40～100mg/m2，更进一步优选为60～100mg/m2。
通过设为这些给药量的范围，能够使副作用最小限且使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化。
作为化合物A或其盐的给药方法，能够反复多次将1次给药量设为20～200mg/m2、将每周1次给药进行了3周之后第4周停止给药的步骤。该情况下，1次给药量与上述每1天的给药量相同，但是优选为40～200mg/m2，更优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2。并且，作为另一方式，1次给药量优选为20～120mg/m2，更优选为40～120mg/m2，进一步优选为40～100mg/m2。
抗肿瘤性铂络合物能够按照既知的临床实践来给药。给药量及给药计划能够按照特定的疾病症状及患者的全部症状而变更。例如对于成人，能够通过口服或非口服(例如，注射、点滴及对直肠部位的给药)给药，将通常成人每1天的1～2000mg/m2分成1次至多次而进行给药。虽并无特别限制，但是例如为1～2000mg/m2，优选为10～2000mg/m2，更优选为50～1000mg/m2，进一步优选为100～500mg/m2，能够将该给药量分成通常1天1～3次来进行给药。患者经历过度的毒性的情况下，需要减少给药量。除了本发明的并用疗法以外，在使用1或其以上的追加的化学疗法剂的情况下，也可以变更给药量及给药计划。给药计划能够根据治疗特定的患者的医生来决定。
只要在发挥抗肿瘤效果的增强效果的范围内，则本发明的抗肿瘤剂中所包含的抗肿瘤性铂络合物与化合物A或其盐的给药量或配合量并无特别限制。
所使用的本发明的化合物A的量根据与抗肿瘤性铂络合物的各个组合而不同，但是例如抗肿瘤性铂络合物的约0.0001～10000倍(重量比)，优选为约0.001～1000倍(重量比)。
更具体而言，组合化合物A与顺铂的情况下，并无特别限定，但是例如可以为将本发明的化合物A的给药量设为成人每1天20～200mg/m2，优选为40～200mg/m2，更优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2，将顺铂的给药量设为成人每1天1～2000mg/m2，优选为10～2000mg/m2，更优选为50～1000mg/m2，进一步优选为100～500mg/m2，进而，将本发明的化合物的给药量设为顺铂的约0.0001～10000倍(重量比)，优选为约0.001～1000倍(重量比)。
并且，作为另一方式，例如可以为将顺铂的给药量设为成人每1天1～100mg/m2，优选为5～50mg/m2，更优选为10～50mg/m2，进一步优选为10～30mg/m2，进而，将本发明的化合物的给药量设为顺铂的约0.2～200倍(重量比)，优选为约1.6～15倍(重量比)。
并且，组合本发明的化合物与卡铂的情况下，并无特别限定，但是例如可以为将本发明的化合物A的给药量设为成人每1天20～200mg/m2，优选为40～200mg/m2，更优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2，将卡铂的给药量设为成人每1天10～2000mg/m2，优选为50～1000mg/m2，进一步优选为100～500mg/m2，进而，将本发明的化合物的给药量设为卡铂的约0.0001～10000倍(重量比)，优选为约0.001～1000倍(重量比)，更优选为约0.01～20倍(重量比)，进一步优选为约0.16～1.5倍(重量比)。
并且，组合本发明的化合物与奥沙利铂的情况下，并无特别限定，但是例如可以为将本发明的化合物A的给药量设为成人每1天20～200mg/m2，优选为40～200mg/m2，更优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2，将奥沙利铂的给药量设为成人每1天10～2000mg/m2，优选为50～1000mg/m2，进一步优选为100～500mg/m2，进而，将本发明的化合物的给药量设为奥沙利铂的约0.0001～10000倍(重量比)，优选为约0.001～1000倍(重量比)。
并且，作为另一方式，可以为将奥沙利铂的给药量设为成人每1天10～500mg/m2，优选为50～500mg/m2，进一步优选为50～150mg/m2，进而，将本发明的化合物的给药量设为奥沙利铂的约0.04～20倍(重量比)，优选为约0.53～3倍(重量比)。
作为本发明的抗肿瘤剂的剂形的例子，可举出片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂及注射剂，但优选为注射剂。这些给药剂形能够分别通过本领域的技术人员已知的惯用的制剂方法来进行制造。
本发明的抗肿瘤剂优选为抗恶性肿瘤剂，能够用作抗癌剂。
本发明的抗肿瘤剂例如能够有效地用于包含睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、神经胶瘤、神经胚细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖细胞肿瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、性腺外肿瘤)、恶性胸膜间皮瘤、胆道癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、恶性淋巴瘤、乳癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、黑色瘤、白血病、多发性骨髓瘤或其他器官的肿瘤的各种类型的肿瘤的处置。其中，优选为睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、神经胚细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖细胞肿瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、性腺外肿瘤)、恶性胸膜间皮瘤、胆道癌、结肠癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、乳癌、胰腺癌，更优选为膀胱癌、卵巢癌、胆道癌、乳癌或胰腺癌，进一步优选为胆道癌，尤其对胆管癌的处置有效。
(抗肿瘤效果增强剂)
并且，本发明是涉及一种抗肿瘤效果增强剂，该抗肿瘤效果增强剂包含用于对癌患者增强抗肿瘤性铂络合物的抗肿瘤效果的化合物A或其盐。
即，根据本发明，可提供一种抗肿瘤效果增强剂，该抗肿瘤效果增强剂包含与抗肿瘤性铂络合物并用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐。
本发明的抗肿瘤效果增强剂可以包含通常用于制剂化的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮剂、等张化剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂及吸收促进剂等添加剂。
本发明的抗肿瘤效果增强剂能够与抗肿瘤性铂络合物同时、分别、且以连续或者隔开间隔的方式给药于对象。
作为本发明的抗肿瘤效果增强剂的给药路径，优选为非口服给药。例如，能够举出点滴等静脉内注射(静注)、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、眼内注射及髓腔内注射。作为给药方法，可举出通过注射器或点滴进行的给药。
只要在发挥抗肿瘤效果的增强效果的范围内，则本发明的抗肿瘤效果增强剂中所包含的化合物A或其盐的给药量或配合量并无特别限制。
所使用的本发明的化合物A的量根据与抗肿瘤性铂络合物的各个组合而不同，但是例如为抗肿瘤性铂络合物的约0.0001～10000倍(重量比)，优选为约0.001～1000倍(重量比)。
关于本发明的抗肿瘤效果增强剂中所包含的化合物A或其盐的给药量及给药方法，能够将每1天的1～2000mg/m2分成1次到多次而进行给药。但是，并不限制于这些给药量及给药方法。
化合物A或其盐的每1天的给药量为20mg/m2以上，优选为40mg/m2以上，更优选为60mg/m2以上，进一步优选为80mg/m2以上。每1天的给药量的上限值为200mg/m2，优选为150mg/m2，进一步优选为120mg/m2，尤其优选为100mg/m2。每1天的给药量更优选为40～200mg/m2，进一步优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2，更进一步优选为80～120mg/m2。
并且，作为另一方式，每1天的给药量优选为20～120mg/m2，更优选为40～120mg/m2，进一步优选为40～100mg/m2，更进一步优选为60～100mg/m2。
通过设为这些给药量的范围，能够使副作用最小限且使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化。
作为化合物A或其盐的给药方法，能够反复多次将1次给药量设为20～200mg/m2、将每周1次给药进行了3周之后第4周停止给药的步骤。该情况下，1次给药量与上述每1天的给药量相同，但是优选为40～200mg/m2，更优选为40～150mg/m2，进一步优选为80～150mg/m2。并且，作为另一方式，1次给药量优选为20～120mg/m2，更优选为40～120mg/m2，进一步优选为40～100mg/m2。
本发明的抗肿瘤效果增强剂优选为抗恶性肿瘤剂效果增强剂，能够用作抗癌效果增强剂。
本发明的抗肿瘤效果增强剂能够有效地用于包含睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、神经胶瘤、神经胚细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖细胞肿瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、性腺外肿瘤)、恶性胸膜间皮瘤、胆道癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、恶性淋巴瘤、乳癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、黑色瘤、白血病、多发性骨髓瘤或其他器官的肿瘤的各种类型的肿瘤的处置。其中，优选为睾丸肿瘤、膀胱癌、肾盂/尿管肿瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、神经胚细胞瘤、胃癌、骨肉瘤、生殖细胞肿瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤、性腺外肿瘤)、恶性胸膜间皮瘤、胆道癌、结肠癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、乳癌、胰腺癌，更优选为膀胱癌、卵巢癌、胆道癌、乳癌或胰腺癌，进一步优选为胆道癌，尤其对胆管癌的处置有效。
(抗肿瘤用试剂盒)
根据本发明，可提供一种抗肿瘤用试剂盒，该抗肿瘤用试剂盒包含含有抗肿瘤性铂络合物的制剂及含有1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的制剂。
本发明的抗肿瘤用试剂盒为包含(a)抗肿瘤性铂络合物及(b)化合物A或其盐的组合的试剂盒。
并且，上述试剂盒中，(a)抗肿瘤性铂络合物及(b)化合物A或其盐分别能够设为已知的各种制剂形态，且根据该制剂形态，收容于通常所使用的各种容器中。
进而，上述试剂盒中，(a)抗肿瘤性铂络合物及(b)化合物A或其盐分别可以收容于不同的容器中，也可以混合而收容于相同的容器中。优选为(a)抗肿瘤性铂络合物及(b)化合物A或其盐分别收容于不同的容器中。
本发明提供一种方法，其为将抗肿瘤性铂络合物及1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于处置肿瘤、优选为用于处置膀胱癌、卵巢癌、胆道癌、乳癌或胰腺癌的方法，该方法包括将治疗有效用量给药于需要这种处置的对象(包含人类的哺乳动物)的工序。
并且，本发明提供一种肿瘤的治疗方法，其特征为，组合将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于并用治疗时的治疗有效用量及将抗肿瘤性铂络合物用于并用治疗时的治疗有效用量，给药于对象。
进而，本发明提供一种肿瘤的治疗方法，其特征为，将1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐用于并用治疗时的治疗有效用量及将抗肿瘤性铂络合物用于并用治疗时的治疗有效用量，同时、分别、且以连续或者隔开间隔的方式给药于对象。
一种能够用于制造1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的、与抗肿瘤性铂络合物组合而成的抗肿瘤剂。
一种能够用于1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的、与抗肿瘤性铂络合物组合而成的抗肿瘤剂的用途。
根据本发明，能够得到一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐，其用于通过与抗肿瘤性铂络合物作为一剂型的制剂形态或个别的制剂形态而给药来治疗肿瘤。
[实施例]
以下示出实施例及试验例，对本发明进一步进行详细说明，但本发明并不限制于这些实施例等。
(实施例1)
1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(化合物A)的甲磺酸盐通过在国际公开第2013/146833号小册子中记载的方法进行了合成。
(试验例1)
基于顺铂及奥沙利铂的并用的对来自于人体胰腺癌的细胞株SUIT-2的抗肿瘤活性的评价
作为被验物质，使用了吉西他滨(以下，也称为Gemcitabine或Gem)、顺铂(以下，也称为Cisplatin)、奥沙利铂(以下，也称为Oxaliplatin)及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于二甲亚砜(DMSO)而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)及奥沙利铂(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制Cat.#O0372)使用了溶解于无血清培养基RPMI-1640(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#11875-119)而成的产物。
使用10％血清(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#10437-028)培养基RPMI-1640将作为人体胰腺癌细胞株的SUIT-2细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基稀释成15000cells/well/100μL，播种于96well板。第2天，去除各well的培养上清，使用150μL的无血清培养基清洗2次，添加100μL的无血清培养基培养了3天。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了100mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin及Oxaliplatin溶解于无血清培养基中，分别制备了Cisplatin溶液30μmol/L及Oxaliplatin溶液60μmol/L。用Cisplatin溶液(30μmol/L)或Oxaliplatin溶液(60μmol/L)稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的6倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin或Oxaliplatin组合而进行了使用。
将20μL的用Cisplatin溶液(30μmol/L)或Oxaliplatin溶液(60μmol/L)稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50)值。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表1及表2。
与Cisplatin 5μmol/L的并用试验结果
[表1]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000.0 3333.3 1111.1 370.4 123.5 41.2 13.7 4.6 1.5
Gemcitabine 22 32 54 73 82 94 99 97 98
化合物A 30 27 26 28 28 33 47 80 96
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000.0 3333.3 1111.1 370.4 123.5 41.2 13.7 4.6 1.5
Gemcitabine 1.7 1.5 2.3 1.3 1.6 2.9 6.0 2.6 2.5
化合物A 15.1 10.1 4.8 5.3 1.3 7.5 4.5 0.5 2.8
与Oxaliplatin 10μmol/L的并用试验结果
[表2]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 61 80 89 96 101 97 97 102 98
化合物A 38 39 38 41 46 60 87 93 94
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 2.8 3.1 1.0 2.0 5.1 1.7 0.9 3.7 0.8
化合物A 2.2 2.7 2.9 4.7 2.6 1.2 4.1 2.5 7.2
进而，将根据上述表1及表2制作的图形示于图1及图2中。
根据表1算出的并用了吉西他滨与顺铂时的IC50值为1138.3nmol/L(nM)，并且并用了化合物A与顺铂时的IC50值为12.9nmol/L。并且，根据表2算出的并用了吉西他滨与奥沙利铂时的IC50值为10,000nmol/L以上，并且并用了化合物A与奥沙利铂时的IC50值为73.4nmol/L。如上所述，化合物A明显地增强了顺铂及奥沙利铂的抗肿瘤效果。认为其效果大于作为现有药的吉西他滨。更加详细的说明将在后面进行叙述。
关于本发明的并用效果，示出使用成为并用效果的定量指标的并用系数(Combination Index：CI)来进行评价的结果。关于CI，能够按照Cancer Research、2010年、70卷、440～446页，通过以下式进行计算。
即，若将并用的药剂设为药剂1及药剂2，则某一药剂浓度中的CI为
CI＝{(药剂1及药剂2并用时的细胞生存率)÷100}/{[(药剂1的细胞生存率)÷100]×[(药剂2的细胞生存率)÷100]}
CI＝1：相加效果
CI＞1：拮抗效果
CI＜1：协同效果
并用了顺铂与吉西他滨时的CI为0.96，并且并用了顺铂与化合物A时的CI为0.36。并用了奥沙利铂与吉西他滨时的CI为0.97，并且并用了奥沙利铂与化合物A时的CI为0.44。CI＜1，因此确认到基于并用化合物A与顺铂或奥沙利铂的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
(试验例2)
基于顺铂与卡铂的并用的对人体卵巢癌细胞株ES-2及SK-OV-3的抗肿瘤活性的评价
进而，通过与试验例1相同的方法进行了基于顺铂与卡铂的并用的对来自于人体卵巢癌的细胞株ES-2及SK-OV-3的抗肿瘤活性的评价。
作为被验物质，使用了吉西他滨、顺铂、卡铂及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于DMSO而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)及卡铂(Tokyo ChemicalIndustry Co.,Ltd.制Cat.#C2043)使用了溶解于1％血清(Thermo Fisher ScientificInc.制Cat.#10437-028)培养基McCoy’s 5a(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#16600-082)而成的产物。
使用10％血清培养基将作为人体卵巢癌细胞株的ES-2及SK-OV-3细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基，将ES-2细胞稀释成10,000cells/well/100μL，将SK-OV-3细胞稀释成15,000cells/well/100μL，播种于96well板。第2天，去除各well的培养上清，使用150μL的1％血清培养基清洗2次，添加100μL的1％血清培养基培养了3天。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了100mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin及Carboplatin溶解于1％血清培养基中，分别制备了Cisplatin溶液60μmol/L及Carboplatin溶液600μmol/L。用Cisplatin溶液(60μmol/L)或Carboplatin溶液(600μmol/L)稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的6倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin或Carboplatin组合而进行了使用。
将20μL的用Cisplatin溶液(60μmol/L)或Carboplatin溶液(600μmol/L)稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50值)。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表3～6。
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
ES-2细胞
[表3]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 50 65 74 79 79 79 78 78 74
化合物A 21 23 23 26 37 68 77 78 78
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 3.4 3.7 2.9 3.1 2.5 4.7 4.7 5.5 1.4
化合物A 0.9 0.7 0.7 0.5 1.3 2.3 0.9 3.2 2.2
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
SK-OV-3细胞
[表4]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 30 59 79 83 83 83 84 84 82
化合物A 10 10 11 14 43 76 81 82 83
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 1.4 1.1 0.6 0.6 2.6 2.1 3.8 1.9 1.2
化合物A 0.5 0.3 0.4 0.9 1.6 3.3 3.0 1.9 3.2
与Carboplatin 30μmol/L的并用试验结果
SK-OV-3细胞
[表5]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 76 80 81 82 83 86 88 90 90
化合物A 17 20 41 73 80 82 84 88 90
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 5.6 4.9 1.2 0.9 0.7 0.5 1.4 2.9 1.4
化合物A 0.5 0.6 2.1 1.3 1.5 0.6 1.5 1.6 3.1
与Carboplatin 100μmol/L的并用试验结果
ES-2细胞
[表6]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 48 62 69 71 72 71 71 74 76
化合物A 21 22 24 28 36 57 69 70 73
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000 3000 1000 300 100 30 10 3 1
Gemcitabine 1.5 1.8 1.7 0.7 1.3 1.6 1.3 2.5 2.4
化合物A 1.1 0.5 0.6 0.2 1.4 3.3 1.5 2.2 1.9
进而，将根据上述表3～6制作的图形示于图3～6中。
ES-2细胞中，根据表3算出的并用了吉西他滨与顺铂时的IC50值无法算出，并且并用了化合物A与顺铂时的IC50值为63.2nmol/L。并且，SK-OV-3细胞中，根据表4算出的并用了吉西他滨与顺铂时的IC50值为3797.2nmol/L，并且并用了化合物A与顺铂时的IC50值为82.2nmol/L。
SK-OV-3细胞中，根据表5算出的并用了吉西他滨与卡铂时的IC50值无法算出，并且并用了化合物A与卡铂时的IC50值为676.5nmol/L。并且，ES-2细胞中，根据表6算出的并用了吉西他滨与卡铂时的IC50值为10,000nmol/L以上，并且并用了化合物A与卡铂时的IC50值为46.0nmol/L。
根据表3～6算出CI，汇总为一览，并制作了表7。
[表7]
CI＜1，因此确认到基于化合物A与顺铂或卡铂的并用的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
各个评价中，关于化合物A确认到基于与顺铂或卡铂的并用的协同效果，并得到了可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显的结果。
(试验例3)
基于与顺铂的并用的对来自于人体胆管癌的细胞株HuCC-T1的抗肿瘤活性的评价
进而，通过与试验例1相同的方法进行了基于与顺铂的并用的对来自于人体胆管癌的细胞株HuCC-T1的抗肿瘤活性的评价。
作为被验物质，使用了吉西他滨、顺铂及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于DMSO而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)使用了溶解于无血清培养基RPMI-1640(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#11875-119)而成的产物。
使用10％血清(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#10437-028)培养基RPMI-1640将作为人体胆管癌细胞株的HuCC-T1细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基稀释成15000cells/well/100μL，播种于96well板。第2天，去除各well的培养上清，使用150μL的无血清培养基清洗2次，添加100μL的无血清培养基培养了3天。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了100mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin溶解于无血清培养基中，制备了Cisplatin溶液60μmol/L。用Cisplatin溶液(60μmol/L)稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的6倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin组合而进行了使用。
将20μL的用Cisplatin溶液(60μmol/L)稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50值)。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表8。
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
[表8]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000.0 3333.3 1111.1 370.4 123.5 41.2 13.7 4.6 1.5
Gemcitabine 56 83 103 113 116 113 116 113 114
化合物A 34 36 40 44 66 96 110 114 117
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000.0 3333.3 1111.1 370.4 123.5 41.2 13.7 4.6 1.5
Gemcitabine 4.3 3.9 6.0 1.7 1.1 4.0 1.6 1.1 0.3
化合物A 4.1 2.2 1.2 8.0 12.6 5.0 2.3 2.8 0.3
进而，将根据上述表8制作的图形示于图7中。
根据表8算出的并用了吉西他滨与顺铂时的IC50值为10,000nmol/L以上，并且并用了化合物A与顺铂时的IC50值为261.0nmol/L。如上所述，化合物A明显地增强了顺铂的抗肿瘤效果。认为其效果大于作为现有药的吉西他滨。
并用了顺铂与吉西他滨时的CI为0.90，并且并用了顺铂与化合物A时的CI为0.34。CI＜1，因此确认到基于并用化合物A与顺铂的并用的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
(试验例4)
在球状体培养下的基于顺铂的并用的对胆管癌细胞株TFK-1的抗肿瘤活性的评价
作为被验物质，使用了吉西他滨、顺铂及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于二甲亚砜(DMSO)而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)使用了溶解于DMSO而成的产物。
使用10％血清(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#10437-028)培养基RPMI-1640将作为人体胆管癌细胞株的TFK-1细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基稀释成5000cells/well/100μL，播种于超低(Ultra-Low)附着性96well板(Corning Incorporated制Cat.#7007)。培养4天，形成了球状体。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了10mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin溶解于DMSO中，制备了100mmol/L DMSO溶液。用DMSO稀释，制备了最终处理浓度的5000倍浓度的DMSO溶液。进而，使用10％血清培养基稀释Cisplatin的DMSO溶液，制备了最终处理浓度的10倍浓度的含Cisplatin的培养基。用含Cisplatin的培养基稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的10倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin(10μmol/L)组合而进行了使用。
将10μL的用含Cisplatin的培养基稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50值)。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表9。
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
[表9]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 66 77 83 83 90 89 97 97 97
化合物A 9 14 23 65 90 91 96 101 97
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 0.8 1.3 6.0 7.7 3.4 5.7 3.3 6.1 8.8
化合物A 0.3 0.3 1.5 2.2 3.9 3.9 6.2 6.0 0.5
进而，将根据上述表9制作的图形示于图8中。
在球状体培养下并用了吉西他滨与顺铂(10μmol/L)时的IC50值为10000nmol/L以上，并且并用了化合物A与顺铂(5μmol/L)时的IC50值为469.3nmol/L。如上所述，化合物A明显地增强了顺铂的抗肿瘤效果。认为其效果大于作为现有药的吉西他滨。
并用了顺铂与吉西他滨时的CI为0.78，并且并用了顺铂与化合物A时的CI为0.13。CI＜1，因此确认到基于化合物A与顺铂的并用的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
(试验例5)
在球状体培养下的基于顺铂的并用的对胆管癌细胞株HuCC-T1的抗肿瘤活性的评价
作为被验物质，使用了吉西他滨、顺铂及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于二甲亚砜(DMSO)而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)使用了溶解于DMSO而成的产物。
使用10％血清(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#10437-028)培养基RPMI-1640将作为胆管癌细胞株的HuCC-T1细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基稀释成5000cells/well/100μL，播种于Ultra-Low附着性96well板(Corning Incorporated制Cat.#7007)。培养4天，形成了球状体。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了10mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin溶解于DMSO中，制备了100mmol/L DMSO溶液。用DMSO稀释，制备了最终处理浓度的5000倍浓度的DMSO溶液。进而，使用10％血清培养基稀释Cisplatin的DMSO溶液，制备了最终处理浓度的10倍浓度的含Cisplatin的培养基。用含Cisplatin的培养基稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的10倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin(10μmol/L)组合而进行了使用。
将10μL的用含Cisplatin的培养基稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50值)。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表10。
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
[表10]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 50 73 79 84 88 90 94 96 94
化合物A 34 35 36 41 58 77 87 93 95
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 5.9 1.3 0.5 3.5 4.5 2.3 3.3 4.0 2.4
化合物A 2.8 2.1 2.3 5.8 1.7 1.4 6.3 5.8 1.7
进而，将根据表10制作的图形示于图9中。
在球状体培养下并用了吉西他滨与顺铂(10μmol/L)时的IC50值为10000nmol/L以上，并且并用了化合物A与顺铂(10μmol/L)时的IC50值为164.6nmol/L。如上所述，化合物A明显地增强了顺铂的抗肿瘤效果。认为其效果大于作为现有药的吉西他滨。
并用了顺铂与吉西他滨时的CI为0.79，并且并用了顺铂与化合物A时的CI为0.42。CI＜1，因此确认到基于化合物A与顺铂的并用的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
(试验例6)
在球状体培养下的基于顺铂的并用的对来自于乳癌的细胞株HCC1954的抗肿瘤活性的评价
作为被验物质，使用了吉西他滨、顺铂及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用了将吉西他滨盐酸盐(Plantex公司制)溶解于二甲亚砜(DMSO)而成的产物。顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)使用了溶解于DMSO而成的产物。
使用10％血清(Thermo Fisher Scientific Inc.制Cat.#10437-028)培养基RPMI-1640将作为人体乳癌细胞株的HCC1954细胞进行了传代培养。本试验中，所有细胞培养在CO2恒温箱(37℃、5％CO2设定、水蒸气饱和)中进行。使用10％血清培养基稀释成5000cells/well/100μL，播种于Ultra-Low附着性96well板(Corning Incorporated制Cat.#7007)。培养4天，形成了球状体。
将化合物A的甲磺酸盐及Gemcitabine溶解于DMSO中，分别制备了10mmol/L DMSO溶液。依次用DMSO进行稀释，制备了最终处理浓度的1000倍浓度的DMSO溶液。将Cisplatin溶解于DMSO中，制备了100mmol/L DMSO溶液。用DMSO稀释，制备了最终处理浓度的5000倍浓度的DMSO溶液。进而，使用10％血清培养基稀释Cisplatin的DMSO溶液，制备了最终处理浓度的10倍浓度的含Cisplatin的培养基。用含Cisplatin的培养基稀释化合物A及Gemcitabine的DMSO稀释溶液，分别制备了最终处理浓度的10倍浓度的处理液。关于化合物A及Gemcitabine，将最高浓度设为10μmol/L，并以公比1/3将9浓度与Cisplatin(10μmol/L、5μmol/L)组合而进行了使用。
将10μL的用含Cisplatin的培养基稀释的化合物A或Gemcitabine添加到各well中。除此以外，设置了向播种有细胞的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阳性对照组)、向仅加入了培养基的well中仅添加了未加入有药剂的溶剂的组(阴性对照组)。均设为n＝3well。
添加药剂之后培养3天，以细胞内的ATP量为指标，使用CellTiter Glo(注册商标)Reagent(PROMEGA Co.制Cat.#G7570)来评价了细胞生存率。使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)算出了阻碍50％细胞生存率的浓度(IC50值)。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率0％，将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率100％，求出了各孔的细胞生存率。算出各处理组的细胞生存率的平均值及标准偏差来制作了表11。
与Cisplatin 10μmol/L的并用试验结果
[表11]
细胞生存率的平均值
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 50 52 60 73 88 97 101 100 96
化合物A 2 2 2 15 38 65 75 94 92
细胞生存率的标准偏差
浓度(nM) 10000.0 3000.0 1000.0 300.0 100.0 30.0 10.0 3.0 1.0
Gemcitabine 2.2 17.3 7.3 6.9 3.1 3.5 1.7 2.7 4.4
化合物A 2.2 1.5 1.9 3.0 2.2 7.5 8.6 7.4 10.9
进而，将根据表11制作的图形示于图10中。
在球状体培养下并用了吉西他滨与顺铂(10μmol/L)时的IC50值为10000nmol/L以上，并且并用了化合物A与顺铂(10μmol/L)时的IC50值为49.4nmol/L。如上所述，化合物A明显地增强了顺铂的抗肿瘤效果。认为其效果大于作为现有药的吉西他滨。
并用了顺铂与吉西他滨时的CI为0.60，并且并用了顺铂与化合物A时的CI为0.03。CI＜1，因此确认到基于化合物A与顺铂的并用的协同效果。并且，推测为CI值愈小，则协同效果愈高，因此可以说化合物A的协同效果比作为现有药的吉西他滨更明显。
(试验例7)
胆管癌细胞株在皮下移植荷瘤模型小鼠中的并用效果试验
作为被验物质，使用吉西他滨及化合物A的甲磺酸盐。
吉西他滨使用将吉西他滨盐酸盐(TEVA公司制)溶解于生理盐水而成的产物，顺铂使用将顺铂(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制Cat.#039-20091)溶解于生理盐水而成的产物。
将作为人体胆管癌细胞株的TFK-1细胞或HuCCT-1细胞皮下注射于生后5～6周龄的雌性BALB/cA Jcl-nu小鼠的后侧腹部。肿瘤移植后测量肿瘤的长直径(mm)及短直径(mm)，算出肿瘤体积(tumor volume：TV)。以各组的平均TV成为均等的方式，将小鼠分配于各组中，将实施了该分组的日设为day 1。
参考信息检索及癌症基因组学和蛋白质组学(CANCER GENOMICS&PROTEOMICS)、2012年、9卷、p77～92页(非专利文献6)来设定顺铂的给药量，参考非专利文献6及药理学和实验治疗学杂志(The journal of pharmacology and experimental therapeutics)、2018年、366卷、125～135页(非专利文献7)来设定吉西他滨及化合物A的给药量。顺铂单独组的试液制备成1～10mg/kg/day来作为给药用量。并且，化合物A单独组的试液制备成30～240mg/kg/day。从day 1起每周1次共计3次，从小鼠尾静脉供给化合物A，从day 1起每周1次共计3次，通过小鼠腹腔内给药来供给顺铂。并用给药组中，以30～240mg/kg/day供给化合物A且以1～10mg/kg/day供给顺铂。
作为比较实验，使用吉西他滨作为对照药。吉西他滨单独组的试液制备成30～240mg/kg/day。从day 1起每周1次共计3次，从小鼠尾静脉供给吉西他滨，并且并用给药组中，以30～240mg/kg/day供给吉西他滨且以1～10mg/kg/day供给顺铂。
本试验中，化合物A及吉西他滨的用量设定使用各药剂的MTD。顺铂使用能够在与各药剂的并用中耐用的最大用量。关于抗肿瘤剂，显示最大药效的用量与毒性显现用量非常接近，为了用动物模型评价该药剂所具有的最大抗肿瘤效果，一般在MTD附近进行评价，在本试验例中，MTD与最大效果发挥用量的定义几乎相同。
作为抗肿瘤效果的指标，测量各药剂给药群中的TV，通过下述式算出相对于day 1的相对肿瘤体积(relative tumor volume：RTV)及T/C(％)来评价抗肿瘤效果。关于并用效果的评价判定，并用给药组的平均RTV值在统计学上明显(Welch’s IUT,over all maximump<0.05)小于各个单独给药组的平均RTV值的情况下，判定为具有并用效果。
TV(mm3)＝(长直径×短直径2)/2
RTV＝(肿瘤测量日的TV)/(Day 1的TV)
T/C(％)＝[(试液给药组的平均RTV值)/(对照组的平均RTV值)]×100
(试验例8)
癌患者中的化合物A与抗肿瘤性铂络合物的并用效果试验
＜液状医药组合物的制备＞
将化合物A的甲磺酸盐溶解于适量的注射用水中，使用1mol/L氢氧化钠水溶液来调整pH。添加适量的注射用水来进行混合，以使化合物A的浓度成为20mg/mL。
并且，添加甘油(Merck KGaA制、分子量92)，以使成为1.5质量％的浓度。该液状医药制剂的pH为2.9，使用膜滤器(0.22μm)来过滤该液，能够得到液状药物制剂。
＜给药及治疗效果的判定＞
反复如下用药周期，即，对于癌症患者，在第1周～第2周通过静脉注射而每周1次供给化合物A及顺铂，第3周不进行给药。具体而言，反复由如下21天组成的周期，即，以21天为1个周期，第1天、第8天供给化合物A及顺铂。化合物A的每1次给药的给药量设为8～135mg/m2，顺铂的给药量设为10～50mg/m2。
能够通过以下基准来判定治疗的效果。
通过基于MRI(磁共振成像法；magnetic resonance imaging)的图像诊断来确认评价对象，通过以下基准进行了判定。
CR(Complete Response，完全回应)：肿瘤完全消失的状态
PR(Partial Response，部分回应)：肿瘤大小的和减少了30％以上的状态
SD(Stable Disease，疾病稳定)：肿瘤大小没有变化的状态
PD(Progressive Disease，进行性疾病)：肿瘤大小的和增加20％以上且以绝对值计也增加5mm以上的状态、或者出现了新病变的状态
产业上的可利用性
本发明作为显示明显的抗肿瘤效果的抗肿瘤剂及抗肿瘤用试剂盒以及抗肿瘤效果增强剂而有用。

Claims (5)

1.顺铂与1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的组合在制造抗肿瘤剂中的用途，
所述肿瘤为胆道癌、乳癌或胰腺癌。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
所述胆道癌为胆管癌。
3.含有顺铂的制剂与含有1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的制剂的组合在制造抗肿瘤用试剂盒中的用途，
所述肿瘤为胆道癌、乳癌或胰腺癌。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，
所述胆道癌为胆管癌。
5.奥沙利铂与1-(2-脱氧-2-氟-4-硫-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其盐的组合在制造针对胰腺癌的抗肿瘤剂中的用途。
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