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CN111836616A - 包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph 7为7的可注射溶液 - Google Patents

包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph 7为7的可注射溶液 Download PDF

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CN111836616A CN201880084782.8A CN201880084782A CN111836616A CN 111836616 A CN111836616 A CN 111836616A CN 201880084782 A CN201880084782 A CN 201880084782A CN 111836616 A CN111836616 A CN 111836616A
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Abstract

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基‑Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXb的共聚氨基酸：
Figure DDA0002561495820000011
其中，●D独立地表示基团‑CH2‑(天冬氨酸)或基团‑CH2‑CH2‑(谷氨酸)，●X表示在包括碱阳离子的组中选择的阳离子实体，●Rb和Rb’相同或不同，为疏水基‑Hy或在由H、C2至C10直链酰基、C3至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，Rb和R’b中的至少一者是疏水基‑Hy，●Q和Hy如上所定义。●n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。

Description

包含至少一种PI在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根 电荷及疏水基的共聚氨基酸的PH 7为7的可注射溶液
本发明涉及用于治疗糖尿病的胰岛素注射疗法。
本发明涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少一种等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸。
近年来，胰岛素疗法或胰岛素注射糖尿病疗法已经取得了显著的进展，这主要是由于与人胰岛素相比，新型胰岛素的开发提供了优良的患者血糖校正，并允许更好地模拟胰腺的生理活性。
当患者被诊断为患有II型糖尿病时，就实行逐步治疗。患者首先服用口服抗糖尿病药物(OAD)，如二甲双胍。当单靠OAD已不足以调节血糖水平时，必须进行治疗调整，并且基于患者的具体情况，可实施各种治疗的组合。除了OAD之外，患者可例如进行基于基础胰岛素的治疗，如甘精胰岛素或地特胰岛素，随后根据病情的进展进行基于基础胰岛素和餐时胰岛素的治疗。
此外，目前为了确保从OAD治疗(如果所述治疗已不能够控制血糖水平)过渡到基础胰岛素/餐时胰岛素治疗，建议注射GLP-1 RA类似物。
GLP-1 RA或胰高血糖素样肽-1受体激动剂是促胰岛素肽或肠促胰岛素，并属于胃肠激素(或肠道激素)家族，当血糖过高时，例如餐后，其刺激胰岛素分泌。
胃肠激素也称为饱腹激素。它们特别包括具有肽或蛋白质结构的GLP-1 RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原的衍生物)、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、饥饿素和肠抑素。它们还响应于葡萄糖和脂肪酸而刺激胰岛素分泌，并因此本身是治疗糖尿病的潜在候选物。
在所述胃肠激素当中，GLP-1 RA是迄今为止在药物开发中取得了最佳结果的那些。它们使II型糖尿病患者能够在良好地控制血糖的同时减轻体重。
因此特别地开发了GLP-1 RA类似物或衍生物以增强其稳定性。
此外，糖尿病患者为满足他/她的日常胰岛素需求，目前按简化的方式可利用具有互补作用的两种类型的胰岛素：餐时胰岛素(或所谓的速效胰岛素)和基础胰岛素(或所谓的慢效胰岛素)。
餐时胰岛素使得能够在进餐和吃零食期间快速处理(代谢和/或储存)任何葡萄糖摄入。患者必须在每次摄入食物之前给自己注射餐时胰岛素，即每天约2至3次注射。最常用的餐时胰岛素有：重组人胰岛素
Figure GDA0002616698360000021
(得自NOVO NORDISK的门冬胰岛素)、
Figure GDA0002616698360000022
(得自ELI LILLY的赖脯胰岛素和
Figure GDA0002616698360000023
(得自SANOFI的赖谷胰岛素)。
在进餐时间以外，基础胰岛素有助于维持患者的葡萄糖体内平衡。它们基本上起抑制内源性葡萄糖产生(肝葡萄糖)的作用。基础胰岛素的日剂量通常相当于总每日胰岛素需求的40-50％。根据所用的基础胰岛素情况，这一剂量在一天当中按定期间隔以1或2次注射分配。最常用的基础胰岛素是
Figure GDA0002616698360000024
(得自NOVO NORDISK的地特胰岛素)和
Figure GDA0002616698360000025
(得自SANOFI的甘精胰岛素)。
为了详尽起见，值得注意的是，NPH(NPH胰岛素为中性鱼精蛋白锌胰岛素；Humulin
Figure GDA0002616698360000026
)是最早形式的基础胰岛素。这种制剂是人胰岛素(在中性pH下为阴离子型)被阳离子型蛋白质鱼精蛋白沉淀的结果。形成的微晶分散在水性悬浮液中，并在皮下注射后缓慢溶解。这种缓慢溶解提供了持续的胰岛素释放。然而，这种释放并不提供随时间恒定的胰岛素浓度。释放曲线呈钟形，并且仅持续12至16小时。因此，其每天注射两次。这种NPH基础胰岛素远不如现代的基础胰岛素
Figure GDA0002616698360000031
和
Figure GDA0002616698360000032
有效。NPH是中效基础胰岛素。
NPH的原理随着速效胰岛素类似物的出现而发展起来，产生了所谓的“预混”产品，既提供速效又提供中效。NovoLog
Figure GDA0002616698360000033
(NOVO NORDISK)和Humalog
Figure GDA0002616698360000034
(ELI LILLY)是包含与鱼精蛋白部分复合的速效胰岛素类似物
Figure GDA0002616698360000035
和
Figure GDA0002616698360000036
的制剂。因此这些制剂含有据称是中效的胰岛素类似物微晶和一部分仍然可溶的速效的胰岛素。这些制剂确实提供了速效胰岛素的优点，但它们也具有NPH的缺点，即12至16小时的作用持续时间有限，并且胰岛素呈“钟”形释放。然而，这些产品使患者能够在一次注射中给自己注射含速效餐时胰岛素的中效基础胰岛素。但是许多患者还是热衷于减少他们的注射次数。
目前市场上的基础胰岛素可根据用于达到持续作用的技术解决方案进行分类，并且目前采用两种方法。
第一种即地特胰岛素的方法是在体内与白蛋白结合。其由在pH 7下可溶的类似物组成，该类似物包含在B29位置结合的脂肪酸侧链(十四烷酰基)，该侧链在体内使此胰岛素能够与白蛋白结合。其持续作用基本上是由于皮下注射后对白蛋白的这种亲和力原因。
然而，其药代动力学特征不能够使其满足一天，这意味着其通常以每天两次注射使用。
进一步在pH 7下可溶的胰岛素是以商品名
Figure GDA0002616698360000037
销售的德谷胰岛素。其还包含与胰岛素结合的脂肪酸侧链(十六烷二酰基-γ-L-Glu)。
第二种即甘精胰岛素的方法是在生理pH下沉淀。甘精胰岛素是通过用两个精氨酸残基延长人胰岛素的B链的C末端部分并用甘氨酸残基取代A21天冬酰胺残基而得到的人胰岛素类似物(US 5,656,722)。设想添加两个精氨酸残基来调节甘精胰岛素在生理pH下的pI(等电点)，因此使这种人胰岛素类似物不溶于生理介质。
另外，设想了A21的取代，以便使甘精胰岛素在酸性pH下稳定，并因此能够将其配制为在酸性pH下的可注射溶液形式。皮下注射后，甘精胰岛素从酸性pH(pH 4-4.5)变化到生理pH(中性pH)引起其在皮肤下沉淀。甘精胰岛素微颗粒的缓慢再溶解提供了缓慢且持续的作用。
甘精胰岛素的降血糖作用在24小时的时段内是准恒定的，这使大多数患者能够限制他们自己每天单次注射。
甘精胰岛素现在被认为是最常用的基础胰岛素。
然而，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素制剂(如甘精胰岛素)的必要酸性pH可能是真正的缺点，因为甘精胰岛素制剂的这种酸性pH有时会在患者注射后引起疼痛，并且特别妨碍具有其它蛋白质的任何制剂，并且特别是具有餐时胰岛素的制剂，因为后者在酸性pH下不稳定。不能在酸性pH下配制餐时胰岛素的根源在于以下事实：餐时胰岛素在这些条件下经历在A21位置的二次脱酰胺反应，这不适合满足可注射药品适用的稳定性要求。
迄今为止，在申请WO 2013/021143 A1、WO 2013/104861 A1、WO 2014/124994 A1和WO 2014/124993 A1中，已经证明有可能在中性pH下溶解这些基础胰岛素，如等电点包括5.8至8.5的甘精胰岛素，同时不依赖于pH维持体外介质(容器)与体内介质(皮肤下)之间的溶解度差异。
申请WO 2013/104861 A1特别描述了呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少(a)等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素，和(b)带有被疏水基取代的羧酸根电荷的共聚氨基酸。
这些现有技术的组合物不可能以令人满意的方式满足适用于药物制剂的规范。
因此，需要找到一种适合溶解等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素的溶液，同时在注射后保持其基础特性，但也适合满足对基于胰岛素的药品的标准物理稳定性要求。
意外的是，申请人发现，根据本发明的带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸能够得到呈溶液形式的组合物，其不仅满足WO 2013/104861 A1中所述的要求，而且还能够在不必增加赋形剂用量的情况下满足所有要求。
当等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在组合物中与餐时胰岛素和/或胃肠激素结合时，这些迄今未曾达到的性能得以进一步保持。
因此，意外的是，根据本发明的共聚氨基酸对甘精胰岛素的亲和力有所增加，原因在于有可能在比现有技术低的[Hy]/[基础胰岛素]比率下获得甘精胰岛素溶液的溶解及稳定化作用；此外如实验部分中所示，这些结果在不削弱、甚至改善甘精胰岛素沉淀趋势的情况下获得。
亲和力的这种改善进一步使得有可能在长期治疗的情况下限制对所述赋形剂的暴露水平。
根据本发明的带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸表现出优异的耐水解性。这可特别在加速条件下得到验证，例如通过在碱性pH(pH 12)下进行水解测试。
此外，例如芬顿氧化类型的强制氧化测试表明，带有羧酸根电荷及疏水基Hy的共聚氨基酸表现出良好的抗氧化性。
本发明涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素，和
b)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸。
本发明因此涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素，
b)餐时胰岛素，和
c)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸。
本发明因此涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素
b)胃肠激素，和
c)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸
本发明因此涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素
b)餐时胰岛素和胃肠激素，以及
c)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸
本发明因此涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
a)等电点(pI)包括5.8至8.5的基础胰岛素，和
b)带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1，且j+j’≥1，且k≥2
-根据式I的所述共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷，并且由至少两个通过至少二价的直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，Q[-*]k由烷基链组成，所述烷基链包含一个或多个在由氮和氧原子组成的组中选择的杂原子，和/或带有一个或多个由氮和氧基组成的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团，
-所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，且
-结合所述基团或间隔基Q[-*]k的所述酰胺官能团与所述至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链结合是由于分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间的反应所致，
-所述疏水基-Hy或者与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG之一所带有的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。
在一个实施方案中，k是2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，k＝2。
在一个实施方案中，k＝3。
在一个实施方案中，k＝4。
在一个实施方案中，k＝5。
在一个实施方案中，k＝6。
在一个实施方案中，j是1、2、3、4、5或6。
在一个实施方案中，j＝1。
在一个实施方案中，j＝2。
在一个实施方案中，j＝3。
在一个实施方案中，j＝4。
在一个实施方案中，j＝5。
在一个实施方案中，j＝6。
在一个实施方案中，g+h≥2，且b等于0(b＝0)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，且b等于0。
在一个实施方案中，g+h≥2，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，g+h≥2。
在一个实施方案中，g大于或等于2(g≥2)。
在一个实施方案中，h大于或等于2(h≥2)。
在一个实施方案中，g+h≥2，且a和l等于0(a＝l＝0)。
在一个实施方案中，疏水基Hy在根据式X的疏水基的组中选择，其中h大于或等于2，且GpC是根据式Ixe。
在一个实施方案中，疏水基Hy在根据式X的疏水基的组中选择，其中g大于或等于2，且a、l和h等于0，并且GpC是根据式Ixe。
在一个实施方案中，如果r≥1，且g+l＝1，则GpR是根据式VII’或VII”的基团。
在一个实施方案中，如果r≥1，且g+l＝1，则GpR是根据式VII’或VII”的基团，且e＝0。
在一个实施方案中，如果r≥1，且g+l＝1，则GpR是根据式VII’或VII”的基团，且e＝1。
在一个实施方案中，j’＝0，g+h≥1，a＝l＝0，且e＝0。
在一个实施方案中，j’＝0，g+h≥1，a＝l＝0，且e＝1。
在一个实施方案中，j’＝0，g+h≥1，a+l≥1，且e＝1。
在一个实施方案中，j’＝0，g+h≥1，a+l≥1，且e＝0。
在一个实施方案中，j’＝0，g＝h＝0，a＝l＝0，且e＝0。
在一个实施方案中，j’＝0，g＝h＝0，a＝l＝0，且e＝1。
在一个实施方案中，j’＝0，g＝h＝0，a+l≥1，且e＝1
在一个实施方案中，j’＝0，g＝h＝0，a+l≥1，且e＝0
带有羧酸根电荷及疏水基-Hy的所述共聚氨基酸可在25℃的温度下并且以低于100mg/ml的浓度溶于pH为6.0至8.0的水溶液。
带有羧酸根电荷及疏水基-Hy的所述共聚氨基酸可在25℃的温度下并且以低于60mg/ml的浓度溶于pH为6.0至8.0的水溶液。
术语“烷基”表示不包含杂原子的直链或支链碳链。
所述共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。
在式中，*表示所代表的不同元素的结合位点。
术语“物理稳定组合物”表示满足欧洲、美国和国际药典中所述的视觉检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒但也无色的组合物。
术语“可注射水溶液”表示其中溶剂是水并且满足欧洲和美国药典要求的溶液。
根据本发明呈可注射水溶液形式的组合物是澄清溶液。术语“澄清溶液”表示满足美国和欧洲药典中关于可注射溶液所述的标准的组合物。在美国药典中，针对注射在<1151>部分中定义了溶液<1>(根据USP 35参考<788>，并且根据USP 35在<788>中以及根据USP38在<787>、<788>和<790>USP 38(从2014年8月1日起)中详细说明)。在欧洲药典中，可注射溶液必须符合第2.9.19和2.9.20部分中提供的标准。
术语“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”表示通过肽键结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链具有对应于链的一端的羧酸的C末端部分和对应于链的另一端的胺的N末端部分。
术语“可溶”表示适合能够在25℃下以在蒸馏水中低于100mg/ml的浓度制备澄清的不含颗粒的溶液。
术语“可溶”表示适合能够在25℃下以在蒸馏水中低于60mg/ml的浓度制备澄清的不含颗粒的溶液。
基团-Hy、GpR、GpG、GpA、GpL、GpH和GpC是各自独立地彼此相同或不同的残基。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于pH包括6.0至8.0。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于pH包括6.6至7.8。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于pH包括7.0至7.8。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于pH包括6.8至7.4。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于Hy包含15至100个碳原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于Hy包含30至70个碳原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于Hy包含40至60个碳原子。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于Hy包含20至30个碳原子。
在一个实施方案中，Hy包含多于15个碳原子。
在一个实施方案中，Hy包含多于30个碳原子。
在一个实施方案中，基团或间隔基Q[-*]k由根据式II的基团表示：
Q[-*]k＝([Q’]q)[-*]k
式II
其中1≤q≤5
-基团Q′相同或不同，并且在由下式III至VI’组成的组中选择，以通过以下形成Q[-*]k：
根据式III的基团
Figure GDA0002616698360000121
其中1≤t≤8
根据式IV的基团：
Figure GDA0002616698360000122
其中：
u1”或u2”中的至少一个不同于0。
如果u1”≠0，则u1’≠0，且如果u2”≠0，则u2’≠0，
u1’和u2’相同或不同，并且
2≤u≤4，
0≤u1’≤4，
0≤u1”≤4，
0≤u2’≤4
0≤u2”≤4，
根据式V的基团：
Figure GDA0002616698360000131
其中：
v、v’和v”相同或不同，为≥0的整数，并且
v+v’+v”≤15，
根据式VI的基团：
Figure GDA0002616698360000132
其中：
w1’不同于0，
0≤W2”≤1，
w1≤6且w1’≤6，和/或W2≤6且W2’≤6
其中Fd和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，且Fy表示三价氮原子-N＝，
其中在以上所表示的基团中的每一者中，Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，并且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键，且其中官能团Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’不用在两个Q’之间的键中，则此官能团游离并成盐。
在一个实施方案中，所述基团Q’选自根据式VI的基团，其中根据如下文所定义的式VI’，W2＝0：
Figure GDA0002616698360000141
其中：
w’1不同于0，
0≤w”2≤1，
w1≤6且w’1≤6，和/或w’2≤6
其中Fd和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键，
其中在以上所表示的基团中的每一者中，Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，并且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键。
在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-NH-，则t≥2。
在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-CO-，则t≥1。
在一个实施方案中，如果Fa和Fa’是-CO-和-NH-，则t≥1。
在一个实施方案中，如果Fb和Fb’是-NH-，则u和u1’≥2，和/或u2’≥2。
在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是-NH-，则v、v’和v”中的至少两者不同于0。
在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是2个-NH-和1个-CO-，则带有氮的-(CH2)-的下标中的至少一个不同于0。
在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是1个-NH-和2个-CO-，则没有条件。
在一个实施方案中，如果Fc、Fc’和Fc”是-CO-，则v、v’和v”中的至少一者不同于0。
在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-NH-，则w1和w1’≥2，和/或w2和w’2≥2。
在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-CO-，则w1和w1’≥1，和/或w2和w2’≥1。
在一个实施方案中，如果Fd和Fd’是-CO-和-NH-，则w1和w1’≥1，和/或w2和w2’≥1。
至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG通过官能团Fx或Fy通过共价键与Q[-*]k结合，形成具有PLG的官能团-NH-或-CO-的酰胺键。
在一个实施方案中，1≤q≤5。
在一个实施方案中，v+v’+v”≤15。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式III的基团，
Figure GDA0002616698360000161
其中前体是二胺。
在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是在由乙二胺、丁二胺、己二胺、1，3-二氨基丙烷和1，5-二氨基戊烷、丙二胺、戊二胺组成的组中选择的二胺。
在一个实施方案中，t＝2，且根据式III的基团的前体是乙二胺。
在一个实施方案中，t＝4，且根据式III的基团的前体是丁二胺。
在一个实施方案中，t＝6，且根据式III的基团的前体是己二胺。
在一个实施方案中，t＝3，且根据式III的基团的前体是1，3-二氨基丙烷。
在一个实施方案中，t＝5，且根据式III的基团的前体是1，5-二氨基戊烷。
在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是氨基酸。
在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是在由氨基丁酸、氨基己酸和β-丙氨酸组成的组中选择的氨基酸。
在一个实施方案中，t＝2，且根据式III的基团的前体是β-丙氨酸。
在一个实施方案中，t＝6，且根据式III的基团的前体是氨基己酸。
在一个实施方案中，t＝4，且根据式III的基团的前体是氨基丁酸
在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是二酸。
在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是在由丁二酸、戊二酸和己二酸组成的组中选择的二酸。
在一个实施方案中，t＝2，且根据式III的基团的前体是丁二酸。
在一个实施方案中，t＝3，且根据式III的基团的前体是戊二酸。
在一个实施方案中，t＝4，且根据式III的基团的前体是己二酸。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式IV的基团，
Figure GDA0002616698360000171
其中前体是二胺。
在一个实施方案中，根据式IV的基团的前体是在由二乙二醇二胺、三乙二醇二胺、1-氨基-4，9-二氧杂-12-十二胺和1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三胺组成的组中选择的二胺。
在一个实施方案中，u＝u’1＝2，u”1＝1，u”2＝0，且根据式IV的基团的前体是二乙二醇二胺。
在一个实施方案中，u＝u’1＝u’2＝2，u”1＝u”2＝1，且根据式IV的基团的前体是三乙二醇二胺。
在一个实施方案中，u＝u’2＝3，u’1＝4，u”1＝u”2＝1，且根据式IV的基团的前体是4，9-二氧杂-1，12-十二烷二胺。
在一个实施方案中，u＝u’2＝3，u’1＝u”1＝2，u”2＝1，且根据式IV的基团的前体是4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式V的基团，
Figure GDA0002616698360000181
其中前体在由氨基酸组成的组中选择。
在一个实施方案中，根据式V的基团的前体是在由赖氨酸、鸟氨酸、1，3-二氨基丙酸组成的组中选择的氨基酸。
在一个实施方案中，v＝4，v’＝v”＝0，且根据式V的基团的前体是赖氨酸。
在一个实施方案中，v＝3，v’＝v”＝0，且根据式V的基团的前体是鸟氨酸。
在一个实施方案中，v＝2，v’＝v”＝0，且根据式V的基团的前体是2，3-二氨基丙酸。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式V的基团，
Figure GDA0002616698360000191
其中前体在由三酸组成的组中选择。
在一个实施方案中，根据式V的基团的前体是在由丙三羧酸组成的组中选择的三酸。
在一个实施方案中，v＝0，v’＝v”＝1，且根据式V的基团的前体是丙三羧酸。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式V的基团，
Figure GDA0002616698360000192
其中前体在由三胺组成的组中选择。
在一个实施方案中，根据式V的基团的前体是在由(2-(氨甲基)丙烷-1，3-二胺)组成的组中选择的三胺。
在一个实施方案中，v＝v’＝v”＝1，且根据式V的基团的前体是(2-(氨甲基)丙烷-1，3-二胺)。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式VI的基团，
Figure GDA0002616698360000193
其中前体是三胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是在由亚精胺、去甲亚精胺(norspermidine)和二亚乙基三胺及双(六亚甲基)三胺组成的组中选择的三胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是亚精胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是去甲亚精胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是二亚乙基三胺。
一个实施方案，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是双(六亚甲基)三胺。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式VI的基团，
Figure GDA0002616698360000201
其中前体是四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI的基团的前体是四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI的基团的前体是在由精胺和三亚乙基四胺组成的组中选择的四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI的基团的前体是精胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI的基团的前体是三亚乙基四胺。
在一个实施方案中，基团或间隔基Q[-*]k的前体具有4个反应性官能团，选自胺和羧酸官能团。这种前体可以是1，2，3，4-丁烷四酸。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式VI’的基团，
Figure GDA0002616698360000211
其中前体是三胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI’的基团的前体是在由亚精胺、去甲亚精胺和二亚乙基三胺及双(六亚甲基)三胺组成的组中选择的三胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI’的基团的前体是亚精胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI’的基团的前体是去甲亚精胺。
在一个实施方案中，w”2＝0，且根据式VI’的基团的前体是二亚乙基三胺。
一个实施方案，w”2＝0，且根据式VI的基团的前体是双(六亚甲基)三胺。
在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式VI’的基团，
Figure GDA0002616698360000212
其中前体是四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI’的基团的前体是四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI’的基团的前体是在由精胺和三亚乙基四胺组成的组中选择的四胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI’的基团的前体是精胺。
在一个实施方案中，w”2＝1，且根据式VI’的基团的前体是三亚乙基四胺。
在一个实施方案中，基团或间隔基Q[-*]k的前体具有4个反应性官能团，选自胺和羧酸官能团。
在一个实施方案中，基团或间隔基Q[-*]k具有4个反应性官能团，且基团或间隔基Q[-*]k的前体是1，2，3，4-丁烷四酸。
在一个实施方案中，所有Fx都与PLG或者与其它Fx或Fy结合。
在一个实施方案中，一个或多个Fx是游离的，即不与PLG或者不与另一Fx或者不与Fy结合。
在一个实施方案中，一个Fx是游离的，即不与PLG或者不与另一Fx或者不与Fy结合。
在一个实施方案中，-CO-型Fx是游离的，其呈羧酸盐形式。
在一个实施方案中，游离的-CO-型Fx为根据式V的基团Q’所带有。
在一个实施方案中，-NH-型Fx是游离的，其呈胺或铵形式。
在一个实施方案中，PLG与Fx结合，其中Fx＝-NH-，或者通过PLG的至少一个羰基官能团与Fy结合。
在一个实施方案中，PLG与Fx结合，其中Fx＝-NH-，或者通过至少一个不在PLG的C-末端位置的羰基官能团与Fy结合。
在一个实施方案中，PLG与Fx结合，其中Fx＝-NH-，或者通过PLG的C-末端官能团中的羰基官能团与Fy结合。
在一个实施方案中，PLG通过PLG的C-末端官能团中的羰基官能团与Fx结合，其中Fx＝-NH-。
在一个实施方案中，PLG通过PLG的C-末端官能团中的羰基官能团与Fx结合，其中Fx＝Fy。
在一个实施方案中，PLG通过PLG的N-末端官能团中的氮原子与Fx结合，其中Fx＝-CO-。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXa的共聚氨基酸：
Figure GDA0002616698360000231
其中，
-D独立地表示基团-CH2-(天冬氨酸)或基团-CH2-CH2-(谷氨酸)，
-X表示在包括碱阳离子的组中选择的阳离子实体，
-，
-Ra和R’a相同或不同，为疏水基-Hy或在由H、C2至C10直链酰基、C3至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根(pyroglutamate)组成的组中选择的基团，
-Ra和R’a中的至少一者是疏水基-Hy，
-Q如上所定义
--Hy如下文所定义。
-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Ra和R’a相同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Ra和R’a不同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中Ra是疏水基-Hy，且R’a不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中R’a是疏水基-Hy，且Ra不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXa’的共聚氨基酸：
Figure GDA0002616698360000251
其中：
-D、X、Ra和R’a如上所定义，
-Q和Hy如上所定义，
-n1+m1表示带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n2+m2表示不带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n1+n2＝n’，且m1+m2＝m’
n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n’+m’≤250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中Ra和R’a相同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中Ra和R’a不同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中Ra是疏水基-Hy，且R’a不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R’a是疏水基-Hy，且Ra不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXb的共聚氨基酸：
Figure GDA0002616698360000261
其中，
-D和X如上所定义，
-Rb和R’b相同或不同，为疏水基-Hy或在由-OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，
-Rb和R’b中的至少一者是疏水基-Hy，
-Q和Hy如上所定义。
-n+m如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b相同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b不同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基-Hy，且R’b不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基-Hy，且Rb不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXb’的共聚氨基酸：
Figure GDA0002616698360000271
其中：
-D和X如上所定义，
-Q和Hy如上所定义。
-Rb和Rb’相同或不同，为疏水基-Hy或在由-OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，
-Rb和R’b中的至少一者是疏水基-Hy，
-n1+m1表示带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n2+m2表示不带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n1+n2＝n’，且m1+m2＝m’，
-n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n’+m’≤250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b相同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b不同，为疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基-Hy，且R’b不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基-Hy，且Rb不是疏水基-Hy。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXb、XXXa’或XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是基团-CH2-CH2-(谷氨酸单元)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXa’、XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是基团-CH2-(天冬氨酸单元)。
当共聚氨基酸包含一个或多个天冬氨酸单元时，它们可经历结构重排。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，当共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则共聚氨基酸可进一步包含根据式XXXX和/或XXXX’的单体单元：
Figure GDA0002616698360000291
术语“统计接枝共聚氨基酸”表示带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，其由根据式XXXa’和XXXb’的共聚氨基酸表示。
术语“定义接枝共聚氨基酸”表示带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸，其由根据式XXXa和XXXb的共聚氨基酸表示。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过60mg/mL。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过40mg/mL。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过20mg/mL。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过10mg/mL。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过5mg/ml。
在一个实施方案中，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过2.5mg/ml。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括10至250。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括10至200。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括15至150。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括15至100。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括15至80。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括15至65。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括20至60。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括20至50。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m包括20至40。
在一个实施方案中，本发明涉及呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
●等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素；
●根据上面定义的式I的共聚氨基酸，其带有羧酸根电荷及疏水基-Hy，且所述至少一个疏水基Hy选自根据式X的基团：
Figure GDA0002616698360000311
其中
-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：
Figure GDA0002616698360000312
-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：
Figure GDA0002616698360000313
-GpA选自根据式VIII的基团
Figure GDA0002616698360000314
其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团
Figure GDA0002616698360000315
--GpL选自根据式XII的基团
Figure GDA0002616698360000321
-GpC是根据式IX的基团：
Figure GDA0002616698360000322
-*指示通过酰胺官能团结合的不同基团的结合位点；
-a是等于0或等于1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是在由以下组成的组中选择的基团：包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代的醚或聚醚基团，或任选包含芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且6＜x＜25：
■当疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的直链或支链二价烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是在由以下组成的组中选择的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基、带有一个或多个官能团-CONH2的包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代醚或聚醚基团：
-根据式X的一个或多个疏水基-Hy以如下方式与PLG结合：
○经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，由此形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和/或
○经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，由此形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当多个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-游离羧酸官能团呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。
在一个实施方案中，当a’＝1时，x为11至25(11≤x≤25)。特别地，当x包括15至16(x＝15或16)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团，并且当x大于17(x≥17)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，当a’＝2时，x包括9至15(9≤x≤15)。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG结合的基团GpR选自根据式VII的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG结合的基团GpR选自根据式VII的GpR，且第二GpR选自根据式VII”的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG结合的基团GpR选自根据式VII”的GpR。
在一个实施方案中，当r＝2时，则与PLG结合的基团GpR选自根据式VII”的GpR，且第二GpR选自根据式VII的GpR。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xc，r＝1：
Figure GDA0002616698360000351
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xc，r＝1：
Figure GDA0002616698360000352
-其中GpR是根据式VII的基团。
Figure GDA0002616698360000353
-其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下文所定义的式Xc的基团：
Figure GDA0002616698360000354
-其中GpR是根据式VII’的基团。
Figure GDA0002616698360000361
-其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如下文所定义的式Xc的基团：
Figure GDA0002616698360000362
-其中GpR是根据式VII”的基团。
Figure GDA0002616698360000363
-其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xc’，r＝2：
Figure GDA0002616698360000364
-其中GpR1是根据式VII的基团。
Figure GDA0002616698360000365
-其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xc’，r＝2：
Figure GDA0002616698360000371
-其中GpR1是根据式VII”的基团。
Figure GDA0002616698360000372
-其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a’、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xq，r＝0：
Figure GDA0002616698360000373
-其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、g、a、a’、l、h和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xr，G＝0：
Figure GDA0002616698360000374
-其中GpR、GpA、GpL、GpH、GpC、r、a、a’、l、h和l’如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，且g＝0，由下文式Xj表示：
Figure GDA0002616698360000375
其中GpR、GpA、GpC、r、a’和a如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，且g＝0，并且a’＝1，由下文式Xk表示：
Figure GDA0002616698360000381
其中GpR、GpA、GpC、r和a如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，且g＝0，且a＝1，并且a’＝2，由下文式Xl表示：
Figure GDA0002616698360000382
其中GpR、GpA、GpC和r如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a＝1，且a’＝1，并且g＝l＝0，由下文式Xn表示：
Figure GDA0002616698360000383
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r和h如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a＝1，且a’＝2，并且g＝l＝0，由下文式Xp表示：
Figure GDA0002616698360000384
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r和h如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a＝1，g、h和l＝0，并且a’＝3，由下文式Xm表示：
Figure GDA0002616698360000391
其中GpA是选自根据式VIIId的基团的基团，且GpR、GpC、r如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a、g、h和l＝0，由下文式Xm’表示：
Figure GDA0002616698360000392
其中GpR、GpC、r如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xo，r、g、a、l、h等于0：
＊-GpC式Xo
其中GpC如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xo，r、g、a、l、h等于0：
＊-GpC式Xo
其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，b＝0，并且GpC是根据式IXc的基团
Figure GDA0002616698360000401
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xs，a＝0：
Figure GDA0002616698360000402
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、l、h和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xa，a＝1，且a’＝1：
Figure GDA0002616698360000403
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xa，a＝1，且a’＝1：
Figure GDA0002616698360000404
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据式VIII’的基团，其中s’＝0，并且GpA是根据式VIIIb的基团
Figure GDA0002616698360000405
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xb，a＝1，且a’＝2：
Figure GDA0002616698360000411
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xb，a＝1，且a’＝2：
Figure GDA0002616698360000412
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A’选自根据式VIII’的基团，其中s’＝1，并且GpA是根据式VIIIa的基团，其中a’＝2
Figure GDA0002616698360000413
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xb，a＝1，且a’＝2：
Figure GDA0002616698360000414
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自根据式VIII”的基团，其中s’＝1，并且GpA是根据式VIIIc的基团
Figure GDA0002616698360000421
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、A2、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xb，a＝1，且a’＝3：
Figure GDA0002616698360000422
其中GpA是根据式VIII的基团，并且A选自根据式VIII”’的基团，其中s’＝1，并且GpA是根据式VIIId的基团
Figure GDA0002616698360000423
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1、A2、A3、r、g、h、l和l’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xd，1＝0：
Figure GDA0002616698360000424
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、a、h和a’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中-l＝0，
-根据如下文所定义的式Xd
Figure GDA0002616698360000431
其中
-GpA选自根据式VIII的基团，其中s’＝1，由式VIIIa表示，或根据式VIII的基团，其中s’＝0，由式VIIIb表示：
Figure GDA0002616698360000432
-b、c、d、e、g、h、r和s’如上所定义；
-GpR、GpH、GpG、CpC、A1、B、Cx、G、H、R如上所定义；
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xd，l＝0：
Figure GDA0002616698360000433
其中
GpA选自根据式VIII的基团，其中s’＝1，由式VIIIc或式VIIId表示：
Figure GDA0002616698360000441
其中GpR、GpG、GpH、GpC、A1、A2、A3、r、g、a、h和a’如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中GpA是根据式VIIIb的基团，a’＝1，且l＝0，由下文式Xe表示：
Figure GDA0002616698360000442
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、h和a如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中a’＝2，且a＝1，并且l＝0，由下文式Xf表示：
Figure GDA0002616698360000443
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g和h如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，1＝0，且l’＝1，由下文式Xg表示：
Figure GDA0002616698360000444
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a和a’如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，a’＝1，由下文式Xh表示：
Figure GDA0002616698360000451
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、a和g如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中h＝0，a’＝2，且a＝1，由下文式Xi表示：
Figure GDA0002616698360000452
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r和g如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如上所定义的式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xt，h＝0：
Figure GDA0002616698360000453
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpC、r、g、a、l、l’和a’如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据如上所定义的式X的基团，其中根据如下文所定义的式Xt’，h和g＝0：
Figure GDA0002616698360000454
其中GpR、GpA、GpL、GpC和r如上所定义。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，所述疏水基选自根据式X的疏水基，其中l’＝2，且a’＝2，由下文式Xu表示：
Figure GDA0002616698360000461
其中GpR、GpA、GpL和GpC如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X、Xa至Xu的基团：
-其中g和/或h中的至少一者大于或等于1
-其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，且GpC是根据式IXa的基团。
Figure GDA0002616698360000462
-其中B、b和Cx如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X、Xa至Xu的基团，其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，并且GpC是根据式IXa的基团，
Figure GDA0002616698360000463
其中B、b和Cx如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X、Xa至Xu的基团，其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，b＝0，并且GpC是根据式IXd的基团。
Figure GDA0002616698360000471
其中c、d和Cx如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝0，b＝0，并且GpC是根据式IXc的基团
Figure GDA0002616698360000472
其中Cx如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X、Xa至Xu的基团，其中GpC是根据式IX的基团，其中e＝1，并且GpC是根据式IXb的基团。
Figure GDA0002616698360000473
其中c、d、B、b和Cx如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中
-GpA选自根据式VIII的基团，其中s’＝1，由式VIIIa表示，或根据式VIII的基团，其中s’＝0，由式VIIIb表示：
Figure GDA0002616698360000481
其中A1如上所定义。
在一个实施方案中，所述至少一个疏水基-Hy选自根据式X的基团，其中
-GpA选自根据式VIII的基团，其中s’＝1，由式VIIIc或式VIIId表示：
Figure GDA0002616698360000482
其中A1、A2和A3如上所定义。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团，并且r＝1，则：
-GpC直接或间接与Nα1和Nα2结合，并且PLG直接或经由-GpR间接与Nβ1结合，或者
-GpC直接或间接与Nα1和Nβ1结合，并且PLG直接或经由GpR间接与Nα2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα2和Nβ1结合，并且PLG直接或经由-GpR间接与Nα1结合。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIIc的基团，并且r＝0，则：
-GpC直接或间接与Nα1和Nα2结合，并且PLG直接或间接与Nβ1结合；或者
-GpC直接或间接与Nα1和Nβ1结合，并且PLG直接或间接与Nα2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα2和Nβ1结合，并且PLG直接或间接与Nα1结合。
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团，并且r＝1，则
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ1结合，并且PLG直接或经由GpR间接与Nβ2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ2结合，并且PLG直接或经由GpR间接与Nβ1结合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nβ1和Nβ2结合，并且PLG直接或经由-GpR-间接与Nα2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα2、Nβ1和Nβ2结合，并且PLG直接或经由GpR与Nα1结合
在一个实施方案中，如果GpA是根据式VIIId的基团，r＝0，则
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ1结合，并且PLG直接或间接与Nβ2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nα2和Nβ2结合，并且PLG直接或间接与Nβ1结合；或者
-GpC直接或间接与Nα1、Nβ1和Nβ2结合，并且PLG直接或间接与Nα2结合；或者
-GpC直接或间接与Nα2、Nβ1和Nβ2结合，并且PLG直接或间接与Nα1结合
在各式中，*指示疏水基与PLG的结合位点或不同基团GpR、GpG、GpA、GpL、GpH和GpC之间用以形成酰胺官能团的结合位点。
基团-Hy经由酰胺官能团与PLG结合。
在式VII、VII’和VII”中，从左到右的*分别指示GpR与以下的结合位点：
-与PLG，和
-如果r＝2，则与GpR，或者如果g≥1，则与GpG，或者如果g＝0，则与GpA，或者如果1＝1，且g＝a＝0，则与GpL，或者如果h≥1，且g＝a＝l＝0，则与GpH，或者如果a’＝1，且g＝a＝l＝h＝0，则GpC。
在式VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId中，从左到右的*分别指示GpA与以下的结合位点：
-如果g≥1，则与GpG，或者如果r＝1或2，且g＝0，则与GpR，或者如果g＝r＝0，则与PLG，以及
-如果l＝1，则与GpL，或者如果h≥1，且l＝0，则与GpH，或者如果l＝h＝0，则与GpC
在式IX中，*指示GpC与以下的结合位点：
-如果h≥1，则与GpH，
-如果l＝1，且h＝0，则与GpL
-如果a＝1，且h＝l＝0，则与GpA
-如果g≥1，且h＝l＝a＝0，则与GpG
-如果r＝1或2，且h＝l＝a＝g＝0，则与GpR
-如果h＝l＝a＝g＝r＝0，则与PLG
在一个实施方案中，a＝0。
在一个实施方案中，h＝1，且g＝0。
在一个实施方案中，h＝0，且g＝1。
在一个实施方案中，r＝0，g＝1，且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，且GpR选自根据式VII’或VII”的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，且GpR是根据式VII’的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA选自根据式VIIIa或VIIIb的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIa的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，r＝1，g＝0，GpR是根据式VII’的基团，GpA是根据式VIIIb的基团，并且h＝1。
在一个实施方案中，r＝0，g＝0，并且GpA选自根据式VIIIa和VIIIb的基团。
在一个实施方案中，r＝0，g＝0，GpA选自根据式VIIIa和VIIIb的基团，并且h＝0。
在一个实施方案中，g+h≥2。
在一个实施方案中，g大于或等于2(g≥2)。
在一个实施方案中，h大于或等于2(h≥2)。
在一个实施方案中，g+h≥2，且a和l等于0(a＝l＝0)。
在一个实施方案中，g+h≥2，且b等于0(b＝0)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，且b等于0。
在一个实施方案中，g+h≥2，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，g或h大于或等于2(g≥2)，b等于0(b＝0)，且e等于1(e＝1)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至12个碳原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至6个碳原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至6个碳原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至4个碳原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至4个碳原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2个碳原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含1至11个碳原子的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含1至6个碳原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至5个碳原子且带有一个或多个酰胺官能团(-CONH2)的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含2至5个碳原子且带有一个或多个酰胺官能团(-CONH2)的二价直链烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中R是在由以下式表示的基团组成的组中选择的基团：
Figure GDA0002616698360000541
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X1的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X2的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中R经由酰胺官能团与共聚氨基酸结合，该酰胺官能团由相对于酰胺官能团(-CONH2)的δ或ε位(或者4或5位)上的碳所带有。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代醚或聚醚直链基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含4至6个碳原子的醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含6个碳原子的二价烷基的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为由式
Figure GDA0002616698360000542
表示的醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为聚醚基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的聚醚直链基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中R是在由以下式表示的基团组成的组中选择的聚醚基团：
Figure GDA0002616698360000551
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X3的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X4的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X5的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是其中R为根据式X6的基团的基团。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中R是在由以下式x5和X6表示的基团组成的组中选择的聚醚基团：
Figure GDA0002616698360000552
Figure GDA0002616698360000561
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI’，其中G是由下式Z表示的包含6个碳原子的烷基：
Figure GDA0002616698360000562
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由下式Z’表示的包含4个碳原子的烷基：
Figure GDA0002616698360000563
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由(CH2)2-CH(COOH)-表示的包含4个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH((CH2)2COOH)-表示的包含4个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH2-CH-(COOH)表示的包含3个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpG和/或GpH是根据式XI，其中G是由-CH(CH2)(COOH)-表示的包含3个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpA是根据式VIII，且其中A1、A2或A3在由以下式表示的基团组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000571
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC在由下文式IXe、IXf或IXg表示的基团组成的组中选择。
Figure GDA0002616698360000581
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中根据式IX的基团GpC在由根据式IXe、IXf或IXg的基团组成的组中选择，其中b等于0，分别对应于下文表示的式IXh、IXi和IXj：
Figure GDA0002616698360000582
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中基团GpC对应于式IX或IXe，其中b＝0，以及对应于式IVh。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由直链烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由支链烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由包含9至14个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由以下式表示的基团组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000591
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由包含15至16个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由以下式表示的基团组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000592
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由以下式表示的基团组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000601
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由包含17至25个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由包含17至18个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由以下式表示的烷基组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000602
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由包含18至25个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，根据式X的疏水基是这样的基团，其中Cx在由以下式表示的烷基组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000603
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基是根据式X的基团，其中根据式IV的基团GpC在由这样的基团组成的组中选择，其中Cx在由包含14或15个碳原子的烷基组成的组中选择。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基是根据式X的基团，其中根据式IV的基团GpC在由这样的基团组成的组中选择，其中Cx在由以下式表示的基团组成的组中选择：
Figure GDA0002616698360000611
在一个实施方案中，当l’或a’＝1时，x包括11至25(11≤x≤25)。特别地，当x包括15至16(x＝15或16)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团，并且当x大于17(x≥17)时，则r＝1，且R是醚或聚醚基团。
在一个实施方案中，当l’或a’＝2时，x包括9至15(9≤x≤15)。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M为0.007至0.35。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.08。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.007至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.3。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.015至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含9至10个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.03至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.015至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.015至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.08。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含13至15个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.1。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含13至15个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含11至14个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.1至0.2。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含15至16个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.04至0.15。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含17至18个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.02至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.06。
在一个实施方案中，组合物的特征在于，疏水基遵照式X，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M包括0.01至0.05。
疏水基与基础胰岛素比率定义为它们各自的摩尔浓度之比：[Hy]/[基础胰岛素](摩尔/摩尔)，用以获得预期性能，即基础胰岛素在6.0至8.0的pH下的溶解、基础胰岛素的沉淀以及根据本发明的组合物的稳定性。
测得的疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]的最小值为溶解基础胰岛素的值，因为溶解是要获得的最低效果；这种溶解是所有其它技术效果的先决条件，那些效果只有在基础胰岛素在6.0至8.0的pH下溶解时才能观察到。
在根据本发明的组合物中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]可大于通过溶解的极限所确定的最小值。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤3。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤2。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.75。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.5。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.25。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤1.00。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.75。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.5。
在一个实施方案中，疏水基与基础胰岛素比率[Hy]/[基础胰岛素]≤0.25。
本发明还涉及制备稳定的可注射组合物的方法。
本发明还涉及带有羧酸根电荷及根据式X的疏水基的所述共聚氨基酸I以及所述疏水基的前体。
本发明还涉及带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1，且j+j’≥1，且k≥2
-根据式I的所述共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷，并且由至少两个通过至少二价的直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，Q[-*]k由烷基链组成，所述烷基链包含一个或多个在由氮和氧原子组成的组中选择的杂原子，和/或带有一个或多个由氮和氧基组成的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团，
-所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，且
-结合所述基团或间隔基Q[-*]k的所述酰胺官能团与所述至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链结合是由于分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间的反应所致，
-所述疏水基-Hy或者与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG之一所带有的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。
带有羧酸根电荷及根据式I的疏水基的共聚氨基酸可在25℃的温度下并且以低于100mg/ml的浓度溶于pH为6.0至8.0的蒸馏水。
在一个实施方案中，本发明还涉及根据如下文所定义的式X’的所述疏水基的前体Hy’：
Figure GDA0002616698360000651
其中
GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：
Figure GDA0002616698360000661
GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：
Figure GDA0002616698360000662
GpA选自根据式VIII的基团
Figure GDA0002616698360000663
其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团
Figure GDA0002616698360000664
-GpL选自根据式XII的基团
Figure GDA0002616698360000665
GpC是根据式IX的基团：
Figure GDA0002616698360000671
*指示通过酰胺官能团结合的不同基团的结合位点；
a是等于0或等于1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或等于2；
d是等于0、等于1或等于2的整数；
e是等于0或等于1的整数；
g是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
h是等于0、等于1、等于2、等于3等于4至5或等于6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-l’是等于1或等于2的整数；
-r是等于0、1或等于2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是在由以下组成的组中选择的基团：包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代的醚或聚醚基团，或任选包含芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；
-Cx是在由任选包含环状部分的直链或支链单价烷基组成的组中选择的基团，其中x指示碳原子数，且6≤x≤25：
■当疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
G是包含1至8个碳原子的直链或支链二价烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。
R是在由以下组成的组中选择的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基、带有一个或多个官能团-CONH2的包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代醚或聚醚基团：
根据式X的一个或多个疏水基-Hy以如下方式与PLG结合：
经由疏水基-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键，由此形成由PLG所带有的胺官能团和疏水基-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
经由疏水基-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键，由此形成由疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当多个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP包括5至250；
-游离羧酸官能团呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。
在一个实施方案中，共聚氨基酸在由根据式I的共聚氨基酸的组中选择，其中Q[-*]k是根据式III的基团。
在一个实施方案中，共聚氨基酸是聚-L-谷氨酸钠，根据下文实施例B14中描述所表示的化学式，其在其两个末端被修饰。
Figure GDA0002616698360000691
Figure GDA0002616698360000701
在一个实施方案中，共聚氨基酸是聚-L-谷氨酸钠，根据下文实施例B19中描述所表示的化学式，其在其两个末端被修饰。
Figure GDA0002616698360000702
在一个实施方案中，共聚氨基酸是聚-L-谷氨酸钠，根据下文实施例B23中描述所表示的化学式，其在其两个末端被修饰。
Figure GDA0002616698360000711
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物的开环聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，如期刊文章Adv.Polym.Sci.2006，202，1-18(Deming，T.J.)中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，所述谷氨酸N-羧基酸酐衍生物在由聚谷氨酸甲酯N-羧基酸酐(GluOMe-NCA)、聚谷氨酸苄酯N-羧基酸酐(GluOBzl-NCA)聚谷氨酸叔丁酯N-羧基酸酐(GluOtBu-NCA)组成的组中选择。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧基酸酐衍生物是聚-L-谷氨酸甲酯N-羧基酸酐(L-GluOMe-NCA)。
在一个实施方案中，谷氨酸N-羧基酸酐衍生物是聚-L-谷氨酸苄酯N-羧基酸酐(L-GluOBzl-NCA)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物使用有机金属络合物作为引发剂进行聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，如发表文献Nature 1997，390，386-389(Deming，T.J.)中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物使用氨或伯胺作为引发剂进行聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，如专利FR 2,801,226(Touraud，F.；等人)及此专利所引用的参考文献中所述。类似地，引发剂可以是多胺，以便获得包含多个PLG的聚氨基酸。所述多胺可选自二胺、三胺和四胺。这些多胺的胺可以是伯胺。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，聚合使用六甲基二硅氮烷作为引发剂进行，如发表文献J.Am.Chem.Soc.2007，129，14114-14115(LuH.；等人)中所述，或使用甲硅烷基化的胺进行，如发表文献J.Am.Chem.Soc.2008，130，12562-12563(Lu H.；等人)中所述。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过谷氨酸N-羧基酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧基酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸(由其获得共聚氨基酸)的合成方法包括酯官能团水解步骤。
在一个实施方案中，此酯官能团水解步骤可由在酸性介质中水解或在碱性介质中水解构成，或者通过氢化进行。
在一个实施方案中，此酯基水解步骤是在酸性介质中水解。
在一个实施方案中，此酯基水解步骤通过氢化进行。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的化学解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸的酶促和化学解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚氨基酸解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸，所述较高分子量的聚氨基酸在由聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠组成的组中选择。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚谷氨酸钠解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，由通过较高分子量的聚天冬氨酸钠解聚获得的聚氨基酸获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用本领域技术人员熟知的酰胺键形成方法在聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过采用用于肽合成的酰胺键形成方法在聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，通过如专利FR 2,840,614(Chan，Y.P.；等人)中所述在聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上接枝疏水基团来获得共聚氨基酸。
在中间体化合物Hy的合成期间以及在接枝期间，采用常规的保护和脱保护技术：
●在PLG上经由酸保护基团接枝之前，Hy的一个或多个游离羧酸官能团可呈受保护的形式，这种保护例如是通过使用甲醇、乙醇、苄醇或叔丁醇来酯化进行的。接枝后，将官能团脱保护，即进行脱保护反应，使得羧基官能团游离，或者呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。
●在PLG上经由胺保护基团接枝之前，一个或多个胺官能团可呈受保护的形式，这种保护例如是通过经由苯基甲氧羰基或1，1-二甲基乙氧羰基在加热情况下酸水解或碱水解来进行的。接枝后，将官能团脱保护，即进行脱保护反应，使得胺官能团游离。
在下文中，所用的单位是药典推荐的胰岛素单位，其以mg/ml表示的当量单位在下文的表中给出：
Figure GDA0002616698360000741
Figure GDA0002616698360000751
等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素表示在pH 7下不溶且在标准糖尿病模型中作用持续时间包括8至24小时或更长的胰岛素。
等电点包括5.8至8.5的这些基础胰岛素是重组胰岛素，其一级结构已基本上通过引入碱性氨基酸如精氨酸或赖氨酸而被修饰。它们在例如以下专利、专利申请或公布WO2003/053339、WO 2004/096854、US 5,656,722和US 6,100,376中有描述，这些专利、专利申请或公布的内容以引用的方式并入。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素是甘精胰岛素。甘精胰岛素由SANOFI以商品名
Figure GDA0002616698360000752
(100U/ml)或
Figure GDA0002616698360000753
(300U/ml)上市。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素是生物仿制甘精胰岛素。
生物仿制甘精胰岛素目前由ELI LILLY开发以商品名
Figure GDA0002616698360000754
或
Figure GDA0002616698360000755
上市。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含150U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含250U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素与共聚氨基酸之间的质量比或共聚氨基酸/基础胰岛素为0.2至8。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至6。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至5。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至4。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至3。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至2。
在一个实施方案中，所述质量比为0.2至1。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含餐时胰岛素。餐时胰岛素在pH 7下是可溶的。
餐时胰岛素表示所谓的速效或“短效”胰岛素。
所谓的速效餐时胰岛素是为满足在膳食期间由摄入蛋白质和碳水化合物引起的需求所需的胰岛素，它们必须在不到30分钟内起作用。
在一个实施方案中，所谓的“短效”餐时胰岛素是人胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是欧洲药典和美国药典中描述的重组人胰岛素。
人胰岛素例如有以商品名
Figure GDA0002616698360000771
(ELI LILLY)和
Figure GDA0002616698360000772
(NOVO NORDISK)上市的。
所谓的极速效(快效)餐时胰岛素是通过重组获得的胰岛素，且其一级结构已被修饰以缩短其作用持续时间。
在一个实施方案中，所谓的极速效(快效)胰岛素在包括赖脯胰岛素
Figure GDA0002616698360000773
赖谷胰岛素
Figure GDA0002616698360000774
和门冬胰岛素
Figure GDA0002616698360000775
的组中选择。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖脯胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖谷胰岛素。
在一个实施方案中，餐时胰岛素是门冬胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共60至800U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共100至500U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共800U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共700U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共600U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共500U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共400U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共300U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共266U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共200U/mL的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含餐时胰岛素和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的组合总共100U/mL的胰岛素。
对于如上所述包含60至800U/mL的制剂，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素与餐时胰岛素之间的比例按百分比计为例如25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、63/37、70/30、75/25、80/20、83/17、90/10。然而，也可以实施任何其它比例。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：75/25、150/50、200/66或300/100。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：75/25。
在一个实施方案中，等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素分别按以下浓度(单位为U/ml)存在：150/50。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含胃肠激素。
术语“胃肠激素”表示在由以下组成的组中选择的激素：GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(胰高血糖素原的衍生物)、肽YY、胰淀素、胆囊收缩素、胰多肽(PP)、饥饿素和肠抑素、其类似物或衍生物和/或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是在由以下组成的组中选择的GLP-1 RA的类似物或衍生物：艾塞那肽或
Figure GDA0002616698360000791
(ASTRA-ZENECA)、利拉鲁肽或
Figure GDA0002616698360000792
(NOVO NORDISK)、利西拉肽或
Figure GDA0002616698360000793
(SANOFI)、阿必鲁肽或
Figure GDA0002616698360000794
(GSK)或度拉糖肽或
Figure GDA0002616698360000795
(ELILILLY&CO)、它们的类似物或衍生物或它们的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或
Figure GDA0002616698360000796
Figure GDA0002616698360000797
在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽或
Figure GDA0002616698360000798
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽或
Figure GDA0002616698360000799
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽或
Figure GDA00026166983600007910
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽或
Figure GDA0002616698360000801
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽或
Figure GDA0002616698360000802
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，胃肠激素是普兰林肽或
Figure GDA0002616698360000803
其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。
术语“类似物”当用于指肽或蛋白质时表示这样的肽或蛋白质，一个或多个其组成氨基酸残基已被其它氨基酸残基取代，和/或一个或多个其组成氨基酸残基已被移除，和/或已经添加了一个或多个其组成氨基酸残基。本发明对类似物的定义允许的同源性百分比为50％。
术语“衍生物”当用于指肽或蛋白质时表示被取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，所述取代基在所指的肽或蛋白质或类似物中不存在，即已通过产生共价键以引入取代基进行修饰的肽或蛋白质。
在一个实施方案中，取代基在由脂肪链组成的组中选择。
在一个实施方案中，胃肠激素的浓度在0.01至100mg/mL的范围内。
在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在0.04至0.5mg/mL的范围内。
在一个实施方案中，利拉鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在1至10mg/mL的范围内。
在一个实施方案中，利西拉肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在0.01至1mg/mL的范围内。
在一个实施方案中，阿必鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度为5至100mg/mL。
在一个实施方案中，度拉糖肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度为0.1至10mg/mL。
在一个实施方案中，普兰林肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度为0.1至5mg/mL。
在一个实施方案中，通过将等电点包括5.8至8.5的市售基础胰岛素溶液和GLP-1RA、GLP-1 RA的类似物或衍生物的市售溶液以10/90至90/10范围内的体积比混合而获得根据本发明的组合物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含日剂量的基础胰岛素和日剂量的胃肠激素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.05至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含400U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含300U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含225U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含200U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL(或约3.6mg/mL)的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含100U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.04至0.5mg/mL的艾塞那肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和1至10mg/mL的利拉鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.01至1mg/mL的利西拉肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和5至100mg/mL的阿必鲁肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含40U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和0.1至10mg/mL的度拉糖肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为0至5000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为0至4000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为0至3000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为0至2000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为0至1000μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为50至600μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为100至500μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含浓度为200至500μM的锌盐。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mM的缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含在由磷酸盐缓冲剂、Tris(三羟甲基氨基甲烷)和柠檬酸钠组成的组中选择的缓冲剂。
在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。
本发明还涉及进一步包含离子性物质的组合物，所述离子性物质适用于提高组合物的物理化学稳定性。
本发明还涉及在阴离子、阳离子和/或两性离子的组中选择的离子性物质用于提高组合物的物理化学稳定性的用途。
在一个实施方案中，离子性物质包含少于10个碳原子。
所述离子性物质在阴离子、阳离子和/或两性离子的组中选择。术语两性离子表示在两个非相邻原子上带有至少一个正电荷及至少一个负电荷的物质。
所述离子性物质单独使用，或者用在混合物中，并且优选用在混合物中。
在一个实施方案中，阴离子选自有机阴离子。
在一个实施方案中，有机阴离子包含少于10个碳原子。
在一个实施方案中，有机阴离子在由乙酸根、柠檬酸根和琥珀酸根组成的组中选择。
在一个实施方案中，阴离子选自无机阴离子。
在一个实施方案中，无机阴离子在由硫酸根、磷酸根和卤离子组成的组中选择，特别是氯离子。
在一个实施方案中，阳离子选自有机阳离子。
在一个实施方案中，有机阳离子包含少于10个碳原子。
在一个实施方案中，有机阳离子在由铵组成的组中选择，例如2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇，其中胺呈铵形式。
在一个实施方案中，阳离子选自无机阳离子。
在一个实施方案中，无机阳离子在由锌(特别是Zn2+)和碱金属(特别是Na+和K+)组成的组中选择。
在一个实施方案中，两性离子选自有机两性离子。
在一个实施方案中，有机两性离子选自氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸组成的组中的脂族氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由脯氨酸组成的组中的环状氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸组成的组中的羟基化氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组中的芳族氨基酸。
在一个实施方案中，氨基酸选自在由天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中其中侧链的羧基官能团被酰胺化的氨基酸。
在一个实施方案中，有机两性离子在由具有不带电荷的侧链的氨基酸组成的组中选择。
在一个实施方案中，有机两性离子在由氨基二酸或酸性氨基酸组成的组中选择。
在一个实施方案中，氨基二酸在由谷氨酸和天冬氨酸组成的组中选择，任选呈盐形式。
在一个实施方案中，有机两性离子在由碱性或所谓的“阳离子性”氨基酸组成的组中选择。
在一个实施方案中，所谓的“阳离子性”氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸，特别是精氨酸和赖氨酸。
最特别地，两性离子在等电点和/或6至8的pH下包含与正电荷一样多的负电荷，因此总电荷为零。
所述离子性物质以盐形式被引入到组合物中。其引入可在于组合物中溶解之前以固体形式进行，或者以溶液形式进行，特别是浓缩溶液。
例如，以选自氯化钠、氯化锌、磷酸钠、硫酸钠等的盐的形式添加无机阳离子。
例如，以选自柠檬酸钠或柠檬酸钾、乙酸钠的盐的形式添加有机阳离子。
例如，以选自精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐的盐的形式或以非成盐形式(举例如组氨酸、精氨酸)添加氨基酸。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于10mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于20mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于30mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度大于或等于900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度小于或等于100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至1000mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至900mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至800mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括600至700mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括500至600mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括400至500mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括300至400mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括200至300mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括100至200mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括75至100mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括50至75mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括10至50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括20至50mM。
在一个实施方案中，组合物中离子性物质的总摩尔浓度包括30至50mM。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至400mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至300mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至200mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至100mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至75mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至50mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至25mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至20mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以5至10mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至400mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至300mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至200mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至100mM范围内的浓度存在。
在一实施方案中，所述离子性物质以10至75mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至50mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至25mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以10至20mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至300mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至200mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至100mM范围内的浓度存在。
在一实施方案中，所述离子性物质以20至75mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至50mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以20至25mM范围内的浓度存在。
在一实施方案中，所述离子性物质以50至300mM范围内的浓度存在。
在一实施方案中，所述离子性物质以50至200mM范围内的浓度存在。
在一个实施方案中，所述离子性物质以50至100mM范围内的浓度存在。
在一实施方案中，所述离子性物质以50至75mM范围内的浓度存在。
在无机阳离子且特别是Zn2+的情况下，其在组合物中的摩尔浓度可以为0.25至20mM，特别是0.25至10mM或0.25至5mM。
在一个实施方案中，组合物包含锌。
在一个实施方案中，组合物包含0.2至2mM的锌。
在一个实施方案中，组合物包含NaCl。
在一个实施方案中，NaCl以2至25mM范围内的浓度存在
在一个实施方案中，NaCl以2.5至20mM范围内的浓度存在
在一个实施方案中，NaCl以4至15mM范围内的浓度存在
在一个实施方案中，NaCl以5至10mM范围内的浓度存在
在一个实施方案中，缓冲剂是Tris(三羟甲基氨基甲烷)。
在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含防腐剂。
在一个实施方案中，单独或在混合物中的防腐剂在由间甲酚和苯酚组成的组中选择。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至50mM。
在一个实施方案中，防腐剂的浓度包括10至40mM。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包含表面活性剂。
在一个实施方案中，表面活性剂在由丙二醇和聚山梨醇酯组成的组中选择。
根据本发明的组合物可进一步包含添加剂，如张力剂。
在一个实施方案中，张力剂在由甘油、氯化钠、甘露糖醇和甘氨酸组成的组中选择。
根据本发明的组合物可进一步包含符合药典并与以常规浓度使用的胰岛素相容的任何赋形剂。
本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于，其是通过干燥和/或冷冻干燥获得的。
在局部和全身释放的情况下，设想的施用方式是通过静脉内、皮下、皮内或肌内途径。
还设想了透皮、口服、经鼻、经阴道、经眼、经颊、经肺施用途径。
本发明还涉及在6.0至8.0的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及pH在6.0至8.0下的单剂量制剂，其包含其中等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。
本发明还涉及pH在6.0至8.0下的单剂量制剂，其包含其中等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的肠道激素。
本发明还涉及在6.0至8.0的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及在6.6至7.8的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及在6.6至7.8的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。
本发明还涉及在6.6至7.8的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及在6.6至7.8的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及在6.6至7.6的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
本发明还涉及在6.6至7.6的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和餐时胰岛素。
本发明还涉及在6.6至7.6的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
本发明还涉及在6.6至7.6的pH下的单剂量制剂，其包含等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素、餐时胰岛素和如上所定义的胃肠激素。
在一个实施方案中，单剂量制剂进一步包含如上所定义的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，制剂呈可注射溶液的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用一次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其进一步包含餐时胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用至少一次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种餐时胰岛素的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，其进一步包含胃肠激素。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用至少一次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种胃肠激素的组合物的特征在于，其每天施用2次。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于，胃肠激素是GLP-1 RA。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种GLP-1 RA的组合物的特征在于，其每天施用一次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种GLP-1 RA的组合物的特征在于，其每天施用至少2次。
在一个实施方案中，根据本发明进一步包含至少一种GLP-1 RA的组合物的特征在于，其每天施用2次。
肉眼借助于溶液的外观变化可以简单地观察到根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸对等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在6.0至8.0的pH下的溶解并进行控制。
肉眼借助于溶液的外观变化可以简单地观察到据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸对等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素在6.6至7.8的pH下的溶解并进行控制。
此外并且同样重要的是，申请人能够证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸的存在下在6.0至8.0的pH下溶解的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素无论是单独还是与餐时胰岛素或胃肠激素组合时都保持其慢效胰岛素作用。
申请人还证实，在根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸和等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的存在下在6.0至8.0的pH下混合的餐时胰岛素保持其速效胰岛素作用。
根据本发明的组合物的制备提供的优点是适于通过仅将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来进行。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6至8。
根据本发明的组合物的制备提供的优点是适于通过仅将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液、餐时胰岛素的溶液和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来进行。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6至8。
根据本发明的组合物的制备提供的优点是适于通过仅将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液；GLP-1 RA、GLP-1 RA的类似物或衍生物的溶液；和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来进行。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6至8。
根据本发明的组合物的制备提供的优点是适于通过仅将等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素的水溶液；餐时胰岛素的溶液；GLP-1 RA、GLP-1 RA的类似物或衍生物的溶液；和根据本发明的带有羧酸根电荷及至少一个疏水基的共聚氨基酸以水溶液或以冻干形式混合来进行。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6至8。
在一个实施方案中，将基础胰岛素和共聚氨基酸的混合物在以水溶液或以冻干形式与餐时胰岛素混合之前通过超滤浓缩。
如果需要的话，用赋形剂如甘油、间甲酚、氯化锌和聚山梨醇酯
Figure GDA0002616698360001072
来调节混合物的组成，方式是通过在混合物中添加这些赋形剂的浓缩溶液。如果需要的话，将制剂的pH调节到pH为6至8。
下文的实施例以非限制性方式对本发明进行说明。
实施例
A部分-合成疏水中间体化合物Hyd以获得基团-Hy。
Figure GDA0002616698360001071
Figure GDA0002616698360001081
Figure GDA0002616698360001091
Figure GDA0002616698360001101
Figure GDA0002616698360001111
Figure GDA0002616698360001121
Figure GDA0002616698360001131
实施例A1：分子A1
在0℃下经1h向L-脯氨酸(300.40g，2.61mol)在2N氢氧化钠水溶液(1.63L)中的溶液中缓慢添加肉豆蔻酰氯(322g，1.30mol)的二氯甲烷(DCM，1.63L)溶液。添加结束时，经3h使反应介质返回到20℃，然后再搅拌2h。将混合物冷却到0℃，然后经15分钟添加37％HCl水溶液(215mL)。将反应介质从0℃搅拌3h至20℃，然后冷却到3℃。经15分钟添加37％HCl(213mL)，并将混合物从0℃搅拌1h至20℃。将有机相分离，用10％HCl水溶液(3x 430mL)、以NaCl饱和的水溶液(430mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在棉花上过滤，然后在减压下浓缩。将残留物在50℃下溶解在庚烷(1.31L)中，然后使溶液渐进地返回到环境温度。使用玻璃棒引发结晶后，再次将介质加热到40℃持续30分钟，然后返回到环境温度持续4h。在烧结过滤器上过滤、用庚烷(2x 350mL)洗涤并在减压下干燥后，得到分子A1的白色固体。
产量：410g(97％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.28(20H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.36(2H)；2.51(1H)；3.47(1H)；3.56(1H)；4.61(1H)。
LC/MS(ESI)：326.4；651.7；(计算值([M+H]+)：326.3；([2M+H]+)：651.6)。
实施例A2：分子A2
分子1：通过癸酰氯与L-脯氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子A1的方法类似的方法并应用于癸酰氯(75.0g，393.27mmol)和L-脯氨酸(90.55g，786.53mmol)，用10％HCl水溶液(3x 125mL)、以NaCl饱和的水溶液(125mL)洗涤有机相、经Na2SO4干燥、棉花过滤然后在减压下浓缩后，得到分子1的无色油状物。
产量：104.64g(99％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(3H)；1.10-1.51(12H)；1.56-1.80(2H)；1.83-2.46(6H)；3.42-3.66(2H)；4.37-4.41(0.1H)；4.53-4.60(0.9H)；10.12(1H)。
LC/MS(ESI)：270.1；(计算值([M+H]+)：270.2)。
分子A2
在0℃下向分子1(90.0g，334.09mmol)在THF(600mL)中的溶液中依次添加N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，40.4g，350.80mmol)接着是二环己基碳二亚胺(DCC，72.38g，350.80mmol)的THF(60mL)溶液。在环境温度下搅拌16h后，将反应介质过滤并向L-赖氨酸盐酸盐(30.51g，167.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，97.16g，751.71mmol)在水(66mL)中的溶液中引入，并将混合物在20℃下搅拌48h。在减压下浓缩后，添加水(360mL)，并通过依次添加乙酸乙酯(AcOEt，500mL)接着是5％Na2CO3水溶液(1L)来处理所得到的混合物。然后将水相再次用AcOEt(200mL)洗涤，通过添加6N HCl水溶液酸化，并将产物用二氯甲烷(DCM，3x250mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将在AcOEt中结晶后得到的白色固体溶解在DCM(400mL)中，将有机相用1N HCl水溶液(200mL)、接着用以NaCl饱和的水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在AcOEt中结晶后得到分子A2的白色固体。
产量：75.90g(70％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.10-2.04(42H)；2.07-2.30(4H)；2.92-3.08(2H)；3.28-3.57(4H)；4.07-4.28(2H)；4.32-4.40(1H)；7.66-7.73(0.6H)；7.96-8.09(1H)；8.27(0.4H)；12.51(1H)。
LC/MS(ESI)：649.5(计算值([M+H]+)：649.5)。
实施例A3：分子A3
分子2：通过月桂酰氯与L-脯氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子A1的方法类似的方法并应用于月桂酰氯(27.42g，685.67mmol)和L-脯氨酸(60.0g，247.27mmol)，得到分子2的白色固体。
产量：78.35g(96％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.26(16H)；1.70(2H)；1.90-2.10(3H)；2.35(2H)；2.49(1H)；3.48(1H)；3.56(1H)；4.60(1H)。
LC/MS(ESI)：298.1(计算值([M+H]+)：298.2)。
分子A3
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法应用于分子2(42.49g，142.86mmol)和L-赖氨酸盐酸盐(13.7g，75.0mmol)，在丙酮中结晶后得到分子A3的白色固体。
产量：30.17g(60％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(6H)；1.07-2.05(50H)；2.08-2.30(4H)；2.93-3.09(2H)；3.28-3.57(4H)；4.08-4.29(2H)；4.33-4.41(1H)；7.70(0.6H)；7.97-8.07(1H)；8.28(0.4H)；12.52(1H)。
LC/MS(ESI)：705.6；(计算值([M+H]+)：705.6)。
实施例A4：分子A4
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法应用于分子A1(200.0g，614.44mmol)和L-赖氨酸盐酸盐(56.11g，307.22mmol)，在乙酸乙酯中结晶后得到分子A4的白色固体。
产量：176.0g(95％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.08-1.51(48H)；1.53-2.04(10H)；2.08-2.30(4H)；2.93-3.09(2H)；3.31-3.55(4H)；4.10-4.40(3H)；7.68(0.6H)；7.97(1H)；8.27(0.4H)；12.50(1H)。
LC/MS(ESI)：761.8；(计算值([M+H]+)：761.6)。
实施例A5：分子A5
分子3：通过Fmoc-Lys(Fmoc)-OH与2-Cl-三苯甲基氯树脂之间的反应得到的产物。
在环境温度下向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.32g，12.40mmol)在DCM(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(4.32mL，24.80mmol)。完全溶解(10分钟)后，将得到的溶液倒入先前在适于固体底物肽合成的反应容器中用DCM洗涤的2-Cl-三苯甲基氯树脂(100-200目，1％DVB，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)上面。在环境温度下搅拌2h后，添加HPLC级甲醇(0.8mL/g树脂，3.2mL)，并将介质在环境温度下搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用DCM(3x 60mL)、DMF(2x60mL)、DCM(2x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和DCM(3x 60mL)洗涤。
分子4：通过分子3与80∶20DMF/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
将先前用DMF洗涤的分子3用80∶20DMF/哌啶混合物(60mL)处理。在环境温度下搅拌30分钟后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和DCM(3x 60mL)洗涤。
分子5：通过分子4与8-(9-芴甲基氧基羰基-氨基)-3，6-二氧杂辛酸(Fmoc-O2Oc-OH)之间的反应得到的产物。
向Fmoc-O2Oc-OH(9.56g，24.80mmol)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，9.43g，24.80mmol)在1∶1DMF/DCM混合物(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(8.64mL，49.60mmol)。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子4上面。在环境温度下搅拌2h后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和DCM(3x 60mL)洗涤。
分子6：通过分子5与80∶20DMF/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
采用与用于分子4的方法类似的方法应用于分子5，得到分子6。
分子7：通过分子6与月桂酸之间的反应得到的产物。
在DMF(60mL)中采用与用于分子5的方法类似的方法应用于分子6和月桂酸(4.97g，24.80mmol)，得到分子7。
分子8：通过分子7与80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之间的反应得到的产物。
用80∶20二氯甲烷/1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60mL)处理分子7。在环境温度下搅拌20分钟后，将树脂过滤，并依次用二氯甲烷(2x 60mL)洗涤。在减压下蒸发溶剂。然后与二氯甲烷(60mL)、接着与二异丙基醚(60mL)一起对残留物进行两次共蒸发。在乙腈中重结晶后得到分子8的白色固体。
产量：2.63g(6个阶段内66％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.09-1.66(40H)；1.77-1.98(2H)；2.13-2.29(4H)；3.24-3.75(18H)；3.95-4.07(4H)；4.65-4.70(1H)；6.23-6.37(1H)；6.39-6.62(1H)；6.74-6.91(1H)；7.38-7.54(1H)。
LC/MS(ESI)：801.6(计算值([M+H]+)：801.6)。
分子9：通过分子8与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
在环境温度下向分子8(2.63g，3.29mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中依次添加N-羟基苯并三唑(HOBt，654mg，4.27mmol)和N-Boc乙二胺(BocEDA，580mg，3.62mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，819mg，4.27mmol)。将反应介质在0℃下搅拌15分钟，接着在环境温度下搅拌18h。将有机相用以NH4Cl饱和的水溶液(2x 10mL)、以NaHCO3饱和的水溶液(2x 10mL)和以NaCl饱和的水溶液(2x 10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱剂：二氯甲烷，甲醇)纯化后，得到分子9的白色固体。
产量：2.37g(76％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.08-1.47(34H)；1.43(9H)；1.48-1.70(7H)；1.78-1.87(1H)；2.14-2.25(4H)；3.16-3.71(22H)；3.92-4.04(4H)；4.47-4.52(1H)；5.33(1H)；6.10(1H)；6.65-7.01(1H)；7.11-7.30(2H)；7.47-7.63(1H)。
分子A5
在环境温度下向分子9(2.37g，2.51mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加在二噁烷(6.3mL)中的4M HCl溶液，然后将介质在环境温度下搅拌2h。在减压下浓缩后，将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后用1N NaOH水溶液(2x 12.5mL)和以NaCl饱和的水溶液(25mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子A5的白色固体。
产量：1.57g(74％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.08-1.43(34H)；1.48-1.71(7H)；1.74-1.93(3H)；2.14-2.25(4H)；2.79-2.86(2H)；3.17-3.71(20H)；3.93-4.05(4H)；4.47-4.54(1H)；6.08-6.29(1H)；6.84-7.01(1H)；7.15-7.32(2H)；7.50-7.64(1H)。
LC/MS(ESI)：843.6(计算值([M+H]+)：843.7)。
实施例A6：分子A6
分子10：通过氢化视黄酸得到的产物。
在10％钯/碳(1.9g)存在下将视黄酸(19.0g，63.24mmol)在甲醇(450mL)中的溶液置于环境温度下的氢气氛(1atm)中。过夜后，将反应介质在烧结过滤器上过滤，然后将滤液在减压下浓缩。得到分子10的无色油状物。
产量：19.50g(99％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.45-2.01(35H)；2.10-2.17(1H)；2.33-2.38(1H)；11.14(1H)。
LC/MS(ESI)：309.3；(计算值([M-H]-)：309.3)。
分子11：通过偶联Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(BocTOTA)和分子10得到的产物。
采用与用于制备分子9的方法类似的方法应用于分子10(19.3g，62.15mmol)和BocTOTA(23.9g，74.58mmol)，得到分子11的橙色油状物。
产量：37.05g(97％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.43-1.71(49H)；2.13-2.17(1H)；3.17-3.24(2H)；3.32-3.39(2H)；3.51-3.66(12H)；4.77(0.1H)；4.94(0.9H)；6.13(0.9H)；6.29(0.1H)。
LC/MS(ESI)：613.5；(计算值([M+H]+)：613.5)。
分子A6
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子11(34.9g，56.94mmol)，得到分子A6的橙色油状物。
产量：28.5g(97％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.41-1.96(42H)；2.13(1H)；2.78(2H)；3.31-3.36(2H)；3.53(4H)；3.55-3.58(4H)；3.60-3.63(4H)；6.43(1H)。
LC/MS(ESI)：513.5；(计算值([M+H]+)：513.5)。
实施例A7：分子A7
分子12：通过分子4与Fmoc-Glu(OtBu)-OH之间的反应得到的产物。
向Fmoc-Glu(OtBu)-OH(10.55g，24.80mmol)和HATU(9.43g，24.80mmol)在1∶1DMF/二氯甲烷混合物(60mL)中的悬浮液中添加DIPEA(8.64mL，49.60mmol)。完全溶解后，将得到的溶液倒在分子4上面。在环境温度下搅拌2h后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子13：通过分子12与50∶50DMF/吗啉混合物之间的反应得到的产物。
将先前用DMF洗涤的分子12用50∶50DMF/吗啉混合物(60mL)处理。在环境温度下搅拌1h 15后，将树脂过滤，依次用DMF(3x 60mL)、异丙醇(1x 60mL)和二氯甲烷(3x 60mL)洗涤。
分子14：通过分子A1与分子13之间的反应得到的产物。
在DMF(60mL)中采用与用于分子12的方法类似的方法应用于分子13和分子A1(8.07g，24.80mmol)，得到分子14。
分子A7
采用与用于制备分子8的方法类似的方法并应用于分子14，通过硅胶色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化后，得到分子A7的白色固体。
产量：2.92g(6个阶段内52％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.07-2.32(88H)；2.95-3.09(2H)；3.28-3.60(4H)；4.06-4.19(1.7H)；4.21-4.38(2.6H)；4.40-4.46(0.7H)；7.56-7.63(0.7H)；7.78-8.09(2.6H)；8.22-8.31(0.7H)；12.64(1H)。
LC/MS(ESI)：1131.8(计算值([M+H]+)：1131.8)。
实施例A8：分子A8
分子15：通过癸酸与L-亮氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子A2的方法类似的方法应用于癸酸(8.77g，50.94mmol)和L-亮氨酸(7.00g，53.36mmol)，得到分子15的白色固体。
产量：9.17g(66％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.82-0.89(9H)；1.18-1.65(17H)；2.04-2.14(2H)；4.19-4.23(1H)；7.98(1H)；12.40(1H)。
LC/MS(ESI)：286.2(计算值([M+H]+)：286.2)。
分子16：通过分子15与L-赖氨酸甲酯之间的反应得到的产物。
向分子15(9.16g，32.11mmol)在THF(160mL)中的溶液中依次添加三乙胺(8.12g，80.27mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，并将介质在环境温度下搅拌30分钟。添加L-赖氨酸甲酯二盐酸盐(3.93g，16.86mmol)，并将反应介质搅拌3h，然后在减压下浓缩。将残留物用AcOEt(200mL)稀释，将有机相过滤，并用1N HCl水溶液、然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中研磨残留物后，得到分子16的白色固体。
产量：7.33g(66％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.06-1.72(38H)；2.03-2.16(4H)；2.91-3.07(2H)；3.60(1.15H)；3.61(1.85H)；4.13-4.28(2H)；4.33-4.44(1H)；7.79-7.92(3H)；8.13-8.26(1H)。
LC/MS(ESI)695.7(计算值([M+H]+)：695.6)。
分子17：通过皂化分子16得到的产物。
在0℃下向分子16(7.33g，10.55mmol)在THF/甲醇/水混合物(105mL)中的溶液中添加LiOH(505.13mg，21.09mmol)，然后将介质在环境温度下搅拌20h，并在减压下浓缩。将水相用1N HCl溶液酸化至pH 1，并将形成的固体过滤，用水洗涤并在减压下干燥，得到分子17的白色固体。
产量：7.09g(99％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.89(18H)；1.18-1.73(40H)；2.03-2.16(4H)；2.91-3.05(2H)；4.03-4.13(1H)；4.21-4.27(1H)；4.31-4.40(1H)；7.79-8.02(4H)。
LC/MS(ESI)：681.7(计算值([M+H]+)：681.6)。
分子18：通过分子17与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子16类似的方法应用于分子17(7.09g，10.41mmol)和N-Boc乙二胺(1.83g，11.45mmol)，在乙腈中研磨后，得到分子18的白色固体。
产量：6.64g(77％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.15-1.73(49H)；2.03-2.18(4H)；2.92-3.13(6H)；4.05-4.30(3H)；6.71-6.83(1H)；7.69-8.23(5H)。
LC/MS(ESI)：824.0(计算值([M+H]+)：823.7)。
分子A8
采用与用于分子A5的方法类似的方法应用于分子18(3.00g，3.64mmol)而不用碱洗，在甲醇中共蒸发残留物4次后，得到分子A8的米色固体，呈盐酸盐形式。
产量：2.66g(96％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.80-0.91(18H)；1.15-1.76(40H)；2.03-2.19(4H)；1.78-2.89(2H)；2.91-3.07(2H)；3.22-3.37(2H)；4.08-4.14(1H)；4.17-4.28(2H)；7.81-8.36(8H)。
LC/MS(ESI)：723.7(计算值([M+H]+)：723.6)。
实施例A9：分子A9
分子19：13-甲基十四烷酸。
在处于氩气下的干燥三颈圆底烧瓶中引入镁(5.50g，226.3mmol)屑。用无水THF(25mL)覆盖镁，并在环境温度下添加数滴1-溴-2-甲基丙烷以引发反应。在观察到放热且介质略微浑浊后，经1h滴加在THF(60mL)中稀释的剩余1-溴-2-甲基丙烷(28.42g，207mmol)，而介质的温度在65至70℃保持稳定。然后将反应介质回流加热2h。
在处于氩气下的三颈圆底烧瓶中，向先前在0℃下蒸馏的溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的CuCl(280mg，2.83mmol)的溶液中滴加溶解在THF(60mL)中的11-溴十一酸(25g，94.27mmol)的溶液。然后向此溶液中滴加在THF(50mL)中稀释的略微温热的有机镁溶液，以便保持介质的温度低于25℃。然后将混合物在环境温度下搅拌16h。将介质冷却到0℃，并通过缓慢添加1N HCl水溶液至pH 1(300mL)来终止反应，并用己烷(100mL)和用乙酸乙酯(2x75mL)萃取介质。在用1N HCl水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤有机相并经Na2SO4干燥后，将溶液过滤并在真空下浓缩，得到棕色固体。通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯)纯化后，得到白色固体。
产量：18.1g(79％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.11-1.18(2H)；1.20-1.38(16H)；1.51(1H)；1.63(2H)；2.35(2H)。
分子20：通过使分子19和L-亮氨酸反应得到的产物。
在环境温度下向分子19(18.05g，74.46mmol)在THF(745mL)中的溶液中依次添加DCC(14.63g，70.92mmol)和NHS(8.16g，70.92mmol)。在环境温度下搅拌40h后，将介质冷却到0℃持续20分钟，在烧结过滤器上过滤。将L-亮氨酸(9.77g，74.46mmol)、DIPEA(86mL)和水(150mL)添加到滤液中。在环境温度下搅拌20h后，用NaHCO3(200mL)的饱和水溶液稀释介质。将水相用乙酸乙酯(2x 200mL)洗涤，并用2N HCl溶液酸化至pH 1。将沉淀过滤，用水彻底冲洗，并在50℃下真空干燥。将固体在戊烷中研磨三次，进行超声处理，然后过滤，得到白色固体。
产量：18.8g(75％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；0.96(6H)；1.12-1.18(2H)；1.20-1.78(22H)；2.24(2H)；4.58-4.63(1H)；5.89(1H)。
5LC/MS(ESI)：356.2；(计算值([M+H]+)：356.6)。
分子18：通过分子20与Boc-三(乙二醇)二胺之间的反应得到的产物。
在环境温度下向分子20(16.7g，46.97mmol)在THF(235mL)中的溶液中依次添加DIPEA(20.3mL)和TBTU。搅拌20分钟后，添加Boc-三(乙二醇)二胺(14g，56.36mmol)。在环境温度下搅拌5h后，将混合物在真空下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(500mL)吸收，用NaHCO3的饱和水溶液(3x 200mL)、1N HCl水溶液(3x 200mL)和以NaCl饱和的水溶液(3x 200mL)洗涤。经Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩后，通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)纯化残留物，得到无色油状物。
产量：23.5g(85％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.86(6H)；0.93(6H)；1.10-1.17(2H)；1.19-1.08(31H)；2.18(2H)；3.23-3.65(12H)；4.41-4.56(1H)；5.12-5.47(1H)；5.99-6.11(0.75H)；6.48-6.65(1H)；7.30-7.40(0.25H)。
分子A9
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子21(23.46g，40.04mmol)而不用碱洗，将在真空下浓缩后得到的残留物在乙腈/丙酮混合物中研磨。移除上清液，并在真空下干燥糊状残留物。将残留物在丙酮(150mL)中研磨，并将呈盐酸盐形式的分子A9的白色固体过滤，用丙酮冲洗，然后在真空下干燥。
产量：13.0g(64％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.79-0.90(12H)；1.09-1.61(24H)；2.03-2.17(2H)；2.92-2.98(2H)；3.15-3.23(2H)；3.40(2H)；3.50-3.58(4H)；3.61(2H)；4.30-4.23(1H)；7.88-8.14(5H)。
LC/MS(ESI)：486.4；(计算值([M-Cl]+)：486.8)。
实施例A10：分子A10
分子22：通过辛酰氯与L-脯氨酸之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子A1的方法类似的方法并应用于辛酰氯(150.0g，0.922mol)和L-脯氨酸(212.3g，1.844mol)，在用10％HCl水溶液(3x 300mL)、以NaCl饱和的水溶液(300mL)洗涤有机相、经Na2SO4干燥、在棉花上过滤、在减压下浓缩后，得到分子22的无色油状物，然后通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、MeOH)纯化残留物
产量：134g(60％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.10-1.52(8H)；1.57-1.74(2H)；1.79-2.52(6H)；3.37-3.67(2H)；4.37-4.42(0.07H)；4.53-5.63(0.93H)；9.83(1H)。
LC/MS(ESI)：242.1；(计算值([M+H]+)：242.2)。
分子23：通过偶联分子22和L-亮氨酸得到的产物。
向冷却到温度低于5℃的分子22(132g，0.547mol)在THF(924mL)中的溶液中依次添加NHS(66.1g，0.574mol)和DCC(118.5g，0.574mol)。搅拌21h后，通过沉淀移除沉淀物，并在15℃下在30分钟内将滤液添加到L-赖氨酸(41.98g，0.287mol)在去离子水(82mL)和DIPEA(476mL，2.735mol)的混合物中的溶液中。在环境温度下搅拌23h后，在减压下浓缩反应介质，得到油状残留物，将其在水(1.3L)中稀释。将水相用AcOEt(2x 0.5L)洗涤两次，冷却到温度低于10℃，通过添加6N HCl溶液(120mL)酸化至pH 1，然后用DCM(3x 0，6L)萃取三次。合并有机相，用饱和NaCl溶液(0.6L)洗涤，经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。用丙酮(240mL)在回流下吸收得到的泡沫状物2h。在10℃下搁置过夜后，滴加戊烷(240mL)。搅拌1h后，通过在真空下过滤回收沉淀物，用戊烷和丙酮的1∶1混合物(150mL)洗涤，然后在真空下干燥。
产量：83.9g(52％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(6H)；1.06-1.78(25H)；1.80-2.41(13H)；2.80-3.72(6H)；4.30-4.39(0.15H)；4.46-4.70(2.85H)；7.84(1H)；7.93(1H)。
LC/MS(ESI)：593.5；(计算值([M+H]+)：593.4)。
分子24：通过偶联分子23和L-赖氨酸甲酯(LysOMe)得到的产物。
向分子23(76.26g，0.129mol)中依次添加HOPO(3.57g，32.1mmol)、LysOMe二盐酸盐(15.0g，64.3mmol)和EDC(34.53g，0.18mol)。然后添加先前冷却到5℃的DMF(600mL)。溶解后，滴加三乙胺(43.9mL，0.315mol)，同时在添加后保持温度低于5℃持续2h。在环境温度下搁置过夜后，将反应介质倒在水/冰(2kg)和DCM(0.5L)的混合物上面。搅拌15分钟后，分离各相。用DCM(2x 0.4L)萃取水相两次。将有机相合并，用1N HCl溶液(0.5L)、然后用饱和NaCl溶液(0.5L)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，然后通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、MeOH)纯化残留物。
产量：56.7g(67％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(12H)；1.10-2.40(82H)；2.86-3.72(17H)；4.16-4.60(7H)；6.83-8.01(6H)。
分子A10
将分子24(4.0g，3.05mmol)在乙二胺(30mL)中的溶液在50℃下加热过夜。然后将反应介质用甲基-四氢呋喃稀释，然后将有机相用饱和NaCl溶液(4x 30mL)洗涤4次，然后用水(2x 50mL)洗涤2次，之后经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。在回流下将残留物溶解在乙腈中持续30分钟，然后在搅拌下将溶液冷却到环境温度过夜。然后通过在真空下过滤来回收白色沉淀物，用冷乙腈(2x 20mL)洗涤，然后在真空下干燥。
产量：3.0g(74％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(12H)；1.09-2.37(84H)；2.74-4.56(25H)；6.85-8.00(7H)。
LC/MS(ESI)：1338.0(计算值([M+H]+)：1338.0)。
实施例A11：分子A11
分子25：通过分子13与月桂酸之间的反应得到的产物。
在DMF(330mL)中采用与用于分子5的方法类似的方法应用于分子13(28mmol)和月桂酸(28.04g，140mmol)，得到分子25。
分子A11
采用与用于分子8的方法类似的方法应用于分子25，在乙腈中重结晶后得到分子A11的白色固体。
产量：13.9g(6个阶段内56％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(6H)；1.05-1.61(60H)；1.62-1.75(2H)；1.78-1.91(2H)；2.04-2.27(8H)；2.96-3.06(2H)；4.08-4.13(1H)；4.17-4.22(1H)；4.27-4.34(1H)；7.82(1H)；7.86(1H)；7.90(1H)；8.03(1H)；12.54(1H)。
LC/MS(ESI+)：881.7(计算值([M+H]+)：881.7)。
实施例A12：分子A12
分子26：通过分子13与Fmoc-Glu(OtBu)-OH之间的反应得到的产物。
在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，120mL)中采用与用于分子5的方法类似的方法应用于分子13(9.92mmol)和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(21.10g，49.60mmol)，得到分子26。
分子27：通过分子26与80∶20NMP/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
采用与用于分子4的方法类似的方法应用于分子26，使用NMP代替DMF，得到分子27。
分子28：通过分子27与Fmoc-Glu(OtBu)-OH之间的反应得到的产物。
采用与用于分子26的方法类似的方法应用于分子27和Fmoc-Glu(OtBu)-OH(21.10g，49.60mmol)，得到分子28。
分子29：通过分子28与80∶20NMP/哌啶混合物之间的反应得到的产物。
采用与用于分子27的方法类似的方法应用于分子28，得到分子29。
分子30：通过分子29与分子A1之间的反应得到的产物。
采用与用于分子26的方法类似的方法应用于分子29(4.96mmol)和分子A1(8.07g，24.80mmol)，得到分子30。
分子A12
采用与用于分子8的方法类似的方法应用于分子30，通过快速色谱法(DCM、MeOH)纯化后，得到分子A12的白色固体。
产量：4.6g(10个阶段内50％)
1H NMR(CD3OD，ppm)：0.90(6H)；1.22-2.53(140H)；3.12-3.25(2H)；3.43-3.80(4H)；4.17-4.54(9H)。
LC/MS(ESI+)：1894.5(计算值([M+Na]+)：1894.2)。
实施例A14：分子A14
分子33：通过使N-α-Boc-L-赖氨酸和棕榈酰氯反应得到的产物
采用与用于制备分子A1的方法类似的方法应用于N-α-Boc-L-赖氨酸(53.76g，218.28mmol)和棕榈酰氯(50.00g，181.90mmol)，在乙腈中重结晶2次并通过快速色谱法(洗脱剂：二氯甲烷、甲醇)纯化后，得到分子33的白色固体。
产量：49.10g(70％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.09-1.66(32H)；1.37(9H)；2.01(2H)；2.93-3.06(2H)；3.78-3.85(1H)；6.61-6.68(0.2H)；6.96-6.98(0.8H)；7.66-7.75(1H)；12.38(1H)。
LC/MS(ESI)：385.1(计算值([M-Boc+H]+)：385.3)。
分子34：通过分子33与甲基碘之间的反应得到的产物。
在环境温度下向分子33(23.40g，48.28mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加K2CO3(10.01g，72.41mmol)，接着添加甲基碘(5.96mL，98.55mmol)。将介质搅拌48h。添加水(350mL)，并将悬浮液搅拌15分钟。然后将混合物在烧结过滤器上过滤，并将得到的固体用水(2x 250mL)冲洗，并在真空下干燥。然后将固体溶解在DCM(300mL)中。将溶液用水(200mL)、然后用以NaCl饱和的水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在乙腈中重结晶后得到分子34的白色固体。
产量：19.22g(80％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.06-2.23(34H)；1.43(9H)；3.09-3.33(2H)；3.72(3H)；3.94-4.35(1H)；4.69-5.23(1H)；5.33-5.75(1H)。
LC/MS(ESI)：543.3(计算值([M-H+HCOOH]-)：543.4)。
分子35：通过用盐酸水解分子34得到的产物
在于1∶1DCM/甲醇混合物(385mL)中的溶液中采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子34，在减压下浓缩并与DCM接着是甲醇共蒸发后，得到分子35的白色固体。
产量：16.73g(99％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.50(30H)；1.67-1.84(2H)；2.03(2H)；2.94-3.13(2H)；3.74(3H)；3.92-4.01(1H)；7.77-7.87(1H)；8.25-8.73(3H)。
LC/MS(ESI)：399.2(计算值([M+H]+)：399.4)。
分子A14
向分子35(14.70g，33.79mmol)在甲基-THF(338mL)和DMF(30mL)的混合物中的悬浮液中依次添加DIPEA(17.70mL，101.40mmol)、接着是琥珀酸酐(5.07g，50.68mmol)在THF(60mL)中的溶液。将介质在环境温度下搅拌4h。添加甲基-THF(100mL)，并将有机相用5％HCl水溶液(300mL)洗涤。用甲基-DCM(2x 150mL)萃取水相。将合并的有机相用水(2x150mL)、然后用以NaCl饱和的水溶液(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化粗产物，然后在甲基-THF中溶解。然后将纯化的产物悬浮在水中。通过超声处理将悬浮液搅拌20分钟，接着磁力搅拌30分钟。过滤并在减压下干燥后，得到分子A14的白色固体。
产量：12.99g(77％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.08-1.71(32H)；2.02(2H)；2.29-2.45(4H)；2.94-3.04(2H)；3.61(3H)；4.14-4.22(1H)；7.70(1H)；8.20(1H)；12.04(1H)。
LC/MS(ESI)：499.3(计算值([M+H]+)：499.4)。
实施例A15：分子A15
分子36：通过偶联L-脯氨酸和棕榈酰氯得到的产物
采用与用于制备分子A1的方法类似的方法应用于L-脯氨酸(38.05g，906.00mmol)和棕榈酰氯(14.01g，350.16mmol)，得到分子36的白色固体。
产量：47.39g(96％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.45(24H)；1.58-1.74(2H)；1.88-2.14(3H)；2.15-2.54(3H)；3.47(1H)；3.58(1H)；4.41(0.1H)；4.61(0.9H)6.60-8.60(1H)。
LC/MS(ESI)：354.5(计算值([M+H]+)：354.3)。
分子37：通过分子36与N-Boc乙二胺之间的反应得到的产物。
采用与用于分子9的方法类似的方法应用于分子36(75.1g，212.4mmol)，在二异丙基醚(3x 400mL)中研磨并在40℃下真空干燥后，得到分子37的白色固体。
产量：90.4g(86％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.20-1.37(24H)；1.44(9H)；1.54-1.70(2H)；1.79-1.92(1H)；1.92-2.04(1H)；2.03-2.17(1H)；2.17-2.44(3H)；3.14-3.36(4H)；3.43(1H)；3.56(1H)；4.29(0.1H)；4.51(0.9H)；4.82(0.1H)；5.02(0.9H)；6.84(0.1H)；7.22(0.9H)。
分子38：通过用盐酸水解分子37得到的产物
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子37(38.17g，76.99mmol)，得到分子38的白色固体。
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.07-1.40(24H)；1.49-1.63(2H)；1.77-2.18(4H)；2.18-2.45(2H)；3.14-3.32(2H)；3.42-3.63(2H)；3.63-3.84(2H)；4.37(0.1H)；4.48(0.9H)；6.81-8.81(4H)。
LC/MS(ESI)：396.5；(计算值([M+H]+)：396.4)。
分子A15
采用与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子38(10.00g，253.00mmol)，得到分子A15的白色固体。
产量：10.00g(80％)
1H NMR(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.51(26H)；1.69-2.02(4H)；2.08-2.53(6H)；3.01-3.18(4H)；3.39-3.58(2H)；4.13-4.18(0.7H)；4.23-4.27(0.3H)；7.70-7.78(1.4H)；7.81-7.86(0.3H)；8.00-8.04(0.3H)；12.08(1H)。
LC/MS(ESI)：496.3(计算值([M+H]+)：496.4)。
实施例A16：分子A16
分子39：通过分子36与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子9的方法类似的方法并应用于分子36(17.00g，48.08mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(18.49g，57.70mmol)，得到分子39的淡黄色油状物。
产量：31.11g(98％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.17-1.31(24H)；1.37(9H)；1.41-1.51(2H)；1.54-1.67(4H)；1.69-2.02(4H)；2.08-2.29(2H)；2.91-3.00(2H)；3.01-3.17(2H)；3.31-3.58(14H)；4.20(0.65H)；4.26(0.35H)；6.29-6.82(1H)；7.68(0.65H)；8.02(0.35H)。
LC/MS(ESI)：656.4(计算值([M+H]+)：656.5)。
分子40：通过用盐酸水解分子39得到的产物
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子39(31.11g，47.43mmol)，得到分子40的黄色蜡状物。
产量：27g(97％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.18-1.31(24H)；1.40-1.51(2H)；1.55-1.67(2H)；1.70-2.04(6H)；2.09-2.30(2H)；2.78-2.89(2H)；2.99-3.18(2H)；3.33-3.58(14H)；4.19(0.65H)；4.27(0.35H)；7.55-8.14(4H)。
LC/MS(ESI)：556.3(计算值([M+H]+)：556.5)。
分子A16
将盐酸盐形式的分子40(26.40g，44.50mmol)溶解在DCM(350mL)和NaHCO3的水溶液(350mL)的混合物中。分离有机相，并用DCM(2x 150mL)萃取水相。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色油状物。采用与用于制备分子A14的方法类似的方法，通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化后，得到分子A16的黄色树脂。
产量：19.93g(68％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.18-1.30(24H)；1.40-1.51(2H)；1.55-1.67(4H)；1.70-2.02(4H)；2.07-2.45(6H)；2.99-3.18(4H)；3.33-3.57(14H)；4.19(0.65H)；4.26(0.35H)；7.68(0.65H)；7.78(1H)；8.02(0.35H)；12.03(1H)。
LC/MS(ESI)：656.3(计算值([M+H]+)：656.5)。
实施例A17：分子A17
分子41：通过固相肽合成(SPPS)得到的产物
借助在2-氯三苯甲基树脂上进行的常规固相肽合成(SPPS)方法得到分子41。
向4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA，76.73mL，350mmol)在DCM(350mL)中的溶液中添加DIPEA(60.96mL，350mmol)。然后将此溶液倒在先前在适于SPPS的反应容器中用DCM洗涤的2-氯三苯甲基树脂(47.30g，0.74mmol/g)上。在环境温度下搅拌1.5h后，添加甲醇(26mL)，并将介质搅拌15分钟。将树脂过滤，依次用DCM(3x 350mL)、DMF(2x 350mL)、DCM(2x 350mL)、异丙醇(1x 350mL)和DCM(3x 350mL)洗涤。使用在1∶1DCM/DMF混合物中的偶联剂1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，1.5当量)和DIPEA(3当量)将N-Fmoc-L-谷氨酸的-甲酯(1，5当量)接着是分子36(1.5当量)偶联。1∶1DMF/吗啉混合物用于Fmoc保护基的裂解步骤。在每一偶联和脱保护步骤之后，用DCM、DMF和甲醇洗涤树脂。使用1∶1TFA/DCM混合物进行产物从树脂上的裂解。然后在真空下蒸发溶剂；将残留物溶解在DCM(500mL)中，并用5％Na2CO3水溶液(500mL)洗涤有机相。经Na2SO4干燥后，将有机相过滤，在真空下浓缩，并在减压下干燥后得到分子41的黄色油状物。
产量：15.95g(65％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.16-1.31(24H)；1.38-1.68(6H)；1.68-2.37(12H)；2.58(2H)；3.01-3.17(2H)；3.31-3.55(14H)；3.58(3H)；4.09-4.18(0.7H)；4.18-4.29(1H)；4.36-4.43(0.3H)；7.62(0.7H)；7.86(0.7H)；7.98(0.3H)；8.23(0.3H)。
LC/MS(ESI)：699.4(计算值([M+H]+)：699.5)。
分子A17
采用与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子41(14.05g，20.10mmol)，通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化后，得到分子A17的黄色树脂。
产量：7.70g(48％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.17-1.31(24H)；1.38-1.54(2H)；1.54-1.68(4H)；1.68-2.21(7H)；2.21-2.36(5H)；2.36-2.44(2H)；3.01-3.16(4H)；3.34-3.55(14H)；3.57(3H)；4.10-4.18(0.7H)；4.18-4.30(1H)；4.40(0.3H)；7.60(0.7H)；7.78(1H)；7.85(0.7H)；7.95(0.3H)；8.22(0.3H)；12.06(1H)。
LC/MS(ESI)：799.5(计算值([M+H]+)：799.5)。
实施例A18：分子A18
分子42：通过分子A1与Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应得到的产物。
采用与用于制备分子18的方法类似的方法应用于分子A1(44.80g，137.64mmol)和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(52.92g，165.16mmol)，得到分子42的橙色油状物。
产量：85.63g(99％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.08-1.56(20H)；1.43(9H)；1.58-1.67(2H)；1.70-2.00(6H)；2.04-2.41(4H)；3.16-3.77(18H)；4.26-4.29(0.2H)；4.50-4.54(0.8H)；4.68-5.10(1H)；6.74(0.2H)；7.19(0.8H)。
LC/MS(ESI)：628.4；(计算值([M+H]+)：628.5)。
分子43：通过用盐酸水解分子42得到的产物
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子42(43.40g，69.12mmol)，在二乙醚中研磨、残留物在水中溶解并冻干后，得到分子43的白色固体，呈盐酸盐形式。
产量：38.70g(98％)
1H NMR(DMSO，ppm)：0.85(3H)；1.07-1.38(20H)；1.41-1.52(2H)；1.55-1.66(2H)；1.70-2.02(6H)；2.08-2.30(2H)；2.78-2.87(2H)；3.00-3.16(2H)；3.29-3.66(14H)；4.16-4.22(0.65H)；4.25-4.30(0.35H)；7.74(0.65H)；7.86(3H)；8.10(0.35H)。
LC/MS(ESI)：528.4；(计算值([M+H]+)：528.4)。
分子A18
采用与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子43(13.09g，24.8mmol)，通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化后，得到分子A18的黄色树脂。
产量：8.53g(55％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(3H)；1.10-1.39(20H)；1.42-1.51(2H)；1.57-1.67(4H)；1.71-2.03(4H)；2.09-2.32(4H)；2.42(2H)；3.01-3.17(4H)；3.36-3.57(14H)；4.18-4.21(0.65H)；4.24-4.28(0.35H)；7.69(0.65H)；7.80(1H)；8.03(0.35H)；12.04(1H)。
LC/MS(ESI)：628.5(计算值([M+H]+)：628.5)。
实施例A19：分子A19
分子44：通过SPPS得到的产物
借助与用于制备分子41的方法类似的SPPS方法并应用于TOTA、N-Fmoc-L-亮氨酸、N-Fmoc-L-脯氨酸和肉豆蔻酸，得到分子44的橙色油状物。
产量：19.87g(69％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.72-1.06(9H)；1.09-1.42(20H)；1.42-2.40(17H)；2.80(2H)；3.22-3.81(16H)；4.25-4.61(2H)；6.56-7.23(2H)。
LC/MS(ESI)：641.5；(计算值([M+H]+)：641.5)。
分子A19
在与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子44(13.09g，204.42mmol)后，将通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、甲醇)纯化得到的4.81g产物溶解在DCM(50mL)和THF(5.5mL)的混合物中，然后用以NaCl饱和的水溶液(50mL)、0.1N HCl水溶液(50mL)和以NaCl饱和的水溶液(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子A19的黄色油状物。
产量：4.20g
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.72-1.02(9H)；1.08-1.34(20H)；1.34-2.23(14H)；2.23-2.35(3H)；2.42(2H)；3.01-3.17(4H)；3.17-3.66(14H)；4.15-4.44(2H)；7.53-8.23(3H)；12.06(1H)。
LC/MS(ESI)：741.5；(计算值([M+H]+)：741.5)。
实施例A21：分子A21
分子46：通过SPPS得到的产物
借助与用于制备分子41的方法类似的SPPS方法并应用于TOTA、N-Fmoc-L-苯丙氨酸和分子A1，得到分子46的橙色油状物且不经纯化即使用。
产量：15.07g(72％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.08-1.42(20H)；1.42-1.62(2H)；1.62-1.99(7H)；1.99-2.26(3H)；2.72(2H)；2.86(2H)；2.94-3.72(18H)；4.20-4.72(2H)；6.63-7.37(7H)。
LC/MS(ESI)：675.65；(计算值([M+H]+)：675.5)。
分子A21
采用与用于制备分子A19的方法类似的方法应用于分子46(13.79g，20.43mmol)，得到分子A21的白色固体。
产量：7.56g(48％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(3H)；1.02-1.42(21H)；1.42-2.20(10H)；2.23-2.38(3H)；2.42(2H)；2.78-3.18(6H)；3.23-3.59(14H)；4.12-4.58(2H)；7.10-7.30(5H)；7.53-8.33(3H)；12.08(1H)。
LC/MS(ESI)：775.5；(计算值([M+H]+)：775.5)。
实施例A22：分子A22
采用与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子A6(22.15g，43.19mmol)，得到分子A22的黄色油状物。
产量：25.19g(95％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.42-1.51(33H)；1.51-2.05(8H)；2.29(2H)；2.41(2H)；3.07(4H)；3.38(4H)；3.43-3.54(8H)；7.72(1H)；7.79(1H)；12.03(1H)。
LC/MS(ESI)：613.5(计算值([M+H]+)：613.5)。
实施例A23：分子A23
分子47：通过氢化植醇得到的产物。
向在氩气中的植醇(30.00g，101.20mmol)在THF(450mL)中的溶液中添加二氧化铂(PtO2，1.15g，6.61mmol)。将介质置于1巴的二氢下，然后在环境温度下搅拌4h。通过用THF冲洗经硅藻土过滤后，在减压下浓缩后，得到分子47的黑色油状物。
产量：29.00g(96％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.89(3H)；1.00-1.46(22H)；1.46-1.68(3H)；3.61-3.73(2H)。
分子48：通过氧化分子47得到的产物
向分子47(29.0g，97.13mmol)在二氯乙烷/水混合物(485mL/388mL)中的溶液中分次地依次添加四丁基溴化铵(16.90g，52.45mmol)、乙酸(150mL，2.62mol)，接着是KMnO4(46.05g，291.40mmol)，同时保持温度为16至19℃。然后将反应介质在回流下搅拌4.5h，冷却到10℃，然后用6N HCl溶液(20mL)酸化至pH 1。逐渐添加Na2SO3(53.90g)，同时将温度保持在10℃并搅拌介质，直到完全变色。添加水(200mL)，分离各相，并用DCM(2x 400mL)萃取水相。将合并的有机相用10％HCl水溶液(20mL)、水(2x 200mL)、以NaCl饱和的水溶液(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂：环己烷、AcOEt)纯化后，得到分子48的黄色油状物。
产量：28.70g(94％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.84(6H)；0.86(6H)；0.97(3H)；1.00-1.41(20H)；1.52(1H)；1.96(1H)；2.14(1H)；2.35(1H)；11.31(1H)。
LC/MS(ESI)：311.1(计算值([M-H]-)：311.3)。
分子49：通过偶联分子48和L-脯氨酸甲酯得到的产物。
在DCM(380mL)中采用与用于制备分子9的方法类似的方法应用于分子48(18.00g，57.59mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(14.31g，86.39mmol)，用以NaHCO3饱和的水溶液(2X150mL)、10％HCL水溶液(2x 150mL)、以NaCl饱和的水溶液(2x 150mL)洗涤有机相、接着经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩后，得到分子49的黄色油状物。
产量：23.20g(95％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.70-1.96(4H)；1.96-2.32(3H)；3.33-3.56(2H)；3.59(0.6H)；3.67(2.4H)；4.27(0.8H)；4.57(0.2H)。
LC/MS(ESI)：424.4(计算值([M+H]+)：424.4)。
分子50：通过皂化分子49得到的产物。
采用与用于制备分子17的方法类似的方法应用于分子49(21.05g，49.68mmol)，得到分子50的黄色油状物。
产量：20.40g(99％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.77-0.91(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.56(1H)；1.67-1.96(4H)；1.96-2.29(3H)；3.26-3.56(2H)；4.20(0.8H)；4.41(0.2H)。
LC/MS(ESI)：410.3(计算值([M+H]+)：410.4)。
分子51：通过偶联分子50和Boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺得到的产物。
采用与用于制备分子9的方法类似的方法应用于分子50(8.95g，21.85mmol)和TOTA(8.40g，26.21mmol)，通过快速色谱法(洗脱剂：DCM、AcOEt、甲醇)纯化后，得到分子51的无色油状物。
产量：10.08g(65％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(29H)；1.43-1.55(1H)；1.55-1.66(4H)；1.71-2.30(7H)；2.95(2H)；3.00-3.19(2H)；3.34-3.58(14H)；4.17-4.29(1H)；6.30-6.79(1H)；7.67(0.65H)；8.00(0.35H)。
LC/MS(ESI)：712.6(计算值([M+H]+)：712.6)。
分子52：通过用盐酸水解分子42得到的产物
采用与用于制备分子A5的方法类似的方法应用于分子51(10.08g，14.16mmol)，将在减压下浓缩后得到的残留物溶解在DCM(200mL)中。将有机相用2N NaOH水溶液(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子52的无色油状物，呈中性胺形式。
产量：8.23g(95％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.78-0.89(15H)；0.97-1.43(20H)；1.43-1.69(6H)；1.69-2.30(8H)；2.56(2H)；2.99-3.19(2H)；3.31-3.58(14H)；4.15-4.29(1H)；7.70(0.65H)；8.04(0.35H)。
LC/MS(ESI)：612.5(计算值([M+H]+)：612.5)。
分子A23
采用与用于制备分子A14的方法类似的方法应用于分子52(15.40g，25.17mmol)，得到分子A23的黄色油状物。
产量：15.19g(85％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.76-0.91(15H)；0.98-2.26(32H)；2.29(2H)；2.41(2H)；2.98-3.18(4H)；3.32-3.63(14H)；4.15-4.29(1H)；7.68(0.7H)；7.78(1H)；8.01(0.3H)；12.02(1H)。
0LC/MS(ESI)：712.5(计算值([M+H]+)：712.5)。
实施例A26：分子A26
分子55：通过SPPS得到的产物
借助在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(47.56g，0.74mmol/g)上进行的常规固相肽合成(SPPS)方法得到分子55。
在DIPEA(5.0当量)的存在下在DCM(10V)中进行第一氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为2.0当量)的存在下，被保护的氨基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(1.5当量(x2))和分子A1(1.5当量)在DMF(10V)中偶联。
使用80∶20DMF/哌啶溶液(10V)移除保护基Fmoc。
使用80∶20DCM/HFIP溶液(10V)从树脂上裂解产物。
在减压下浓缩后，用二氯甲烷、接着用二异丙基醚对残留物进行两次共蒸发。通过硅胶色谱法(二氯甲烷、甲醇)纯化产物。得到分子55的无色胶状物。
产量：21.4g(8个阶段内69％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.16-1.30(20H)；1.34-1.41(27H)；1.41-1.53(2H)；1.67-2.33(18H)；3.26-3.60(2H)；4.09-4.44(4H)；7.73(0.65H)；7.85(0.65H)；7.93-8.04(1H)；8.17(0.35H)；8.27(0.35H)；12.64(1H)。
LC/MS(ESI+)：881.7(计算值([M+H]+)：881.6)。
分子56：通过分子55与2-邻苯二甲酰亚氨基乙胺之间的反应得到的产物。
在DCM中且在DIPEA(5.07mL，29.12mmol)的存在下，采用与用于制备分子9的方法类似的方法应用于分子55(21.38g，24.26mmol)和2-邻苯二甲酰亚氨基乙胺盐酸盐(HCl·PhthalEDA，6.60g，29.12mmol)，得到分子56的米色泡沫状物，不经纯化。
产量：25.56g(100％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.17-1.30(20H)；1.34-1.41(27H)；1.41-1.52(2H)；1.56-2.32(18H)；3.18-3.69(6H)；4.01-4.43(4H)；7.64-8.30(8H)。
LC/MS(ESI)：1053.8；(计算值([M+H]+)：1053.6)。
分子A26
在4℃下将分子56(25.56g，24.26mmol)溶解在MeOH(242.5mL，2.38mol)中的40％甲胺溶液中，然后将混合物在环境温度下搅拌5h。将二氧化硅添加到反应介质中，然后将混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(固体沉积，二氯甲烷、甲醇、NH3)纯化残留物，得到分子A26，呈淡黄色胶状物形式。将此产物溶解在DCM(250mL)中，然后用10％HCl水溶液洗涤该溶液。用DCM(100mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到分子A26的盐酸盐，呈白色固体形式。
产量：13.5g(58％)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.85(3H)；1.18-1.30(20H)；1.34-1.42(27H)；1.42-1.53(2H)；1.66-2.02(9H)；2.02-2.39(9H)；2.79-2.91(2H)；3.25-3.64(4H)；4.08-4.46(4H)；7.68-8.37(7H)。
LC/MS(ESI)：923.8；(计算值([M+H]+)：923.6)。
实施例A27：分子A27
借助在2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂(24.00g，1.37mmol/g)上进行的常规固相肽合成(SPPS)方法得到分子A27。
在DIPEA(2.5当量)的存在下在DCM(10V)中进行第一氨基酸Fmoc-6-氨基己酸(1.5当量)的接枝。在反应结束时用甲醇(0.8mL/g树脂)封盖未反应的位点。
在HATU(相对于酸为1.0当量)和DIPEA(相对于酸为1.5当量)的存在下，被保护的氨基酸Fmoc-Glu-OMe(1.5当量)和棕榈酸(1.5当量)在DMF(10V)中偶联。
使用80∶20DMF/哌啶溶液(10V)移除保护基Fmoc。
使用80∶20DCM/HFIP溶液(10V)从树脂上裂解产物。
在减压下浓缩后，用二氯甲烷、接着用甲苯对残留物进行两次共蒸发。通过在乙酸乙酯中重结晶来纯化产物。得到分子A27的白色固体。
产量：11.54g(6个阶段68％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(3H)；1.19-1.35(24H)；1.35-1.44(2H)；1.50-1.70(6H)；1.91-2.01(1H)；2.14-2.40(7H)；3.14-3.34(2H)；3.75(3H)；4.51-4.59(1H)；6.53(1H)；6.70(1H)。
LC/MS(ESI+)：513.4(计算值([M+H]+)：513.4)。
B部分-疏水共聚氨基酸合成
Figure GDA0002616698360001461
Figure GDA0002616698360001471
Figure GDA0002616698360001481
Figure GDA0002616698360001491
Figure GDA0002616698360001501
Figure GDA0002616698360001511
Figure GDA0002616698360001521
Figure GDA0002616698360001531
Figure GDA0002616698360001541
Figure GDA0002616698360001551
Figure GDA0002616698360001561
Figure GDA0002616698360001571
Figure GDA0002616698360001581
实施例B1：共聚氨基酸B1-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A1修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3600g/mol
共聚氨基酸B1-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到，并且在其末端被分子A1修饰。
在烘干的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(34.74g，132mmol)溶解在无水DMF(78mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入乙二胺(0.205g，3.41mmol)，并在0℃下搅拌介质。
同时，将分子A1(2.26g，6.94mmol)溶解在DMF(44mL)中，然后依次添加NHS(0.82g，7.12mmol)和DCC(1.47g，7.12mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，在烧结过滤器上过滤非均相混合物。然后将滤液添加到保持在0℃下的聚合物溶液。24h后，将溶液置于环境温度下。搅拌6h后，将反应介质倒在二异丙基醚(IPE，1.8L)上。将沉淀物在烧结过滤器上过滤，用IPE(3x 30mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
共聚氨基酸B1
在三氟乙酸(TFA，132mL)中稀释共聚氨基酸B1-1，然后将溶液冷却到4℃。然后滴加在乙酸中的33％HBr溶液(92.5mL，0.528mol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒在二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(0.8L)上。搅拌2h后，将非均相混合物搁置过夜。通过过滤回收白色沉淀物，用IPE(2x 66mL)、然后用水(2x 66mL)洗涤。然后通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，由此将得到的固体溶解在水(690mL)中。溶解后，通过添加水(310mL)将理论浓度调节至20g/L理论值，将溶液在0.45μm过滤器上过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：24.3mg/g
DP(根据1H NMR估计)：40
根据1H NMR：i＝0.050
共聚氨基酸B1的计算平均摩尔质量为6719g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3600g/mol。
实施例B2：共聚氨基酸B2-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被硬脂酸修饰，并且数均摩尔质量(Mn)为3400g/mol
共聚氨基酸B2-1：由六亚甲基二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
在先前烘干的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(30.0g，114mmol)溶解在无水DMF(67mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到0℃，然后快速引入六亚甲基二胺(0.442g，3.8mmol)。在0℃下搅拌23h后，添加在二噁烷中的4M HCl溶液(4.7mL，18.8mmol)，然后在5分钟内将反应介质倒在甲醇(94mL)和IPE(375mL)的混合物上。将沉淀物在烧结过滤器上过滤，用IPE(2x 70mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
共聚氨基酸B2-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被硬脂酸修饰。
在0℃下向硬脂酸(0.851g，2.99mmol)在DMF(20mL)中的溶液中依次添加HATU(1.484g，3.89mmol)和DIPEA(1.166g，9.02mmol)。然后在0℃下将溶液引入到共聚氨基酸B2-1(10.0g)和三乙胺(TEA，0.309g，3.04mmol)在DMF(110mL)中的溶液上，并将介质从0℃搅拌18h至环境温度。添加二氯甲烷(390mL)，将有机相用0.1N HCl水溶液(3x 190mL)、以NaHCO3饱和的水溶液(2x 190mL)、以NaCl饱和的水溶液(2x 190mL)、接着是水(190mL)洗涤。然后将介质倒在IPE(1.4L)上。将沉淀物在烧结过滤器上过滤，用IPE(2x 100mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
共聚氨基酸B2
采用与用于制备共聚氨基酸B1的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B2-2(8.80g，36.5mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经硬脂酸修饰。
干萃取物：17.9mg/g
DP(根据1H NMR估计)：30
根据1H NMR：i＝0.0657
共聚氨基酸B2的计算平均摩尔质量为5174g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3400g/mol。
实施例B3：共聚氨基酸B3-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A2修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3000g/mol
共聚氨基酸B3-1：由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(0.765g，12.73mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(80.0g，304mmol)，得到共聚氨基酸B3-1。
共聚氨基酸B3-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被A2修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B3-1(30.0g，5.56mmol)和分子A2(7.94g，12.24mmol)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其末端经分子A2修饰。
共聚氨基酸B3
向共聚氨基酸B3-2(36.6g，133.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMAc，146mL)中的溶液中添加5％钯/氧化铝(7.3g)，然后将溶液置于60℃和10巴氢气下。搁置过夜后，将反应介质在烧结过滤器、然后在0.2μm PTFE过滤器上过滤。然后将滤液置于搅拌之下，之后滴加先前用1N HCl溶液(14mL)酸化至pH 2的水(1.4L)。过夜后，将沉淀物在烧结过滤器上过滤，用水(4×110mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
然后通过添加1N氢氧化钠水溶液(121mL)将pH调节至7，由此将得到的固体溶解在水(1.09L)中。溶解后，通过添加1N氢氧化钠(26mL)将溶液碱化直到pH 12。2h后，通过添加1N HCl溶液(28mL)来中和该溶液。通过添加水(650mL)和乙醇(1040mL)将理论浓度调节至12g/L理论值，然后将溶液在R53SLP碳过滤器(3M)上以12mL/分钟的速率过滤，然后在0.2μmPES过滤器上过滤。然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化溶液，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：21.6mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.0808
共聚氨基酸B3的计算平均摩尔质量为4948g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3000g/mol。
实施例B4：共聚氨基酸B4-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A3修饰，且数均摩尔质量(Mn)为2500g/mol
共聚氨基酸B4-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(1.644g，27.35mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(100.0g，380mmol)，得到共聚氨基酸B4-1。
共聚氨基酸B4-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A3修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B4-1(10.0g，3.12mmol)和分子A3(4.412g，6.26mmol)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其末端经分子A3修饰。
共聚氨基酸B4
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B4-2(12.0g，37.3mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经分子A3修饰。
干萃取物：21.7mg/g
DP(根据1H NMR估计)：14
根据1H NMR：i＝0.134
共聚氨基酸B4的计算平均摩尔质量为3464g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2500g/mol。
实施例B5：共聚氨基酸B5-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A3修饰，且数均摩尔质量(Mn)为2800g/mol
共聚氨基酸B5-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(0.95g，15.83mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(100.0g，380mmol)，得到共聚氨基酸B5-1。
共聚氨基酸B5-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A3修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B5-1(20.0g，3.71mmol)和分子A3(5.233g，7.42mmol)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其末端经分子A3修饰。
共聚氨基酸B5
采用与用于制备共聚氨基酸B1的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B5-2(15.6g，55.93mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经分子A3修饰。
干萃取物：27.4mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.077
共聚氨基酸B5的计算平均摩尔质量为4956g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2800g/mol。
实施例B6：共聚氨基酸B6：聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A4修饰，且数均摩尔质量(Mn)为2900g/mol
共聚氨基酸B6-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(0.951g，15.83mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(100.0g，380mmol)，得到共聚氨基酸B6-1。
共聚氨基酸B6-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A4修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B6-1(20.0g，3.71mmol)和分子A4(6.649g，8.74mmol)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其末端经分子A4修饰。
共聚氨基酸B6
采用与用于制备共聚氨基酸B1的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B6-2(19.7g，69.47mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经分子A4修饰。
干萃取物：28.7mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.0812
共聚氨基酸B6的计算平均摩尔质量为5135g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2900g/mol。
实施例B9：共聚氨基酸B9-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A7修饰，其中侧链被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3200g/mol
共聚氨基酸B9-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(0.96g，15.94mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(100.0g，380mmol)，得到共聚氨基酸B9-1。
共聚氨基酸B9-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A7修饰。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B9-1(25.0g，4.64mmol)和分子A7(10.49g，9.27mmol)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其末端经分子A7修饰。
共聚氨基酸B9-3：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A7修饰，其中侧链被脱保护。
将共聚氨基酸B9-2(18.6g)溶解在TFA(100mL)中。在搅拌下经2h后，将反应介质在减压下浓缩。
共聚氨基酸B9
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B9-3(18.0g，59.0mmol)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经分子A7修饰。
干萃取物：21.8mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.0833
共聚氨基酸B9的计算平均摩尔质量为5776g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3200g/mol。
实施例B13：共聚氨基酸B13-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A11修饰，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3200g/mol
共聚氨基酸B13-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(4.76g，15.94mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(500.0g，1900mmol)，得到共聚氨基酸B13-1。
共聚氨基酸B13-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A11修饰。
在0℃下向共聚氨基酸B13-1(12.0g)在DMF(40mL)中的溶液中依次添加分子A11(5.88g，6.67mmol)在DMF(20mL)中的溶液、N-2-羟基氧化吡啶(HOPO，0.82g，7.34mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(1.66g，8.68mmol)、接着是DIPEA(0.97mL，5.56mmol)。将反应介质在0℃下搅拌16h，并在20℃下搅拌2h。添加二氯甲烷(150mL)，并将有机相用0.1N HCl水溶液(6x 75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。然后将有机相倒在IPE(600mL)上，然后搁置18h。将白色沉淀物通过过滤回收，用IPE(2x 150mL)洗涤，然后在30℃和减压下干燥。
共聚氨基酸B13-3：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A11修饰，其中酯被脱保护
将共聚氨基酸B13-2溶解在TFA(60mL)中，并将溶液在环境温度下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒在二异丙基醚(600mL)上。18h后，通过过滤回收白色沉淀物，与IPE一起研磨，并在减压下干燥。
共聚氨基酸B13
采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B13-3(14.5g)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其末端经分子A11修饰，其中酯被脱保护。
干萃取物：18.0mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.079
共聚氨基酸B13的计算平均摩尔质量为5194g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3200g/mol
实施例B14：共聚氨基酸B14-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A12修饰，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3700g/mol
共聚氨基酸B14-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(4.76g，15.94mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(500.0g，1900mmol)，得到共聚氨基酸B14-1。
共聚氨基酸B14-2：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A12修饰
采用与用于制备共聚氨基酸B2-2的方法类似的方法应用于分子A12(2.67g，1.43mmol)和共聚氨基酸B14-1(3.5g)，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其两个末端经分子A2修饰。
共聚氨基酸B14-3：聚-L-苄基谷氨酸，在其末端被分子A12修饰，其中酯被脱保护
采用与用于制备共聚氨基酸B13-3的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B14-2，得到聚-L-苄基谷氨酸，在其两个末端经分子A12修饰，其中酯被脱保护。
共聚氨基酸B14
在氢气氛(1atm，48h，65℃)中，采用与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B14-3(1.97g)，得到聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端经分子A12修饰，其中酯被脱保护。
干萃取物：13.2mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.072
共聚氨基酸B14的计算平均摩尔质量为6537g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3700g/mol
实施例B15：共聚氨基酸B15-用分子A13取代的丁基四羧酸，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为2700g/mol
分子A13
Figure GDA0002616698360001681
i＝0.182，DP(n)＝5.5
分子31：通过由N-Boc-乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到的产物。
制备BocEDA(12.00g，74.9mmol)在DMF(12mL)中的溶液。在反应容器中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(78.87g，300.0mmol)在25℃下溶解在DMF(165mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到-10℃，然后快速引入BocEDA溶液。将反应介质在0℃下搅拌4h，然后添加HCl在1，4-二噁烷(3.33M，19.8mL，65.34mmol)中的溶液。在环境温度下搅拌反应介质，然后将溶液倒在通过冰浴冷却的MeOH/IPE(245mL/990mL)溶液上。在环境温度下搅拌62h后，将白色沉淀物在烧结过滤器上过滤，用IPE(2x 160mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：1.35(9H)；1.70-2.10(10H)；2.26-2.65(10H)；2.85-3.18(4H)；3.85(1H)；4.14-4.42(4H)；4.87-5.24(10H)；6.34-6.86(1H)；7.11-7.56(25H)；7.90-8.44(7H)；8.69(1H)。
DP(根据1H NMR估计)：5.0
呈盐酸盐形式的分子31的计算平均摩尔质量为1292.9g/mol。
分子32：通过偶联分子31和分子A1得到的产物。
在0℃下将分子31(10.0g，7.73mmol)溶解在DCM(90mL)和DIPEA(1.585g，9.32mmol)的混合物中。向此溶液中依次添加HOPO(1.242g，11.18mmol)、分子A1(3.335g，10.25mmol)和EDC(2.141 g，11.17mmol)。搅拌过夜后，将反应介质用0.1N HCl溶液(2x100mL)洗涤两次，用5％Na2CO3水溶液(2x 100mL)洗涤两次，接着用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在DCM(30mL)中，并在0℃搅拌下将溶液倒在异丙醇(600mL)上。通过真空过滤回收形成的沉淀物，然后在30℃和真空下干燥。
产量：7.58g(62％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.06-2.76(58.6H)；3.06-4.45(12.4H)；4.88-5.25(10.8H)；5.72-8.40(34.4H)。
DP(根据1H NMR估计)：5.4
呈盐酸盐形式的分子32的计算平均摩尔质量为1651.6g/mol。
分子A13
在DCM(40mL)中溶解分子32(5.93g，3.59mmol)后，将溶液冷却到0℃，并添加TFA(40mL)。将反应介质在0℃下搅拌3h，然后在环境温度和减压下干燥浓缩。将残留物吸收在DCM(120mL)中，并用pH 10.4下的碳酸盐缓冲水溶液(3x 240mL)洗涤，然后通过0.1N HCl水溶液(2x 240mL)洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。得到分子A13的白色固体，呈盐酸盐形式。
产量：5.17g(91％)
1H NMR(TFA-d，ppm)：0.87(3H)；1.06-1.46(20H)；1.46-1.68(2H)；1.68-2.81(28H)；3.13-4.59(12.5H)；4.83-5.25(11H)；7.02-9.13(37H)
DP(根据1H NMR估计)：5.5
呈盐酸盐形式的分子A13的计算平均摩尔质量为1609.8g/mol。
共聚氨基酸B15-1：将分子A13(3.47g，2.16mmol)溶解在DCM(17mL)中，然后在0℃下依次添加丁基四羧酸(BTCA，115mg，0.49mmol)、HOPO(275mg，2.48mmol)、DIPEA(377μL，2.16mmol)、接着是EDC(473mg，2.47mmol)。在0℃下搅拌过夜后，将反应介质在0℃搅拌下倒在MeOH(220mL)上。过夜后，通过真空过滤回收白色沉淀物，与冷MeOH一起研磨，然后在30℃和真空下干燥。
共聚氨基酸B15
在5％钯/氧化铝(465mg)的存在下将共聚氨基酸B15-1(2.33g，0.362mmol)在DMAc(33mL)中的溶液置于氢气氛(1atm)中，然后将溶液加热到60℃。搁置过夜后，将溶液冷却，经
Figure GDA0002616698360001701
过滤，然后将滤液倒在pH 2下的15％NaCl溶液(500mL)上。搁置过夜后，将沉淀物在烧结过滤器上过滤，然后用15％NaCl溶液(2x 8mL)洗涤两次。然后通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7，由此将得到的固体溶解在水(70mL)中。溶解后，将溶液在0.45μm过滤器上过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化溶液，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：25.8mg/g
1H NMR(D2O，ppm)：0.90(10.2H)；1.18-1.46(68H)；1.53-1.9(6.8H)；1.86-3.04(101.2H)；3，17-3.80(20.4H)；4.19-4.68(22.1H)
DP(根据1H NMR估计)：5.5
根据1H NMR：i＝3.4
共聚氨基酸B15的计算平均摩尔质量为4261.3g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2700g/mol。
实施例B16：共聚氨基酸B16-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A14修饰，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3200g/mol
共聚氨基酸B16-1：聚-L-苄基谷氨酸，由1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(TOTA)引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于TOTA(13.96g，63.37mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(400.0g，1519mmol)，得到共聚氨基酸B16-1。
共聚氨基酸B16
向分子A14(6.74g，13.5mmol)在DMAc(38mL)中的溶液中依次添加HOPO(1.65g，14.8mmol)m和EDC(3.36g，17.6mmol)。
在环境温度下向共聚氨基酸B16-1(30.0g)在DMAc(113mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.90mL，13.5mmol)、接着是先前制备的分子A14的溶液。
在环境温度下搅拌24h后，添加DMAc(82mL)，并在5％钯/氧化铝(7.0g)的存在下将溶液置于60℃和10巴氢气下。反应17h后，将反应介质在烧结过滤器、然后在0.2μm PTFE过滤器上过滤。
将滤液置于搅拌之下，然后依次滴加300g/L碳酸钠溶液(46mL)接着是丙酮(275mL)。3h后，将沉淀物在烧结过滤器上过滤，用丙酮(3×70mL)洗涤，并在减压下干燥。
将得到的固体溶解在水(1.3L)中，然后用乙醇(0.7L)稀释之后，通过添加10N氢氧化钠(13mL)将溶液碱化，直至pH达到13。在环境温度下搅拌3h后，通过添加1N HCl溶液(190mL)来中和溶液，然后将溶液在R53SLP碳过滤器(3M)上过滤，然后在0.2μm PES过滤器上过滤。然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化溶液，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：21.4mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.078
共聚氨基酸B16的计算平均摩尔质量为4761g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3200g/mol。
实施例B17：共聚氨基酸B17-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A15修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3200g/mol
共聚氨基酸B17-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(4.77g，79.37mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(500.0g，1899mmol)，得到共聚氨基酸B17-1。
共聚氨基酸B17
采用与用于制备共聚氨基酸B16的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B17-1(15.0g)和分子A15(3.45g)，在pH 12下进行50分钟皂化步骤，得到共聚氨基酸B17。
干萃取物：20.3mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.048
共聚氨基酸B17的计算平均摩尔质量为4237g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3200g/mol
实施例B18：共聚氨基酸B18-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A16修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3150g/mol
共聚氨基酸B18-1：聚-L-苄基谷氨酸，由乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到。
采用与用于制备共聚氨基酸B2-1的方法类似的方法应用于乙二胺(4.74g，78.89mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(498.4g，1893mmol)，得到共聚氨基酸B18-1。
共聚氨基酸B18
采用与用于制备共聚氨基酸B17的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B18-1(14.0g)和分子A16(4.26g)，得到共聚氨基酸B18。
干萃取物：9.7mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.075
共聚氨基酸B18的计算平均摩尔质量为4839g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3150g/mol
实施例B19：共聚氨基酸B19-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A17修饰，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3400g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B16的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B18-1(20.39g)和分子A17(7.553g)，得到共聚氨基酸B19。
干萃取物：18.6mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1HNMR：i＝0.066
共聚氨基酸B19的计算平均摩尔质量为4936g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3400g/mol
实施例B20：共聚氨基酸B20-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A18修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3200g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B17的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B17-1(12.45g)和分子A18(3.56g)，得到共聚氨基酸B20。
干萃取物：16.8mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.075
共聚氨基酸B20的计算平均摩尔质量为4784g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3200g/mol
实施例B21：共聚氨基酸B21-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A19修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3600g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B17的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B17-1(12.16g)和分子A19(4.16g)，得到共聚氨基酸B21。
干萃取物：26.4mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.077
共聚氨基酸B21的计算平均摩尔质量为5023g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3600g/mol
实施例B23：共聚氨基酸B23-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A21修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3350g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B17的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B17-1(18.68g)和分子A21(7.03g)，得到共聚氨基酸B23。
干萃取物：23.2mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.080
共聚氨基酸B23的计算平均摩尔质量为5140g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3350g/mol
实施例B24：共聚氨基酸B24-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A1修饰，且数均摩尔质量(Mn)为2300g/mol
共聚氨基酸B24-1：聚-L-苄基谷氨酸，由分子4引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合得到，并且在其末端被分子A1修饰。
在0℃下向冷却到0℃的分子4(9.92mmol)在无水DMF(80mL)中的悬浮液中快速添加γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(26.11g，99.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌24h后，将新制备的分子A1(16.1g，49.6mmol)、HATU(18.9g，49.6mmol)和DIPEA(8.64mL，49.6mmol)在DMF(80mL)中的溶液添加到介质中，并将混合物从0℃搅拌3.5h至25℃。将树脂过滤，依次用DMF(3x 100mL)、异丙醇(1x 100mL)和DCM(3x 100mL)洗涤。然后用80∶20DCM/HFIP混合物(120mL)处理得到的树脂。在环境温度下搅拌30分钟后，将树脂过滤，并依次用DCM(3x 100mL)洗涤。在减压下蒸发溶剂，产生共聚氨基酸B24-1
共聚氨基酸B24
采用与共聚氨基酸B16的氢化步骤的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B24-1(27.4g)，在pH 12下进行50分钟皂化步骤，但没有碳过滤步骤，得到共聚氨基酸B24。
干萃取物：14.1mg/g
DP(根据1H NMR估计)：14
根据1H NMR：i＝0.143
共聚氨基酸B24的计算平均摩尔质量为2899g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2300g/mol。
实施例B25：共聚氨基酸B25-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A22修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3050g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B17的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B18-1(30.0g)和分子A22(8.56g)，氢解步骤后使用大四倍量的300g/l碳酸钠溶液来沉淀聚合物，得到共聚氨基酸B25。
干萃取物：23.7mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.074
共聚氨基酸B25的计算平均摩尔质量为4743g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3050g/mol
实施例B26：共聚氨基酸B26-聚-L-谷氨酸钠，在其两个末端被分子A23修饰，且数均摩尔质量(Mn)为3400g/mol
采用与用于制备共聚氨基酸B25类似的方法应用于共聚氨基酸B17-1(25.78g)和分子A23(8.27g)，得到共聚氨基酸B21。
干萃取物：11.8mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.073
共聚氨基酸B21的计算平均摩尔质量为4902g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3400g/mol
实施例B27：共聚氨基酸B27-用分子A24取代的丁基四羧酸，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为2500g/mol
分子A24
Figure GDA0002616698360001781
i＝0.21，DP(n)＝4.75
分子53：通过由N-Boc-乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合、然后用分子2封盖得到的产物。
制备BocEDA(12.00g，74.9mmol)在DMF(12mL)中的溶液。在反应容器中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(78.87g，300.0mmol)在25℃下溶解在DMF(165mL)中。然后搅拌混合物，直到完全溶解，冷却到-10℃，然后快速引入BocEDA溶液。将反应介质在0℃下搅拌3h，然后依次引入DMF(100mL)、分子2(26.73g，89.88mmol)、HOPO(9.99g，89.88mmol)和EDC(17.23g，89.88mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，从0℃搅拌2h至20℃，然后在20℃下搅拌16h。然后在搅拌下将其倒在1∶1 2-丙醇/H2O溶液(10V)上。3h后，将白色沉淀物在烧结过滤器上过滤，用1∶1 2-丙醇/H2O混合物(2x 360mL)洗涤，并在30℃和减压下干燥。
产量：70g(71％)
1H NMR(TFA-d，ppm)：0.99(3H)；1.34-1.59(16H)；1.68-2.85(36H)；3.52-3.62(2H)；3.79-3.99(4H)；4.70-4.92(5.75H)；5.20-5.38(9.5H)；7.36-7.52(23.75H)。
DP(根据1H NMR估计)：4.75
分子53的计算平均摩尔质量为1481.0g/mol。
分子A24
采用与用于制备分子A13的方法类似的方法应用于分子53(34.00g，22.96mmol)，得到分子A24的白色固体，呈盐酸盐形式。
产量：29.40g(90％)
1H NMR(TFA-d，ppm)：1.00(3H)；1.35-1.61(16H)；1.79-1.93(2H)；2.05-2.90(25H)；3.53-3.65(2H)；3.79-4.02(4H)；4.74-4.94(5.75H)；5.20-5.43(9.5H)；7.32-7.58(23.75H)。
DP(根据1H NMR估计)：4.75
呈盐酸盐形式的分子A13的计算平均摩尔质量为1417.2g/mol。
共聚氨基酸B27-1：
在于DMF中的溶液中采用与用于制备共聚氨基酸B15-1的方法类似的方法应用于分子A24(11.9g，8.40mmol)和BTCA(0.41g，1.75mmol)，在30℃和减压下干燥后得到白色固体。
共聚氨基酸B27
在氢气压力(6巴)下采用与用于制备共聚氨基酸B15的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B27-1(9.31g，1.64mmol)，并且在pH 12下进行1h的皂化步骤，之后进行超滤步骤，得到共聚氨基酸B27。
干萃取物：19.9mg/g
DP(根据1H NMR估计)：4.75
根据1H NMR：i＝3.7
共聚氨基酸B27的计算平均摩尔质量为4085.8g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2500g/mol。
实施例B28：共聚氨基酸B28-用分子A25取代的丙三羧酸，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为2200g/mol
分子A25
Figure GDA0002616698360001801
i＝0.19，DP(n)＝5.15
分子54：通过由N-Boc-乙二胺引发γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐聚合、然后用分子A1封盖得到的产物。
采用与用于制备分子53的方法类似的方法应用于BocEDA(6.00g，37.45mmol)、γ-苄基-L-谷氨酸N-羧基酸酐(39.44g，150.00mmol)和分子A1(14.63g，44.94mmol)，得到分子54的白色固体。
产量：23.71g(40％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.12-2.76(57.6H)；3.06-4.50(12.15H)；4.90-5.25(10.3H)；5.91-8.49(32.9H)。
DP(根据1H NMR估计)：5.15
分子54的计算平均摩尔质量为1596.8g/mol。
分子A25
采用与用于制备分子A13的方法类似的方法应用于分子54(23.29g，14.59mmol)，得到分子A25的半透明固体，呈盐酸盐形式。
产量：19.08g(85％)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.87(3H)；1.17-1.32(20H)；1.48-1.63(2H)；1.69-2.78(29.6H)；3.15-4.40(12.15H)；4.89-5.18(10.3H)；7.06-9.13(31.9H)。
DP(根据1H NMR估计)：5.15
呈盐酸盐形式的分子A25的计算平均摩尔质量为1533.1g/mol。
共聚氨基酸B28-1：
在于DMF中的溶液中采用与用于制备共聚氨基酸B15-1的方法类似的方法应用于分子A25(3.93g，2.56mmol)和丙三羧酸(TCA，125.2mg，0.71mmol)，在30℃和减压下干燥后得到白色固体。
共聚氨基酸B28
采用与用于制备共聚氨基酸B15的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B28-1(2.98g，0.65mmol)，并且在pH 12下进行1h的皂化步骤，之后进行超滤步骤，得到共聚氨基酸B28。
干萃取物：25.8mg/g
DP(根据1H NMR估计)：5.15
根据1H NMR：i＝3.0
共聚氨基酸B28的计算平均摩尔质量为3559.2g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2200g/mol。
实施例B29：共聚氨基酸B29-用分子A12取代的4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA)，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为2000g/mol
共聚氨基酸B29-1：
在环境温度下向分子A12(3.70g，1.98mmol)在氯仿(31mL)中的溶液中依次添加HOBt(304mg，1.98mmol)和4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA，208mg，0.94mmol)。将混合物冷却到0℃，然后添加EDC(380mg，1.98mmol)。将反应介质在0℃下搅拌15分钟，接着在环境温度下搅拌18h。将有机相用0.1N HCl水溶液(2x 28mL)洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的固体溶解在CHCl3(40mL)中，并在搅拌下将溶液滴加到IPE(400mL)中。将悬浮液在不搅拌下置于冰浴中17h。在25℃下以3200rpm将悬浮液离心10分钟。移除无色上清液，并将得到的固体在减压下浓缩。
产量：4.59g(定量)
1H NMR(CDCl3，ppm)：0.88(12H)；1.12-1.58(192H)；1.58-2.17(48H)；2.17-2.62(44H)；3.08(2H)；3.13-3.38(6H)；3.48(4H)；3.53-3.66(12H)；3.74-3.83(4H)；3.92(2H)；4.00-4.12(4H)；4.12-4.33(10H)；4.37(2H)；6.72-6.84(4H)；7.06(2H)；7.31(2H)；7.52(2H)；7.82(2H)；7.94(2H)；8.57-8.69(4H)。
共聚氨基酸B29
将分子B29-1(3.67g，0.93mmol)溶解在TFA(11.5mL)中，并将溶液在环境温度下搅拌6h。在5℃下将溶液逐滴倒在IPE(18mL)上，然后添加水(18mL)。在搅拌下将悬浮液置于冰浴中15h。过滤悬浮液，并与IPE(10mL)和水(2x 10mL)一起研磨。将残留物在减压下干燥，然后溶解在1N NaOH溶液(56mL)中，定期添加1N NaOH以将pH保持在7。用水将溶液稀释至20g/L理论值，然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：8.0mg/g
共聚氨基酸B29的计算平均摩尔质量为3520g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2000g/mol。
实施例B30：共聚氨基酸B30-用分子A26取代的丙三羧酸，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为2100g/mol
共聚氨基酸B30-1：
在于DMF中的溶液中采用与用于制备共聚氨基酸B15-1的上清液类似的方法应用于分子A26(10.87g，11.33mmol)和丙三羧酸(TCA，0.605g，3.43mmol)，产物在DMF于50∶50H2O/MeCN混合物(10V)中的溶液中连续沉淀2次、过滤、与50∶50H2O/MeCN混合物一起研磨、接着在30℃和减压下干燥后，得到白色固体。
共聚氨基酸B30
将共聚氨基酸B30-1(8.53g，2.95mmol)溶解在TFA(30mL)中，并将溶液在环境温度下搅拌3h，然后在搅拌下逐滴倒在水(300mL)上。1h后，通过过滤回收白色沉淀物，与水一起研磨，并在减压下干燥。然后通过添加1N氢氧化钠水溶液将pH调节至7而将得到的固体溶解在水(350mL)中。将溶液在0.2μm过滤器上过滤，然后通过针对0.9％NaCl溶液、接着针对水进行超滤来纯化，直到渗透物的导电度小于50μS/cm。将得到的溶液在0.2μm过滤器上过滤，并在2-8℃下储存。
干萃取物：28.8mg/g
共聚氨基酸B30的摩尔质量为2585g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝2100g/mol。
实施例B31：共聚氨基酸B31-聚-L-谷氨酸钠，在其末端被分子A27修饰，其中酯被脱保护，且数均摩尔质量(Mn)为3800g/mol采用与用于制备共聚氨基酸B16的方法类似的方法应用于共聚氨基酸B18-1(28.6g)和分子A27(6.799g)，得到共聚氨基酸B31。
干萃取物：20.5mg/g
DP(根据1H NMR估计)：24
根据1H NMR：i＝0.075
共聚氨基酸B31的计算平均摩尔质量为4591g/mol。
HPLC-有机SEC(PEG校准物)：Mn＝3800g/mol
CE部分-共聚氨基酸反例
Figure GDA0002616698360001851
Figure GDA0002616698360001861
根据申请WO2017211916中所述的方法合成共聚氨基酸CE1和CE2。
C部分：组合物
实施例C1：100U/mL的速效胰岛素类似物溶液
Figure GDA0002616698360001862
此溶液是由ELI LILLY以商品名
Figure GDA0002616698360001863
销售的商品赖脯胰岛素溶液。此产品是速效胰岛素类似物。
Figure GDA0002616698360001864
中的赋形剂是间甲酚(3.15mg/mL)、甘油(16mg/mL)、磷酸二钠(1.88mg/mL)、氧化锌(以得到0.0197mg锌离子/mL)、用以调节pH(pH 7-7.8)的氢氧化钠和盐酸以及水。
实施例C2：100-600U/mL的速效赖脯胰岛素类似物溶液
此溶液是由Gan&Lee生产的赖脯胰岛素粉制备的胰岛素溶液。此产品是速效胰岛素类似物。所用的赋形剂是间甲酚、甘油、氧化锌、用以调节pH(pH 7-7.8)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌浓度是每100IU/mL胰岛素为300μM。赋形剂的浓度根据赖脯胰岛素之一而变化，以在最终制剂中获得所需浓度。
实施例C3：100U/mL的慢效胰岛素类似物溶液
Figure GDA0002616698360001865
此溶液是由SANOFI以商品名
Figure GDA0002616698360001866
销售的商品化甘精胰岛素溶液。此产品是慢效胰岛素类似物。
Figure GDA0002616698360001867
中的赋形剂是氯化锌(30μg/mL)、间甲酚(2.7mg/mL)、甘油(20mg/mL)、聚山梨醇酯20(16μM)、用以调节pH(pH 4)的氢氧化钠和盐酸以及水。
实施例C4：100-400U/mL的甘精胰岛素溶液。
此溶液是由Gan&Lee生产的甘精胰岛素粉制备的甘精胰岛素溶液。此产品是慢效胰岛素类似物。所用的赋形剂是氯化锌、间甲酚、甘油*、用以调节pH(pH 4)的氢氧化钠和盐酸以及水。锌浓度是每100IU/mL胰岛素为460μM。其它赋形剂的浓度根据甘精胰岛素之一而变化，以在最终制剂中获得所需浓度。
CA部分-包含甘精胰岛素的组合物
制备方法CA1：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的稀共聚氨基酸/50U/mL甘精胰岛素溶液。
向pH 7.1的共聚氨基酸的储备溶液中添加间甲酚和甘油的浓缩溶液，以便得到浓度C共聚氨基酸储备液/赋形剂(mg/mL)的共聚氨基酸溶液。调节添加的赋形剂的量，以便在pH 7.1的共聚氨基酸/50U/mL甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度和184mM的甘油浓度。
在无菌容器中，将体积V甘精胰岛素的C3或C4中所述的浓度为100U/mL的甘精胰岛素溶液添加到体积V共聚氨基酸储备液/赋形剂的浓度为C共聚氨基酸储备液/赋形剂(mg/mL)的共聚氨基酸溶液中，以便得到pH 7.1的稀共聚氨基酸组合物稀共聚氨基酸(mg/mL)/50U/mL甘精胰岛素。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至pH 7.1，并将溶液在40℃静态条件下放置2h，直到完全溶解。将此视觉上澄清的溶液置于4℃下。
制备方法CA2：根据稀组合物浓缩方法，使用共聚氨基酸制备pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物。
通过在由再生纤维素制成的3kDa膜(由Millipore销售的
Figure GDA0002616698360001881
Ultra-15)上进行超滤来浓缩实施例CA1中所述的pH 7.1的共聚氨基酸/50U/mL甘精胰岛素组合物。此超滤步骤之后，滞留物是澄清的，并通过反相色谱法(RP-HPLC)确定组合物中的甘精胰岛素浓度。然后通过在间甲酚/甘油赋形剂的溶液中稀释来将组合物中的甘精胰岛素浓度调节至所需值，以使间甲酚的最终浓度为35mM，Tween 20的最终浓度为52μM，且摩尔渗透压浓度为300mOsmol/kg。测量pH，并通过添加NaOH和浓HCl将pH调节至7.1。此pH 7.1的视觉上澄清的溶液具有甘精胰岛素浓度C甘精胰岛素(U/mL)和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)＝C稀共聚氨基酸(mg/mL)x C甘精胰岛素(U/mL)/50(U/mL)。
制备方法CA3：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素溶液。
向pH 7.1的共聚氨基酸的储备溶液中添加含有实施例C4中所述的赋形剂的220-400IU/mL的甘精胰岛素溶液。调节甘精胰岛素溶液中的赋形剂的浓度，以便在pH 7.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度、184mM的甘油浓度。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至pH 7.1，并将溶液在40℃静态条件下放置2h，直到完全溶解。添加一定体积的浓聚山梨醇酯20溶液以得到52μM的最终浓度后，将此视觉上澄清的溶液置于4℃下。
根据制备方法CA2或CA3，制备甘精胰岛素浓度为200U/mL至300U/mL的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物。
实施例CA4：制备pH 7.1的共聚氨基酸/200U/ml甘精胰岛素组合物。
根据CA2和CA3中所述的方法制备共聚氨基酸/200U/mL甘精胰岛素组合物，以便得到甘精胰岛素浓度C甘精胰岛素＝200U/mL和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)。
这些组合物示于表1中。
Figure GDA0002616698360001891
表1：共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(200U/mL)组合物。
共聚氨基酸允许甘精胰岛素在中性pH下溶解，并产生澄清溶液。
实施例CA5：确定在pH 7.1下溶解50IU/mL甘精胰岛素的最小共聚氨基酸浓度
向pH 7.2±0.3的共聚氨基酸的储备溶液中添加氯化锌、氯化钠、间甲酚和甘油的浓溶液。将根据实施例C3或C4制备的浓度为100U/mL的0.5mL甘精胰岛素溶液添加到体积0.5mL的共聚氨基酸和赋形剂的溶液中，以得到具有所需组成的共聚氨基酸/50U/ml甘精胰岛素组合物。共聚氨基酸浓度因制剂而异：以这种方式制备共聚氨基酸浓度变化不超过1mg/ml的溶液。
添加甘精胰岛素溶液之后，出现混浊。通过添加浓NaOH将pH调节至pH 7.1，并将溶液置于40℃烘箱中过夜。在40℃下搁置过夜后，对样品进行视觉检查，并使用zetasizer(Malvern)以173°的角度进行静态光散射测量。适于溶解甘精胰岛素的共聚氨基酸的最小浓度定义为pH 7.1±0.1的共聚氨基酸/甘精胰岛素混合物在视觉上澄清、不含可见颗粒并且散射强度小于1500kcps/s的最低浓度。
制备方法CA5a：根据使用呈液体形式(呈溶液)的甘精胰岛素和呈液体形式(呈溶液)的共聚氨基酸的方法制备pH 7.2的共聚氨基酸/甘精胰岛素溶液。
向pH 7-7.5的共聚氨基酸的储备溶液中添加氯化钠溶液和ZnCl2溶液，以在共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得目标浓度。添加实施例C4中所述的100-220U/mL甘精胰岛素溶液。调节甘精胰岛素溶液中的赋形剂的浓度，以便在共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中获得35mM的间甲酚浓度和230mM的甘油浓度。出现浑浊。通过添加浓NaOH将pH调节至pH7.5，并将溶液置于40℃烘箱中2h，直到完全溶解。得到的溶液是视觉上澄清的。
实施例CA6：确定在甘油(184mM)、间甲酚(35mM)以及不同的NaCl和氯化锌浓度存 在下溶解pH 7.1的50IU/ml甘精胰岛素的最小共聚氨基酸B20浓度。
根据制备方法CA5，针对不同的氯化锌和氯化钠含量，确定溶解甘精胰岛素的共聚氨基酸B20的最小浓度。结果描述于表1a中。
实施例CA6a：确定在甘油(184mM)和间甲酚(35mM)的存在下溶解pH 7.1的50IU/ml 甘精胰岛素的不同共聚氨基酸的最小浓度。
采用与实施例CA6中所述类似的方法，针对根据本发明的不同共聚氨基酸确定的最小浓度示于表1a中。
Figure GDA0002616698360001901
表1a：不同共聚氨基酸溶解甘精胰岛素的最小浓度
共聚氨基酸B14、B26和B9适于以小于或等于1mg/mL的共聚氨基酸浓度溶解50U/mL甘精胰岛素。
实施例CA6b：确定在甘油(184mM)、间甲酚(35mM)以及不同的NaCl和氯化锌浓度存 在下不同共聚氨基酸溶解pH 7.1的50IU/ml甘精胰岛素的最小浓度的提高百分比。
采用与实施例CA6中所述方法类似的方法，通过添加NaCl和氯化锌对针对根据本发明的不同共聚氨基酸确定的最小浓度提供的降低百分比示于表1b中。
Figure GDA0002616698360001911
Figure GDA0002616698360001921
表1b：在NaCl和氯化锌的存在下不同共聚氨基酸溶解甘精胰岛素的最小浓度的减小。
相对于不含盐的共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物，添加盐和/或氯化锌有助于增强根据本发明的共聚氨基酸的效力。相对于不含NaCl的参考组合物，添加10mM NaCl使得共聚氨基酸的最小浓度有可能降低至少14％，并且补充添加氯化锌有可能降低至少37％。
CB部分-包含甘精胰岛素和赖脯胰岛素的组合物
制备方法CB1：制备稀共聚氨基酸/43(U/mL)甘精胰岛素/13.5(U/mL)赖脯胰岛素组合物
向体积V共聚氨基酸/烯甘精胰岛素的CA1中所述的pH 7.1的稀共聚氨基酸/50U/mL甘精胰岛素组合物中添加体积V赖脯胰岛素的100U/mL赖脯胰岛素溶液和水，以便得到共聚氨基酸/43(U/mL)甘精胰岛素/13.5(U/mL)赖脯胰岛素组合物。
制备方法CB2：制备pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物
通过在由再生纤维素制成的3kDa膜(由MILLIPORE销售的
Figure GDA0002616698360001922
Ultra-15)上进行超滤来浓缩实施例CB1中所述的共聚氨基酸/43(U/mL)甘精胰岛素/13.5(U/ml)赖脯胰岛素组合物。此超滤步骤之后，滞留物是澄清的，并通过反相色谱法(RP-HPLC)确定组合物中的甘精胰岛素浓度。然后通过在间甲酚/甘油赋形剂的溶液中稀释来将组合物中的甘精胰岛素和赖脯胰岛素浓度调节至所需值，以使间甲酚的最终浓度为35mM，且摩尔渗透压浓度为300mOsm/kg。在此稀释步骤期间，还添加一定体积的浓聚山梨醇酯20溶液，以获得52μM的最终浓度。测量pH，并且如果需要的话，通过添加NaOH和浓HCl将pH调节至7.1。此pH 7.1的视觉上澄清的溶液具有甘精胰岛素浓度C甘精胰岛素(U/mL)、赖脯胰岛素浓度C赖脯胰岛素＝C甘精胰岛素x 0.33和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)＝C稀共聚氨基酸(mg/mL)x C甘精胰岛素(U/mL)/50(U/mL)。
制备方法CB3：制备pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物
向体积V共聚氨基酸/浓甘精胰岛素的实施例CA3中所述的pH 7.1的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中添加体积V赖脯胰岛素的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。还添加一定体积的聚山梨醇酯20溶液，以获得52μM的最终浓度。所得的pH 7.1的溶液具有甘精胰岛素浓度C廿精胰岛素(U/mL)、赖脯胰岛素浓度C赖脯胰岛素＝C甘精胰岛素x 0.33和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)＝C烯共聚氨基酸(mg/mL)x C甘精胰岛素(U/mL)/50(U/mL)。间甲酚的浓度为35mM，且甘油的浓度为230mM。
制备方法CB4：制备pH 7.2的共聚氨基酸/75U/mL甘精胰岛素/25U/mL赖脯胰岛素组合物
向一定体积的实施例CA5a中所述的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中添加一定体积的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。通过添加浓盐酸溶液将pH调节至7.2。视觉上澄清的所得溶液的甘精胰岛素浓度为75U/mL，且赖脯胰岛素浓度为25U/mL。间甲酚的浓度为35mM，且甘油的浓度为230mM。
制备方法CB5：制备pH 7.2的共聚氨基酸/150U/mL甘精胰岛素/50U/mL赖脯胰岛素组合物
向一定体积的实施例CA5a中所述的浓共聚氨基酸/甘精胰岛素组合物中添加一定体积的实施例C2中所述的赖脯胰岛素溶液。通过添加浓盐酸溶液将pH调节至7.2。视觉上澄清的所得溶液的甘精胰岛素浓度为150U/mL，且赖脯胰岛素浓度为50U/mL。间甲酚的浓度为35mM，且甘油之一的浓度为230mM。
实施例CB2和CB3：制备pH 7.1的共聚氨基酸/200U/mL甘精胰岛素/66U/mL赖脯胰 岛素组合物
根据实施例CB2和CB3中所述的方法之一制备共聚氨基酸/200U/mL甘精胰岛素/66U/ml赖脯胰岛素组合物，以便获得甘精胰岛素浓度C甘精胰岛素＝200U/mL、赖脯胰岛素浓度C赖脯胰岛素＝66U/mL和共聚氨基酸浓度C共聚氨基酸(mg/mL)。
这些组合物示于表2中。
Figure GDA0002616698360001941
表2：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(200U/mL)和赖脯胰岛素(66U/ml)组合物。
实施例CB4：制备pH 7.2的共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物
根据实施例CB4中所述的方法制备共聚氨基酸/75U/ml甘精胰岛素/25U/ml赖脯胰岛素组合物。
Figure GDA0002616698360001951
表2a：在共聚氨基酸存在下的甘精胰岛素(75U/mL)和赖脯胰岛素(25U/ml)组合物。
实施例CB5：制备pH 7.2的共聚氨基酸B23/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物
根据实施例CB5中所述的方法制备共聚氨基酸/150U/ml甘精胰岛素/50U/ml赖脯胰岛素组合物。
Figure GDA0002616698360001952
表2b：在共聚氨基酸B23存在下的甘精胰岛素(150U/mL)和赖脯胰岛素(50U/ml)组合物。
共聚氨基酸B23使得甘精胰岛素能够在中性pH下在赖脯胰岛素的存在下溶解，并产生澄清溶液。
CD部分-结果
证明组合物的物理稳定性
实施例CD1：在25℃和动态条件下的加速稳定性。
将装有1mL共聚氨基酸/甘精胰岛素或共聚氨基酸/甘精胰岛素/餐时胰岛素组合物的3x 3mL小瓶垂直放置在轨道式搅拌器上。将搅拌器置于25℃烘箱中，并将小瓶置于250rpm搅拌之下。每天/每周对小瓶进行视觉检查，以便检测可见颗粒或混浊的出现。此检查根据欧洲药典(EP 2.9.20)的建议进行：将小瓶置于至少2000Lux的照明之下，并参照白色背景和黑色背景进行观察。稳定性的天数对应于从至少2个小瓶显示出可见颗粒或为浑浊的时段。
表3显示共聚氨基酸B5情况下的加速稳定性结果。
Figure GDA0002616698360001961
表3：共聚氨基酸B5/甘精胰岛素(200U/mL)/赖脯胰岛素(66U/mL)组合物在25℃和动态条件下的稳定性结果。
实施例CD2：在30℃和静态条件下的加速稳定性
在静态条件下将装有1mL共聚氨基酸/甘精胰岛素/餐时胰岛素组合物的至少5x3mL料筒置于30℃烘箱中。每月对料筒进行两次视觉检查，以便检测可见颗粒或混浊的出现。此检查根据欧洲药典(EP2.9.20)的建议进行：将小瓶置于至少2000Lux的照明之下，并参照白色背景和黑色背景进行观察。稳定性的周数对应于从料筒的大部分显示出可见颗粒或是浑浊的时段。
静态条件下的加速稳定性结果示于表4中。
Figure GDA0002616698360001971
表4：共聚氨基酸/甘精胰岛素赖脯胰岛素组合物在30℃和静态条件下的稳定性结果。
共聚氨基酸B23、B14、B26使得甘精胰岛素能够在中性pH下在赖脯胰岛素的存在下溶解，并产生物理稳定性良好的组合物。将盐和锌添加到包含共聚氨基酸B23的组合物中能够在降低共聚氨基酸B23浓度的同时保持良好的物理稳定性。
实施例CD3：在模拟生理介质中混合共聚氨基酸/75U/mL甘精胰岛素/25U/mL赖脯胰岛素组合物后沉淀甘精胰岛素。
此测试证明了在生理pH和离子强度下且含有白蛋白的模拟生理介质中注射之后的甘精胰岛素沉淀。这些条件有助于模拟皮下注射之后的组合物特性。向100μL共聚氨基酸/75U/ml甘精胰岛素/25U/ml赖脯胰岛素中添加100μL在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中的20mg/mL牛白蛋白溶液。将磷酸盐缓冲液(PBS或磷酸盐缓冲盐水)浓缩，使得在与组合物混合之后，NaCl和磷酸盐含量分别为140mM和10mM。甘精胰岛素在此介质中沉淀之后，接着在环境温度(20-25℃)下对混合物进行30分钟的450nm吸光度测量。使用UV-可见光多孔板读数器进行吸光度测量。
吸光度增加，直至其达到稳定水平。甘精胰岛素的沉淀时间定义为测得的吸光度大于或等于稳定水平值的80％所需的时间。
Figure GDA0002616698360001981
表5：将共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物混合至模拟皮下介质的介质中之后的甘精胰岛素的沉淀时间。
根据本发明的共聚氨基酸/甘精胰岛素/赖脯胰岛素组合物在与模拟皮下介质的介质混合之后导致甘精胰岛素快速沉淀。
D部分药代动力学
D1：甘精胰岛素和赖脯胰岛素制剂的药代动力学测量方案。
对狗进行了研究，目的是评估施用共聚氨基酸B23/甘精胰岛素(150U/mL)/赖脯胰岛素(50U/mL)组合物之后的胰岛素药代动力学。
对于此组合物，获得了甘精胰岛素的药代动力学曲线(甘精胰岛素的循环浓度及其主要代谢物M1的循环浓度之和)和赖脯胰岛素的药代动力学曲线。
以0.68U/kg胰岛素的剂量通过皮下途径对置于禁食条件下约17.5小时的十只动物进行注射。采集施用后16h的血液样品以描述胰岛素的药代动力学。借助特定的生物分析方法确定甘精胰岛素、甘精胰岛素-M1和赖脯胰岛素的水平。
确定的药代动力学参数如下：
-AUC0-1h、AUC0-2h、AUC10-16h、AUC13-16h，对应于甘精胰岛素(及其代谢物M1)浓度的曲线下面积，分别为施用后0至1h、0和2h、10和16h以及13和16h的时间函数；
-AUC0-30min、AUC0-1h、AUC8-16h，对应于赖脯胰岛素浓度的曲线下面积，分别为施用后0至0.5h、0和1h以及8和16h的时间函数；
AUC最后，对应于从时间0至对受试者进行最后一次测量的时间的曲线下面积。
下文表6报告了甘精胰岛素和赖脯胰岛素的不同药代动力学参数。
Figure GDA0002616698360001991
表6：包含共聚氨基酸B23/150U/mL甘精胰岛素/50U/mL赖脯胰岛素的组合物CB5-1的平均药代动力学参数(平均值的比率)。
得到的结果表明，一方面，制剂的甘精胰岛素组分被快速吸收(AUC0-1h和AUC0-2h)，同时保留了其基础特性，在观察时间的结束部分有显著的覆盖(AUC10-16h和AUC13-16h)。
此外，赖脯胰岛素组分被快速吸收(AUC0-30分钟和AUC0-1h)，并且保留了其餐时特性。实际上，8h后不再能观察到赖脯胰岛素(AUC8-16h)。

Claims (19)

1.呈可注射水溶液形式的组合物，其中pH包括6.0至8.0，其包含至少：
-等电点pI包括5.8至8.5的基础胰岛素；
-由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸，其选自根据如下所定义的式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
-其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1；k≥2
-根据式I的所述共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷，并且由至少两个通过至少二价的直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，Q[-*]k由烷基链组成，所述烷基链包含一个或多个在由氮和氧原子组成的组中选择的杂原子，和/或带有一个或多个由氮和氧基组成的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团。
-所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，且
-结合所述基团或间隔基Q[-*]k的所述酰胺官能团与所述至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链结合是由于分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间的反应所致，
-所述疏水基-Hy或者与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG之一所带有的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述基团或间隔基Q[-*]k选自根据式II的基团：
Q[-*]k＝([Q’]q)[-*]k
式II
其中1≤q≤5
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述基团Q’相同或不同，在由根据下文式III至VII的基团组成的组中选择，以通过以下形成Q[-*]k
根据式III的基团
Figure FDA0002561495800000021
其中1≤t≤8
根据式IV的基团：
Figure FDA0002561495800000022
其中：
u1”或u2”中的至少一个不同于0。
如果u1”≠0，则u1’≠0，且如果u2”≠0，则u2’≠0，
u1’和u2’相同或不同，并且
2≤u≤4，
0≤u1’≤4，
0≤u1”≤4，
0≤u2’≤4
0≤u2”≤4，
根据式V的基团：
Figure FDA0002561495800000031
其中：
v、v’和v”相同或不同，
v+v’+v”≤15，
根据式VI的基团：
Figure FDA0002561495800000032
其中：
w1’不同于0，
0≤w2”≤1，
w1≤6且w1’≤6，和/或w2≤6且w2’≤6
其中Fx＝Fa、Fb、Fc、Fd、Fa’、Fb’、Fc’、Fc”和Fd’相同或不同，表示官能团-NH-或-CO-，并且Fy表示三价氮原子-N＝，
两个基团Q’通过羰基官能团Fx＝-CO-与胺官能团Fx＝-NH-或Fy＝-N＝之间的共价键结合在一起，从而形成酰胺键，
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述疏水基-Hy选自根据如下文所定义的式X的基团：
Figure FDA0002561495800000041
其中
-GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：
Figure FDA0002561495800000042
-GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：
Figure FDA0002561495800000043
＊-NH-G-NH-＊式XI’
-GpA选自根据式VIII的基团
Figure FDA0002561495800000044
其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团
Figure FDA0002561495800000051
--GpL选自根据式XII的基团
Figure FDA0002561495800000052
-GpC是根据式IX的基团：
Figure FDA0002561495800000053
-*指示通过酰胺官能团结合的不同基团的结合位点；
-a是等于0或等于1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或等于2；
-d是等于0、等于1或等于2的整数；
-e是等于0或等于1的整数；
-g是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
-h是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-r是等于0、等于1或等于2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是在由以下组成的组中选择的基团：包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代的醚或聚醚基团，或任选包含芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；
-Cx是任选包含环状部分的直链或支链单价烷基，其中x指示碳原子数，且6＜x＜25：
■当疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
-G是1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。
-R是在由以下组成的组中选择的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基、带有一个或多个官能团-CONH2的包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代醚或聚醚基团：
-根据式X的一个或多个疏水基-Hy以如下方式与所述PLG结合：
○经由所述疏水基-Hy的羰基与所述PLG所带有的氮原子之间的共价键，由此形成由所述PLG所带有的胺官能团和所述疏水基-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
○经由所述疏水基-Hy的氮原子与所述PLG所带有的羰基之间的共价键，由此形成由所述疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和所述PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当多个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-所述PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-所述游离羧酸官能团呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXb的共聚氨基酸：
Figure FDA0002561495800000081
其中，
●D独立地表示基团-CH2-(天冬氨酸)或基团-CH2-CH2-(谷氨酸)，
●X表示在包括碱阳离子的组中选择的阳离子实体，
●Rb和Rb’相同或不同，为疏水基-Hy或在由H、C2至C10直链酰基、C3至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，
●Q和Hy如上所定义。
●n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXa的共聚氨基酸：
Figure FDA0002561495800000082
其中，
●D独立地表示基团-CH2-(天冬氨酸)或基团-CH2-CH2-(谷氨酸)，
●X表示在包括碱阳离子的组中选择的阳离子实体，
●Ra和R’a相同或不同，为疏水基-Hy或在由H、C2至C10直链酰基、C3至C10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，
Ra和R’a中的至少一者是疏水基-Hy，
●Q和-Hy如上所定义。
●n+m表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n+m≤250。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXb’的共聚氨基酸：
Figure FDA0002561495800000091
其中：
-D和X如上所定义，
-Q和Hy如上所定义。
-Rb和Rb’相同或不同，为疏水基-Hy或在由-OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸根组成的组中选择的基团，
-Rb和R’b中的至少一者是疏水基-Hy，
-n1+m1表示带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n2+m2表示不带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n1+n2＝n’，且m1+m2＝m’，
-n’+m’表示所述共聚氨基酸的聚合度DP，即每个共聚氨基酸链的单体单元的平均数，且5≤n’+m’≤250。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及至少一个疏水基-Hy的共聚氨基酸选自根据下文式XXXa’的共聚氨基酸：
Figure FDA0002561495800000101
其中：
-D、X、Ra和R’a如上所定义，
-Q和Hy如上所定义，
-n1+m1表示带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n2+m2表示不带有基团-Hy的共聚氨基酸的PLG链的谷氨酸单元数或天冬氨酸单元数，
-n1+n2＝n’，且m1+m2＝m’
9.根据权利要求4至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXa’、XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中所述共聚氨基酸选自其中所述基团D是基团-CH2-(天冬氨酸单元)的共聚氨基酸。
10.根据权利要求4至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸选自根据式XXXa、XXXa’、XXXb或XXXb’的共聚氨基酸，其中所述共聚氨基酸选自其中所述基团D是基团-CH2-CH2-(谷氨酸单元)的共聚氨基酸。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素为甘精胰岛素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其包含40至500U/mL的等电点包括5.8至8.5的基础胰岛素。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过60mg/mL。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过40mg/mL。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过20mg/mL。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的浓度不超过10mg/mL。
17.带有羧酸根电荷及至少一个根据式X的疏水基的共聚氨基酸，其选自根据式I的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k][Hy]j[Hy]j’
式I
其中：
-j≥1；0≤j’≤n’1，且j+j’≥1，且k≥2
-根据式I的所述共聚氨基酸带有至少一个疏水基-Hy、羧酸根电荷，并且由至少两个通过至少二价的直链或支链基团或间隔基Q[-*]k结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG组成，Q[-*]k由烷基链组成，所述烷基链包含一个或多个在由氮和氧原子组成的组中选择的杂原子，和/或带有一个或多个由氮和氧基组成的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子和/或羧基官能团的基团，
-所述基团或间隔基Q[-*]k通过酰胺官能团与至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，且
-结合所述基团或间隔基Q[-*]k的所述酰胺官能团与所述至少两个谷氨酸或天冬氨酸单元链结合是由于分别由所述基团或间隔基Q[-*]k的前体Q’或由谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间的反应所致，
-所述疏水基-Hy或者与末端“氨基酸”单元结合，且此时j≥1，或者与所述谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG之一所带有的羧基官能团结合，且此时j’＝n’1，并且n’1是带有疏水基-Hy的单体单元的平均数。
18.疏水基前体Hy’，其选自根据如下文所定义的式X’的化合物：
Figure FDA0002561495800000131
其中，
GpR选自根据式VII、VII’或VII”的基团：
Figure FDA0002561495800000132
GpG和GpH相同或不同，选自根据式XI或XI’的基团：
Figure FDA0002561495800000133
＊-NH-G-NH-＊式XI’
GpA选自根据式VIII的基团
Figure FDA0002561495800000134
其中A’选自根据VIII’、VIII”或VIII”’的基团
Figure FDA0002561495800000135
-GpL选自根据式XII的基团
Figure FDA0002561495800000136
GpC是根据式IX的基团：
Figure FDA0002561495800000141
*指示通过酰胺官能团结合的不同基团的结合位点；
a是等于0或等于1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、等于2或等于3的整数
-b是等于0或等于1的整数；
-c是等于0或等于1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或等于2；
d是等于0、等于1或等于2的整数；
e是等于0或等于1的整数；
g是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
h是等于0、等于1、等于2、等于3等于4等于5或等于6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，且如果l＝1，则l’＝2；
-l’是等于1或等于2的整数；
-r是等于0、1或等于2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-A、A1、A2和A3相同或不同，为包含1至8个碳原子且任选被来自饱和、不饱和或芳族环的基团取代的直链或支链烷基；
-B是在由以下组成的组中选择的基团：包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代的醚或聚醚基团，或任选包含芳族核的包含1至9个碳原子的直链或支链烷基；
-Cx是在由任选包含环状部分的直链或支链单价烷基组成的组中选择的基团，其中x指示碳原子数，且6≤x≤25：
■当所述疏水基-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当所述疏水基-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当所述疏水基-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当所述疏水基-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当所述疏水基-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11，
G是包含1至8个碳原子的直链或支链二价烷基，所述烷基带有一个或多个游离羧酸官能团。
R是在由以下组成的组中选择的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基、带有一个或多个官能团-CONH2的包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的非取代醚或聚醚基团：
根据式X的一个或多个疏水基-Hy以如下方式与所述PLG结合：
经由所述疏水基-Hy的羰基与所述PLG所带有的氮原子之间的共价键，由此形成由PLG所带有的胺官能团和所述疏水基-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，和
经由所述疏水基-Hy的氮原子与所述PLG所带有的羰基之间的共价键，由此形成由所述疏水基-Hy的前体-Hy’的胺官能团和所述PLG所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，
-疏水基数与谷氨酸或天冬氨酸单元数之间的比率M在0＜M≤0.5之间；
-当多个疏水基由共聚氨基酸所带有时，则它们是相同的或不同的，
-所述PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-所述游离羧酸官能团呈在由Na+和K+组成的组中选择的碱阳离子盐形式。
19.在阴离子、阳离子和/或两性离子的组中选择的离子性物质用于提高根据权利要求1至16中任一项所述的组合物的物理化学稳定性的用途。
CN201880084782.8A 2017-12-07 2018-12-07 包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的ph 7为7的可注射溶液 Active CN111836616B (zh)

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200106891A (ko) 2017-12-07 2020-09-15 아도시아 pI가 5.8 내지 8.5인 적어도 1종의 기저 인슐린, 및 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 7의 주사용 용액
US20200179489A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol
WO2020245470A1 (fr) 2019-06-07 2020-12-10 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2022248419A2 (en) 2021-05-22 2022-12-01 Adocia Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition
EP4091625A1 (en) 2021-05-22 2022-11-23 Adocia Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition
EP4144362A1 (en) 2021-09-06 2023-03-08 Adocia Compositions comprising short-acting hormones for treating or preventing obesity and pumps comprising said composition
EP4603079A1 (en) 2024-02-16 2025-08-20 Adocia Composition comprising a peptide having an isoelectric point of less than 6.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals
WO2025172606A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Adocia Composition comprising semaglutide, cagrilintide and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals
WO2025172605A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Adocia Composition comprising a peptide having an isoelectric point of less than 6.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals
EP4603080A1 (en) 2024-02-16 2025-08-20 Adocia Composition comprising semaglutide, cagrilintide and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347724A1 (en) * 1988-06-14 1989-12-27 AUSIMONT S.r.l. Heterocyclic peracids having an amide function
EP0499521A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-19 Adir Et Compagnie Nouveaux inhibiteurs de N-myristoyltransférase, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070160568A1 (en) * 2002-07-30 2007-07-12 Flamel Technologies, Inc. Polyamino acids functionalized by at least one hydrophobic group and the therapeutic application thereof
WO2009077844A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Quonova Llc Inhibitors of biofilm formation of gram-positive and gram-negative bacteria
US20100098656A1 (en) * 2004-07-30 2010-04-22 Flamel Technologies Polyamino acids functionalized by hydrophobic grafts bearing an anionic charge and applications thereof, such as therapeutic applications
WO2014124994A1 (fr) * 2013-02-12 2014-08-21 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
CN104114155A (zh) * 2012-01-09 2014-10-22 阿道恰公司 Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
WO2015114171A1 (en) * 2014-02-03 2015-08-06 Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich Small molecule drug conjugates
US20150320876A1 (en) * 2011-04-21 2015-11-12 Kaohsiung Medical University Conformations of divergent peptides with mineral binding affinity

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8720115D0 (en) 1987-08-26 1987-09-30 Cooper G J S Treatment of diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5234906A (en) 1991-01-10 1993-08-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hyperglycemic compositions
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
EP1063254A1 (de) 1999-06-25 2000-12-27 Technische Uni München, Klinikum rechts der Isar, Inst. für Experiment. Onkoligie und Therapieforschung Copolymere für den Transport von Nukleinsäuren in die Zelle
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
FR2827069A1 (fr) 2001-07-03 2003-01-10 Thomson Multimedia Sa Dispositifs et procede de production de musique en fonction de parametres physiologiques
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
FR2860516B1 (fr) 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2885521B1 (fr) 2005-05-10 2009-07-24 Oreal Composition cosmetique
FR2910318B1 (fr) 2006-12-20 2009-07-03 Flamel Technologies Sa Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue.
EP2417982A1 (en) 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
CN103889442B (zh) 2011-08-10 2016-12-28 阿道恰公司 至少一种基础胰岛素的可注射溶液
FR2985429B1 (fr) * 2012-01-09 2016-07-29 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle
FR2985428B1 (fr) 2012-01-09 2016-05-27 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue
CN104114535B (zh) 2012-02-09 2016-09-14 味之素株式会社 两性离子型碱性氨基酸衍生物
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
FR3001896B1 (fr) 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise
US20140187499A1 (en) 2012-11-13 2014-07-03 Adocia Substituted anionic compounds consisting of a backbone made up of a discrete number of saccharide units
CN105228690A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于医疗装置的主体部分和隔膜材料
FR3052071B1 (fr) 2016-06-07 2018-09-07 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon et un co-polyaminoacide
KR20190026748A (ko) 2016-06-07 2019-03-13 아도시아 인간 글루카곤 및 말단-그래프트된 코폴리아미노산을 포함하는 주사가능한 수용액 형태의 조성물
FR3052072A1 (fr) 2016-06-07 2017-12-08 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2018122278A1 (fr) * 2016-12-27 2018-07-05 Adocia Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
WO2019110773A1 (fr) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2019110797A1 (fr) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
EP3731858A1 (fr) 2017-12-07 2020-11-04 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
BR112020011479A2 (pt) 2017-12-07 2020-11-17 Adocia composições na forma de uma solução aquosa injetável caracterizada pelo fato de que compreende amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um co-poliaminoácido
KR20200106891A (ko) 2017-12-07 2020-09-15 아도시아 pI가 5.8 내지 8.5인 적어도 1종의 기저 인슐린, 및 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 7의 주사용 용액
US20190388515A1 (en) 2017-12-07 2019-12-26 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the pi of which is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals
CA3084700A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising human glucagon and a copolyamino acid
US20200179489A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0347724A1 (en) * 1988-06-14 1989-12-27 AUSIMONT S.r.l. Heterocyclic peracids having an amide function
EP0499521A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-19 Adir Et Compagnie Nouveaux inhibiteurs de N-myristoyltransférase, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20070160568A1 (en) * 2002-07-30 2007-07-12 Flamel Technologies, Inc. Polyamino acids functionalized by at least one hydrophobic group and the therapeutic application thereof
US20100098656A1 (en) * 2004-07-30 2010-04-22 Flamel Technologies Polyamino acids functionalized by hydrophobic grafts bearing an anionic charge and applications thereof, such as therapeutic applications
WO2009077844A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Quonova Llc Inhibitors of biofilm formation of gram-positive and gram-negative bacteria
US20150320876A1 (en) * 2011-04-21 2015-11-12 Kaohsiung Medical University Conformations of divergent peptides with mineral binding affinity
CN104114155A (zh) * 2012-01-09 2014-10-22 阿道恰公司 Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
WO2014124994A1 (fr) * 2013-02-12 2014-08-21 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2015114171A1 (en) * 2014-02-03 2015-08-06 Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich Small molecule drug conjugates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTINA L. BURNETTDENG等: ""Safety Assessment of Amino Acid Alkyl Amides as Used in Cosmetics"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF TOXICOLOGY》 *
JING LIANG等: ""Distinct optical and kinetic responses from E/Z isomers of caspase probes with aggregation-induced emission characteristics"", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B》 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL275148B2 (en) 2025-02-01
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SA520412142B1 (ar) 2024-04-29
BR112020011486A2 (pt) 2020-11-17
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IL275148A (en) 2020-07-30
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