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CN111819170A - 用于合成肺衣酸及其类似物的方法 - Google Patents

用于合成肺衣酸及其类似物的方法 Download PDF

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CN111819170A
CN111819170A CN201880090294.8A CN201880090294A CN111819170A CN 111819170 A CN111819170 A CN 111819170A CN 201880090294 A CN201880090294 A CN 201880090294A CN 111819170 A CN111819170 A CN 111819170A
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李洪锦
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Abstract

在本发明中，可以在化学合成方法中简单、经济且有效地合成作为从南极地衣Stereocaulon alpinum的提取物中分离出的五种酚类地衣代谢产物并且选择性抑制PTP1B的肺衣酸及其四种类似物。

Description

用于合成肺衣酸及其类似物的方法
技术领域
本发明涉及用于合成肺衣酸及其类似物的方法，并且更具体地涉及以简单、经济且有效的方式合成肺衣酸及其类似物的方法，所述肺衣酸及其类似物展现出选择性抑制PTP1B的作用。
背景技术
已知地衣会产生与高等植物的次生代谢产物不同的独特次生代谢产物(Ingolfsdottir,K.,Phytochemistry,61:729,2002)。由地衣产生的次生代谢产物大多是缩酚酸、缩酚酸环醚和二苯并呋喃，并且这些化合物被认为与地衣的低生长率相关(Kumar,K.C.S.等人,J.Nat.Prod.,62:817,1999；Huneck,S.,Naturwissenschaften,86:559,1999)。此外，筛选过程指示了地衣代谢产物的各种生物活性，包括抗生素、抗分枝杆菌、抗病毒、镇痛和解热特性(Ingolfsdottir,K.,Phytochemistry,61:729,2002；Kumar,K.C.S.等人,J.Nat.Prod.,62:817,1999)。因此，增加了使用地衣代谢产物开发药物的兴趣。
近年来，据报道从南极地衣中提取的代谢产物具有多种生物活性，诸如抗生素、抗分枝杆菌、抗病毒、抗炎、抗过敏、解热、抗增殖和细胞毒性作用(Oksanen I,ApplMicrobiol Biotechnol 2006；73:723-34)。另外，这些代谢产物广泛用于天然化妆品和药物领域，并且与工业产品相比已知具有很少的副作用。然而，尚无关于具有药学潜力的地衣和类似物种中生物活性物质的健康促进特性的足够信息。
在2009年，Korea Polar Research Institute从地衣Stereocaulon alpinum中提取出五种酚类地衣代谢产物，鉴定了这些代谢产物的结构，并且然后证实这些代谢产物选择性对蛋白质酪氨酸磷酸酶家族成员PTP1B起作用，并且当给予疾病模型动物时展现出抗糖尿病作用。另外，发现作为主要代谢产物的肺衣酸的IC50值为0.87μM。在这些代谢产物中，韩国专利号10-1481140、10-1481141和10-145162公开了三种代谢产物：lobarin、lobastin和肺衣酸钠(sodium lobarate)。
因此，本发明的诸位发明人进行大量努力，以经济且有效地合成肺衣酸及其类似物(lobastin、lobastin、methyllobarin和sakisacaulon A)，它们是选择性抑制PTP1B的五种酚类地衣代谢产物，并且因此已经发现这五种酚类地衣代谢产物可以通过简单的化学合成方法经济地以高的产率来合成，从而完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种以经济且有效的方式合成选择性抑制PTP1B的肺衣酸和肺衣酸类似物(lobastin、lobastin、methyllobarin和sakisacaulon A)的方法。
为了实现以上目的，本发明提供了一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，所述方法包括以下步骤：使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：
[式10]
Figure BDA0002651200520000021
[式16]
Figure BDA0002651200520000022
[式21]
Figure BDA0002651200520000031
[式3]
Figure BDA0002651200520000032
[式5]
Figure BDA0002651200520000033
本发明还提供了一种制备肺衣酸的方法，所述方法包括保护式3的肺衣酸类似物的羧酸以获得式23的化合物，并且将式23化合物再内酯化以获得式1的肺衣酸：
[式1]
Figure BDA0002651200520000034
[式23]
Figure BDA0002651200520000041
[式3]
Figure BDA0002651200520000042
本发明还提供了一种制备肺衣酸类似物的方法，所述方法包括使下式1的肺衣酸与强亲核性强碱或弱亲核性强碱反应以获得所述肺衣酸类似物：
[式1]
Figure BDA0002651200520000043
附图说明
图1是根据本发明一个实施例的式7的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图2是根据本发明一个实施例的式7的化合物的101MHz 13C-NMR(在CD3OD中)。
图3是根据本发明一个实施例的式9的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在丙酮-D6中)。
图4是根据本发明一个实施例的式9的化合物的101MHz 13C-NMR(在丙酮-D6中)。
图5是根据本发明一个实施例的式10的化合物的600MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图6是根据本发明一个实施例的式10的化合物的150MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图7是根据本发明一个实施例的式10的化合物的HMBC光谱(在CD3OD中)。
图8是根据本发明一个实施例的式12的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图9是根据本发明一个实施例的式12的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图10是根据本发明一个实施例的式13的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图11是根据本发明一个实施例的式13的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图12是根据本发明一个实施例的式14的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图13是根据本发明一个实施例的式14的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图14是根据本发明一个实施例的式15的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CDCl3中)。
图15是根据本发明一个实施例的式15的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图16是根据本发明一个实施例的式16的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图17是根据本发明一个实施例的式16的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图18是根据本发明一个实施例的式16的化合物的HMBC光谱(在CD3OD中)。
图19是根据本发明一个实施例的式18的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图20是根据本发明一个实施例的式18的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图21是根据本发明一个实施例的式19的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图22是根据本发明一个实施例的式19的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图23是根据本发明一个实施例的式20的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图24是根据本发明一个实施例的式20的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图25是根据本发明一个实施例的式21的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图26是根据本发明一个实施例的式21的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图27是根据本发明一个实施例的式22的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图28是根据本发明一个实施例的式22的化合物的101MHz 13C-NMR(在CD3OD中)。
图29是根据本发明一个实施例的lobarin(式3)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图30是根据本发明一个实施例的lobarin(式3)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图31是根据本发明一个实施例的式23的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图32是根据本发明一个实施例的式24的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图33是根据本发明一个实施例的肺衣酸(式1)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图34是根据本发明一个实施例的肺衣酸(式1)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图35是根据本发明一个实施例的methyllobarin(式2)的600MHz1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图36是根据本发明一个实施例的methyllobarin(式2)的150MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图37是根据本发明一个实施例的lobastin(式4)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图38是根据本发明一个实施例的lobastin(式4)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图39是根据本发明一个实施例的lobastin(式4)的NOESY光谱(在CD3OD中)。
图40是根据本发明一个实施例的式24的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)。
图41是根据本发明一个实施例的式24的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
图42是根据本发明一个实施例的sakisacaulon A(式5)的850MHz1H-NMR(在CD3OD中)光谱。
图43是根据本发明一个实施例的sakisacaulon A(式5)的214MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
具体实施方式
除非另有定义，否则本说明书中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。通常，本说明书中使用的命名法是熟知的并且是本领域中通常使用的。
本发明提供了用于简单合成选择性抑制PTP1B的化合物的方法，其中所述化合物是从南极地衣Stereocaulon alpinum的提取物中分离出的五种酚类地衣代谢产物。
根据本发明，有可能通过人血清血浆培养从肺衣酸获得五种类似物(假缩酚酸环醚类似物化合物)。四种主要化合物具有PTP1B抑制活性，并且肺衣酸及其四种类似物可以通过相似的合成方法来合成。肺衣酸缩酚酸环醚是柔性的和可逆的。
[反应方案1]
Figure BDA0002651200520000081
因此，在一个方面，本发明涉及一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，所述方法包括以下步骤：使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：
[式10]
Figure BDA0002651200520000082
[式16]
Figure BDA0002651200520000083
[式21]
Figure BDA0002651200520000084
[式3]
Figure BDA0002651200520000091
[式5]
Figure BDA0002651200520000092
在本发明中，式10的化合物可以通过包括以下步骤的方法来产生：(a)通过添加诸如甲醇钠(NaOMe)的金属甲醇盐使4-卤素邻苯二甲酸酐经受乌尔曼(Ullmann)偶联和开环反应以获得式7的4-甲氧基-邻苯二甲酸；(b)使所获得的式7的化合物与乙酸酐反应以获得式8的化合物；(c)使所获得的式8的化合物的甲酯部分在诸如THF或乙酯的溶剂中经受格氏反应以获得式9的化合物；以及(d)通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所获得的式9的化合物经受邻碘化以获得式10的化合物：
[式7]
Figure BDA0002651200520000093
[式8]
Figure BDA0002651200520000094
[式9]
Figure BDA0002651200520000101
[式10]
Figure BDA0002651200520000102
在本发明中，式16的化合物可以通过包括以下步骤的方法来产生：(a)保护2,4-二羟基苯甲酸的二羟基和羧酸官能团，并且然后通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所述2,4-二羟基苯甲酸经受邻碘化以获得式13的化合物；(b)通过添加戊基硼酸将式13的化合物烷基化以获得式14的化合物；(c)在作为溶剂的DMF中用三氯氧磷化合物将式14的化合物甲酰化以获得式15的醛化合物；以及(d)在诸如亚甲基氯(MC)或二氯化乙烯(EDC)的溶剂中使式15的化合物与氯过氧苯甲酸反应以获得式16的化合物：
[式13]
Figure BDA0002651200520000103
[式14]
Figure BDA0002651200520000104
[式15]
Figure BDA0002651200520000111
[式16]
Figure BDA0002651200520000112
在本发明中，式21的化合物可以通过包括以下步骤的方法来产生：(a)在作为溶剂的二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷化合物将式17的橄榄醇化合物甲酰化以获得式18的化合物；(b)在溶剂中将式18的化合物的醛氧化以获得式19的化合物；(c)用苄基溴保护式19的化合物的二羟基和羧酸官能团以获得式14的化合物；(d)在溶剂中保护式17的橄榄醇化合物的苯甲酸的二羟基，然后用三氯氧磷化合物甲酰化以获得式20的化合物；以及(e)在诸如MC或EDC的溶剂中使式20的化合物与氯过氧苯甲酸反应以获得式21的醇化合物：
[式17]
Figure BDA0002651200520000113
[式18]
Figure BDA0002651200520000121
[式19]
Figure BDA0002651200520000122
[式14]
Figure BDA0002651200520000123
[式20]
Figure BDA0002651200520000124
[式21]
Figure BDA0002651200520000131
下面的反应方案2示出了基于逆合成的反应。如其中所示，可以通过使A环部分与B环部分反应来获得肺衣酸(式1)。合成A环的主要步骤是在苯甲酸的邻位进行C-H活化的碘化反应。可以通过铃木(Suzuki)偶联反应来延伸B环的烷基链。可以通过乌尔曼芳基醚偶联反应来产生具有偶联在一起的A和B环的芳基醚型lobarin。最后，通过酯化产生7元内酯环。
[反应方案2]
Figure BDA0002651200520000132
从生产A环开始合成肺叶酸(1)(反应方案3)。起始材料是4-溴邻苯二甲酸酐。从邻苯二甲酸酐通过与甲醇钠进行乌尔曼偶联并且与过量的甲醇钠进行开环来获得4-甲氧基-邻苯二甲酸(7)。从4-甲氧基-邻苯二甲酸通过在加热和回流下在无水THF溶液中与乙酸酐反应来获得4-甲氧基-邻苯二甲酸酐(8)。通过在室温下在THF溶液中进行甲酯部分的格氏反应来产生化合物(9)。抗衡阳离子碘乙酸盐可以有助于C-H活化的邻碘化反应。通过在60℃下在DMF溶液中将化合物(9)与钯、碘和抗衡阳离子IPh(OAc)2一起加热来获得A环(10)。
[反应方案3]环A的合成
Figure BDA0002651200520000141
用于合成作为另一部分的B环的起始材料是2,4-二羟基-苯甲酸(反应方案4)。可以通过用苄基保护起始材料的二羟基和羧酸部分以适当的产率来获得化合物(12)。之后，可以以类似于A环的碘化的方式进行化合物(12)的邻碘化以获得化合物(13)。根据对已知方法的改进，通过铃木反应将化合物(13)用戊基硼酸烷基化以获得化合物(14)。在DMF中使化合物(14)经受区域选择性Vilsmeier-Haack甲酰化以获得醛化合物(15)。在MC中使醛(15)与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应以获得醇化合物(16)。化合物(16)可以使用橄榄醇作为起始材料来合成。在作为溶剂的DMF中使化合物16与POCl3经受Vilsmeier-Haack反应以获得2,4-二羟基-6-戊基苯甲醛(18)。将醛用羧酸氧化以获得化合物2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸(19)。用苄基保护两个羟基和苯甲酸以获得化合物(14)。以相同的方式进行后续过程以获得化合物16。
用于合成二羧酸型B环-2的起始材料是橄榄醇。通过以与上面所描述的B环的合成相同的方式进行甲酰化反应来获得化合物(18)。使用苄基溴和碳酸钾在DMF溶剂中进行二羧基的保护。接下来，通过羟基化来产生B环2产物(21)。
[反应方案4]B环和B环-2的合成
Figure BDA0002651200520000151
对于二芳基醚偶联，在DMSO/K3PO4中使用铜作为催化剂以及吡啶甲酸作为配体在加热下使A环和B环经受乌尔曼偶联反应。在高温反应条件下产生5元内酯环。偶联反应后，使用Pd/C和H2气体对产物(22)的苄基保护基团进行脱保护。
[反应方案5]A环和B环的偶联和脱保护反应
Figure BDA0002651200520000152
[反应方案6]
Figure BDA0002651200520000161
可以通过保护羧基，然后进行7元环再内酯化反应将Lobarin(3)转化为肺衣酸。
因此，在另一个方面，本发明涉及一种制备肺衣酸的方法，所述方法包括在溶剂中使式3的肺衣酸类似物经受再内酯化反应以获得式1的肺衣酸：
[式1]
Figure BDA0002651200520000162
[式3]
Figure BDA0002651200520000163
[式23]
Figure BDA0002651200520000171
在仍另一个方面，本发明还涉及一种制备肺衣酸类似物的方法，所述方法包括使下式1的肺衣酸与强亲核性强碱或弱亲核性强碱反应以获得所述肺衣酸类似物：
[式1]
Figure BDA0002651200520000172
在本发明中，当使用诸如氢氧化钠或甲醇钠的强亲核性强碱时，可以产生下式2的methyllobarin或下式3的lobarin：
[式2]
Figure BDA0002651200520000173
[式3]
Figure BDA0002651200520000181
在本发明中，当使用诸如六甲基二硅氮烷钠的弱亲核性强碱时，可以产生下式6的lobastin：
[式6]
Figure BDA0002651200520000182
在本发明中，用于从肺衣酸合成肺衣酸类似物的反应方案如下。
[反应方案7]
Figure BDA0002651200520000183
可以从肺衣酸缩酚酸环醚结构产生各种衍生物。强碱性且高度亲核性的氢氧化钠会侵袭酮，并且与缩酚酸环醚酯的串联反应会产生五元或7元开环的lobarin(3)。另外，非常弱亲核性强碱NaHMDS可以除去α-质子，并且可以通过产生具有与lobarin几乎相同的链的五元环来获得lobastin。
[反应方案9]A环和B环-2的偶联和脱保护反应
Figure BDA0002651200520000191
对于二芳基醚偶联，在DMSO/K3PO4中使用铜作为催化剂以及吡啶甲酸作为配体在加热下使环A和B环-2(21)经受乌尔曼偶联反应以获得偶联产物(24)。偶联反应后，使用Pd/C和H2气体对产物24的苄基保护基团进行脱保护以获得sakisacaulon A(5)。
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员将显而易见的是，提供这些实施例仅仅是为了说明本发明，并且本发明的范围不受这些实施例的限制。
[实施例]
使用前，将所有玻璃器皿在干燥烘箱中完全干燥，并且用干氩气冷却。所有反应均在惰性氩气气氛中进行。
除非另有指定，否则无水溶剂和试剂购自Aldrich。TCI不经进一步纯化使用。溶剂和液体试剂通过注射器添加。使用0.25mm硅胶板(Merck)进行薄膜色谱法。使用含有所描述的溶剂的硅胶60(230-400目，Merck)进行快速柱色谱法。将有机萃取物用干燥剂MgSO44、NaHCO3或Na2SO4干燥，并且使用旋转蒸发器在减压下浓缩。使用Thermo ScientificNicolet 6700 FT-IR光谱仪记录红外光谱。使用AB Sciex Triple TOF 4600仪器获得高分辨率质谱。使用Agilent 400MHz光谱仪在CDCl3、CD3OD和二甲基亚砜-D6溶液中测量1H和13CNMR光谱。化学位移表示为相对于TMS在低场中的百万分率(ppm)，并且含氘的溶剂用作参考材料。
实施例1：Lobarin(3)的合成
实施例1-1：4-甲氧基-邻苯二甲酸(7)的合成
[式7]
Figure BDA0002651200520000201
将MeONa(2g，37mmol)、MeOH(30ml)、CuCl(90mg，0.67mmol)、HCOOMe(0.4ml，6.7mmol)和4-溴邻苯二甲酸酐(3g，16.8mmol)添加到100-ml干密封管中并且在120℃下在搅拌下加热8小时。反应完成后，将反应器冷却至室温。将混合物搅拌0.5小时，并且在减压下浓缩。将乙酸乙酯和1N HCl添加到残余物中。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化。产率为90％。
图1示出了式7的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图2示出了式7的化合物的101MHz 13C-NMR(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ＝7.84(d,J＝8.6,1H),7.11(d,J＝2.4,1H),7.09(dd,J＝2.4,8.6,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝172.3,170.0,163.8,138.3,133.0,124.0,116.3,115.0,56.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C9H9O5[M+H]+的计算值：197.0450，实测值：197.0440。
实施例1-2：4-甲氧基-邻苯二甲酸酐(8)的合成
[式8]
Figure BDA0002651200520000202
将4-甲氧基邻苯二甲酸(3g，15.3mmol)添加到干燥的烧瓶中，并且溶解在无水THF中。向其中添加乙酸酐(4ml，42.3mmol)，然后在加热下回流约4小时。冷却至室温后，在减压下浓缩得到式8的化合物。
HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C9H7O4[M+H]+的计算值：179.0344，实测值：179.0340。
实施例1-3：3-丁基-3-羟基-5-甲氧基异苯并呋喃-1-(3H)-酮(9)的合成
[式9]
Figure BDA0002651200520000211
将4-甲氧基-邻苯二甲酸酐(8)(3g，16.8mmol)和氯化铜(158mg，1.2mmol)完全干燥，并且溶解在圆烧瓶中的200ml THF中。将溶液冷却至-20℃，并且向其中缓慢添加9.3ml2.0M丁基氯化镁。添加完成后，将混合物在-20℃下搅拌约12小时，并且通过添加1N HCl终止反应。将反应产物用EA萃取，并且通过硅胶柱使用己烷和EA纯化。产率为52％。
图3示出了式9的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在丙酮-D6中)，并且图4示出了式9的化合物的101MHz 13C-NMR(在丙酮-D6中)。
1H NMR(400MHz,丙酮d6)δ＝7.68(s,1H),7.14(s,1H),7.12(s,1H),3.94(s,3H),2.17(m,2H),1.32(m,4H),0.85(t,J＝7.3,3H)；13C NMR(101MHz,丙酮d6)δ＝168.4,167.3,166.0,153.4,127.1,120.3,118.2,107.6,55.5,39.4,26.5,23.2,14.2；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C13H17O4[M+H]+的计算值：237.1127，实测值：237.1121。
实施例1-4：3-丁基-3-羟基-7-碘-5-甲氧基异苯并呋喃-1-(3H)-酮(10)的合成
[式10]
Figure BDA0002651200520000212
在1000-ml圆底烧瓶中，在空气中将化合物9(6g，25.4mmol)、Pd(OAc)2(570mg，2.5mmol)、(二乙酰氧基)苯(9.8g，30.5mmol)和碘(7.7g，30.5mmol)溶解在DMF中。将反应烧瓶用盖密封，并且将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且然后用1N HCl洗涤。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且然后在旋转蒸发器中浓缩。将产物通过硅胶柱色谱法纯化。产率为78％。
图5、6和7分别示出了式10的化合物的600MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)、150MHz13C-NMR光谱(在CD3OD中)和HMBC光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝7.59(d,J＝1.0,1H),7.14(d,J＝1.0,1H),3.93(s,3H),2.19-2.03(m,2H)),1.33(m,3H),1.09(m,1H),0.89(t,J＝6.8,3H)；13C NMR(151MHz,CD3OD)δ＝168.7,166.5,155.3,129.5,121.5,108.2,106.5,93.8,57.1,39.4,26.8,23.7,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C13H16IO4[M+H]+的计算值：363.0093，实测值：363.0084。
实施例1-5：2,4-双(苄氧基)苯甲酸苄酯(12)的合成
[式12]
Figure BDA0002651200520000221
将起始材料2,4-二羟基苯甲酸(20g，130mmol)溶解在2L圆底烧瓶中的200ml DMF中。在室温下将苄基溴(62ml，519mmol)和碳酸钾(72g，519mmol)添加到反应烧瓶中。在室温下搅拌12小时后，将反应温度升高至90℃，然后搅拌1小时。将乙酸乙酯和1N HCl添加到反应残余物中。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过从MeOH中重结晶来纯化。产率为98％。
图8示出了式12的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图9示出了式12的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,J＝8.6,1H),7.40-7.26(m,15H),6.61(d,J＝2.4,1H),6.57(dd,J＝2.4,8.6,1H),5.32(s,2H),5.12(s,2H),5.06(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝165.6,163.3,160.3,136.4,136.3,134.1,128.7,128.5,128.4,128.2,128.1,127.8,127.5,127.0,113.1,106.0,101.3,70.6,70.2,66.3；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C28H25O4[M+H]+的计算值：425.1753，实测值：425.1740。
实施例1-6：2,4-双(苄氧基)-6-碘苯甲酸苄酯(13)的合成
[式13]
Figure BDA0002651200520000231
在1000-ml圆底烧瓶中，在空气中将2,4-双(苄氧基)苯甲酸苄酯(12)(5g，15mmol)、Pd(OAc)2(337mg，1.5mmol)、(二乙酰氧基)苯(7.2g，22.5mmol)和碘(5.7g，22.5mmol)溶解在DMF中。将反应烧瓶用盖密封，并且将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且然后用1N HCl洗涤。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且然后在旋转蒸发器中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。产率为78％。
图10示出了式13的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图11示出了式13的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(s,1H),7.39-7.32(m,15H),6.46(s,1H),5.31(s,2H),5.11(s,2H),5.08(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝164.3,161.1,160.6,142.4,136.1,136.0,135.6,128.7,128.6,128.2,128.1,128.0,127.0,126.9,114.9,99.5,75.1,71.0,66.6；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C28H24IO4[M+H]+的计算值：551.0719，实测值：551.0709。
实施例1-7：2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯甲酸苄酯(14)的合成
[式14]
Figure BDA0002651200520000232
将起始材料化合物13：2,4-双(苄氧基)-6-碘苯甲酸苄酯(13)、乙酸钯、碳酸银、碳酸钾、戊基硼酸、和作为溶剂的DMF添加到配备有磁棒的干燥圆底烧瓶中，并且向烧瓶中填充Ar气体。将烧瓶转移至110℃的油浴中并且搅拌12小时，并且通过添加1N HCl终止反应。将反应溶液用Et2O萃取，在真空中干燥，并且通过硅胶色谱法纯化。产率为28％。
将起始材料化合物19：起始材料2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸(19)(5g，22.3mmol)溶解在圆底烧瓶的50ml DMF中。在室温下将苄基溴(1.06ml，89.2mmol)和碳酸钾(1.23g，89.2mmol)添加到反应烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并且将乙酸乙酯和1NHCl添加到反应残余物中。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过从MeOH中重结晶来纯化。产率为98％。
图12示出了式14的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图13示出了式14的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.39-7.27(m,15H),6.42(d,J＝2.4,1H),6.41(d,J＝2.4,1H),5.30(s,2H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),2.51(t,J＝7.9,2H),1.53(m,2H),1.22(m,4H),0.85(t,J＝6.7,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝168.2,160.4,157.0,143.2,136.6,136.5,135.8,128.60,128.55,128.5,128.4,128.1,128.0,127.8,127.5,127.1,116.9,107.2,98.3,70.4,70.1,66.9,33.8,31.6,30.9,22.4,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C33H35O4[M+H]+的计算值：495.2535，实测值：495.2544。
实施例1-8：4,6-双(苄氧基)-3-甲酰基-2-戊基苯甲酸苄酯(15)的合成
[式15]
Figure BDA0002651200520000241
在低于10℃的温度下，在快速搅拌0.5小时或更长时间下，将POCl3(1.24ml，13.4mmol)在10ml DMF中沉淀。在将温度保持在低于10℃的同时，将2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯甲酸苄酯(14)(4.4g，8.9mmol)添加到10ml DMF中。将混合物温热至70℃并且搅拌8小时。将乙酸乙酯和1N HCl添加到残余物中。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化。产率为92％。
图14示出了式15的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CDCl3中)，并且图15示出了式15的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.52(s,1H),7.39-7.28(m,15H),6.41(s,1H),5.31(s,2H),5.07(s,2H),5.06(s,2H),2.84(t,J＝7.9,2H),1.47(m,2H),1.25(m,4H),0.86(t,J＝7.3,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝189.8,167.4,164.9,160.1,146.0,135.5,134.4,128.7,128.65,128.6,128.45,128.35,128.3,128.2,127.2,127.0,119.1,116.7,95.5,70.9,70.4,67.3,32.3,31.2,31.1,22.4,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C34H35O5[M+H]+的计算值：523.2484，实测值：523.2480。
实施例1-9：4,6-双(苄氧基)-3-羟基-2-戊基苯甲酸苄酯(16)的合成
[式16]
Figure BDA0002651200520000251
将4,6-双(苄氧基)-3-甲酰基-2-戊基苯甲酸苄酯(15)(10g，19.6mmol)和100mlMC添加到干的圆底烧瓶中。在快速搅拌下在低于10℃的温度下在反应混合物中沉淀出mCPBA(8.5g，49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。进行TLC监测。将反应混合物用水萃取，并且然后用NaHCO3萃取三次。将有机层在真空中干燥，并且将粗油再次溶解在100mlMeOH中。将MeOH混合物在0℃下在125ml的10％KOH中沉淀。通过添加6N HCl终止反应，并且在旋转蒸发器中除去MeOH。将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。产率为85％。
图16、17和18分别示出了式16的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)、101MHz13C-NMR光谱(在CDCl3中)和HMBC光谱(在CDCl3中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.38-7.27(m,15H),6.42(s,1H),5.30(s,2H),5.00(s,2H),4.94(s,2H)2.56(t,J＝8.0,2H),1.51(m,2H),1.22(m,4H),0.84(t,J＝6.7,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ＝167.8,148.9,146.2,138.2,137.0,135.9,135.8,128.7,128.6,128.4,128.1,127.7,127.6,127.5,127.2,117.9,98.9,71.9,71.3,67.0,31.9,29.5,27.6,22.4,14.0；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C34H35O5[M+H]+的计算值：511.2484，实测值：511.2486。
实施例1-10：2,4-二羟基-6-戊基苯甲醛(18)的合成
[式18]
Figure BDA0002651200520000261
将起始材料橄榄醇(19)(5g，27.7mmol)溶解在圆底烧瓶中的150ml DMF中。将溶液冷却至0℃，并且在约5分钟内向其中缓慢添加POCl3(3.9ml，41.6mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物温热至室温并且搅拌8小时。通过添加水终止反应，并且将反应混合物用MC萃取约4次。将获得的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化。产率为90％。
图19示出了式18的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图20示出了式18的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝10.02(s,1H),6.21(s,1H),6.10(d,J＝2.4,1H),2.81(t,J＝7.3,2H),1.60(m,2H),1.35(m,4H),0.90(t,J＝6.7,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝194.2,167.8,167.2,151.5,113.2,111.2,101.7,33.7,32.9,32.8,23.7,14.5；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C12H17O3[M+H]+的计算值：209.1178，实测值：209.1175。
实施例1-11：2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸(19)的合成
[式19]
Figure BDA0002651200520000262
在配备磁棒的圆底烧瓶中，将化合物(18)(5.3g，25.2mmol)和NaH2PO4-H2O(8.7g，63mmol)溶解在DMSO(120ml)和水(15ml)的混合溶剂中。将混合物在室温下搅拌约12小时。将饱和Na2CO3添加到混合物中，然后用乙酸乙酯进行层分离。通过添加HCl将水层调节至pH1。用乙酸乙酯进行萃取三次。将获得的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过C18色谱法纯化。产率为78％。
图21示出了式19的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图22示出了式19的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.15(s,1H),6.11(s,1H),2.84(t,J＝7.6,2H),1.53(m,2H),1.31(m,4H),0.87(m,3H)13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝173.4,165.3,162.1,148.7,110.2,106.4,100.2,36.1,31.7,31.4,22.1,13.0；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C12H17O4[M+H]+的计算值：225.1127，实测值：225.1117。
实施例1-12：4,6-双(苄氧基)-3-((1-丁基-1-羟基-6-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢 异苯并呋喃-4-基)氧基)-2-戊基苯甲酸苄酯(22)的合成
[式22]
Figure BDA0002651200520000271
在用磁棒搅拌的同时将CuI(53mg，0.28mmol)、吡啶甲酸(53mg，0.55mmol)、2-碘-4-甲氧基-6-戊酰基苯甲酸(10)(500mg，1.38mmol)、4,6-双(苄氧基)-3-羟基-2-戊基苯甲酸苄酯(16)(704mg，1.38mmol)和K3PO4(880mg，4.14mmol)添加到干燥密封管中。将管抽空并且再次填充氩气。将排空和填充再重复两次。在氩气逆流下，通过注射器引入20ml DMSO。将管在预热至110℃的油浴中静置，并且将反应混合物剧烈搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯和H2O后，将混合物搅拌。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥并且通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并且将所得残余物通过硅胶色谱法纯化。产率为58％。
图27示出了式22的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图28示出了式22的化合物的101MHz 13C-NMR(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.29(m,8H),7.11(m,2H),6.55(d,J＝1.8,1H),6.48(s,1H),6.09(d J＝1.8,1H),5.30(s,2H),5.00(s,2H),4.95(s,2H),3.73(s,3H),2.48(m,2H),2.06(m,2H),1.31(m,6H),1.13(m,4H),0.86(t,J＝7.3,3H),0.75(t,J＝6.7,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝167.2,166.7,165.1,158.2,153.9,153.4,151.9,136.3,136.1,135.5,135.0,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,128.0,127.2,127.0,117.7,106.9,105.0,102.1,99.7,98.9,71.1,71.0,67.2,56.0,38.5,31.9,29.9,28.2,25.2,22.4,22.1,13.8,13.7；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C46H49O9[M+H]+的计算值：745.3377，实测值：745.3374。
实施例1-13：lobarin(3)的合成
[式3]
Figure BDA0002651200520000281
向填充有在20ml MeOH中的4,6-双(苄氧基)-3-((1-丁基-1-羟基-6-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氧基)-2-戊基苯甲酸苄酯(22)(100mg，0.211mmol)的圆底烧瓶中添加碳上钯(10％，10ml)。在氢气气氛下，将混合物搅拌12小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤。通过在减压下浓缩除去溶剂，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为95％。
图29示出了lobarin(式3)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图30示出了lobarin(式3)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.71(d,J＝1.8,1H),6.37(s,1H),6.04(d,J＝1.8,1H),3.77(s,3H),2.10(m,2H),1.54(m,2H),1.34(m,4H),1.22(m,4H),1.11(m,2H),0.88(t,J＝6.7,3H),0.80(m,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝174.5,168.8,168.7,163.7,156.7,156.6,155.9,141.6,134.3,108.1,106.2,103.2,102.6,101.2,101.1,56.8,39.8,33.6,31.5,29.4,26.9,23.7,23.3,14.5,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C25H31O9[M+H]+的计算值：475.1968，实测值：475.1960。
实施例2-1：3-((1-丁基-1-羟基-6-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基) 氧基)-4,6-二羟基-2-戊基苯甲酸苄酯(23)的合成
[式23]
Figure BDA0002651200520000291
将Lobarin(3)(50mg，0.11mmol)添加到圆底烧瓶中并且溶解在10ml甲醇中，并且然后向其中添加碳酸铯(17mg，0.053mmol)，然后搅拌10分钟。接下来，通过在减压下浓缩完全除去水。将反应混合物溶解在3ml DMF中，并且然后向其中添加苄基溴(14μl，0.121mmol)，然后搅拌18小时。反应完成后，将白色固体滤出，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为83％。
图31示出了式23的化合物的600MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图32示出了式23的化合物的150MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
实施例2-2：肺衣酸(1)的合成
[式1]
Figure BDA0002651200520000292
在干燥的圆底烧瓶中，将DMAP(15mg，0.133mmol)和化合物23溶解在10ml MC中。在约30分钟内，向反应溶液中缓慢添加DCC(24mg，0.117mmol)在10ml MC中的溶液。添加完成后，进行搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，并且然后通过C18色谱法纯化。产率为78％。将获得的内酯化合物(45mg，0.082mmol)溶解在10ml甲醇中，并且然后向其中添加碳上钯(10％，4.5mg)。在氢气气氛下，将混合物搅拌12小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤。通过在减压下浓缩除去溶剂，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为90％。
图33示出了肺衣酸(式1)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图34示出了肺衣酸(式1)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
[252]1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.92(d,J＝2.4,1H),6.89(d,J＝2.4,1H),6.68(s,1H),3.92(s,3H),3.13(m,2H),2.82(t,J＝7.3,2H),1.57(m,3H),1.48(m,2H),1.41(m,5H),0.94(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝205.9,172.8,166.3,164.5,163.9,159.4,150.6,148.6,142.8,139.2,115.6,112.8,112.5,107.9,107.3,57.1,43.0,33.5,32.3,29.0,27.2,23.7,23.3,14.5,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C25H29O8[M+H]+的计算值：457.1862，实测值：457.1846。
实施例3：式2的化合物的合成
实施例3-1：从肺衣酸合成methyllobarin(3)
[式2]
Figure BDA0002651200520000301
将肺衣酸(1)(100mg，0.22mmol)充分干燥，并且然后添加到干燥圆底烧瓶中并且溶解在100ml无水甲醇中。向其中缓慢添加甲醇钠(14mg，0.26mmol)，然后在室温下搅拌2小时。通过添加1N HCl终止反应，然后用乙酸乙酯进行层分离。将有机层在减压下浓缩，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为91％。
图35示出了methyllobarin(式2)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图36示出了methyllobarin(式2)的150MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ＝6.68(d,J＝1.7,1H),6.40(s,1H),6.10(d,J＝1.7,1H),3.78(s,3H),2.16(m,1H),2.01(m,1H),1.62(m,1H),1.37(m,5H),1.19(m,6H),0.87(t,J＝7.3,3H),0.77(t,J＝7.0,3H)；13C NMR(151MHz,CD3OD)δ＝169.0,168.1,163.9,159.9,156.7,141.5,134.1,111.0,109.1,106.1,103.3,103.1,101.4,56.9,56.8,39.2,33.6,31.4,29.4,26.5,23.7,23.2,14.5,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C26H33O9[M+H]+的计算值：489.2124，实测值：489.2119。
实施例3-2：从肺衣酸合成Lobarin(3)
[式3]
Figure BDA0002651200520000311
将提取物肺衣酸(1)(100mg，0.22mmol)放置在圆底烧瓶中并且溶解在100ml MeOH中。向其中添加10ml 1N NaOH，然后在室温下搅拌2小时。通过在减压下浓缩除去MeOH，并且通过添加1N HCl将残余物调节至pH 2至3。用乙酸乙酯进行层分离后，将有机层在减压下浓缩。粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为93％。
图29示出了lobarin(式3)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图30示出了lobarin(式3)的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.71(d,J＝1.8,1H),6.37(s,1H),6.04(d,J＝1.8,1H),3.77(s,3H),2.10(m,2H),1.54(m,2H),1.34(m,4H),1.22(m,4H),1.11(m,2H),0.88(t,J＝6.7,3H),0.80(m,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝174.5,168.8,168.7,163.7,156.7,156.6,155.9,141.6,134.3,108.1,106.2,103.2,102.6,101.2,101.1,56.8,39.8,33.6,31.5,29.4,26.9,23.7,23.3,14.5,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C25H31O9[M+H]+的计算值：475.1968，实测值：475.1960。
实施例3-3：从肺衣酸合成Lobastin(4)
[式4]
Figure BDA0002651200520000321
将提取物肺衣酸(1)(100mg，0.22mmol)完全干燥，并且然后添加到干燥圆底烧瓶中并且溶解在25ml无水DMF中。向其中缓慢添加NaHMDS(48mg，0.26mmol)，然后在室温下搅拌2小时。通过添加1N HCl终止反应，然后用乙酸乙酯进行层分离。将有机层在减压下浓缩，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为85％。
图37、38和39分别示出了lobastin(式4)的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)、101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)和NOESY光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.94(d,J＝1.2,1H),6.37(s,1H),6.01(d,J＝1.2,1H),5.81(t,J＝7.9,1H),3.79(s,3H),2.92(m,2H),2.41(dd,J＝7.9,7.3,2H),1.57(dq,J＝14.6,7.3,2H),1.96(m,4H),1.01(t,J＝7.3,3H),0.75(t,J＝7.3,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝174.6,168.8,166.7,163.7,159.8,156.6,147.2,145.4,141.6,134.3,110.8,106.3,103.2,103.0,97.8,56.8,33.5,34.5,29.4,29.0,23.6,23.3,14.4,14.3；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C25H29O8[M+H]+的计算值：457.1862，实测值：457.1853。
实施例4：式5的化合物的合成
实施例4-1：2,4-二羟基-6-戊基苯甲醛(18)的合成
[式18]
Figure BDA0002651200520000322
将起始材料橄榄醇(19)(5g，27.7mmol)溶解在圆底烧瓶中的150ml DMF中。将溶液冷却至0℃，并且在约5分钟内向其中缓慢添加POCl3(3.9ml，41.6mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将混合物温热至室温并且搅拌8小时。通过添加水终止反应，并且将反应混合物用MC萃取约4次。将获得的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化。产率为90％。
图19示出了式18的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图20示出了式18的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝10.02(s,1H),6.21(s,1H),6.10(d,J＝2.4,1H),2.81(t,J＝7.3,2H),1.60(m,2H),1.35(m,4H),0.90(t,J＝6.7,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ＝194.2,167.8,167.2,151.5,113.2,111.2,101.7,33.7,32.9,32.8,23.7,14.5；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C12H17O3[M+H]+的计算值：209.1178，实测值：209.1175。
实施例4-2：2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯甲醛(20)的合成
[式20]
Figure BDA0002651200520000331
在圆底烧瓶中，将2,4-二羟基-6-戊基苯甲醛(18)(10g，48.0mmol)溶解在DMF(50ml)中。将苄基溴(7.6ml，64.3mmol)和碳酸钾(8.9g，64.3mmol)添加到溶液中，然后在室温下搅拌约12小时。通过添加乙酸乙酯和1N HCl将反应溶液分离成层，并且将水层另外用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶色谱法纯化。产率为98％。
图23示出了式20的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图24示出了式20的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(850MHz,CDCl3)δ＝10.56(s,1H),7.35(m,10H),6.47(d,J＝2.2,1H),6.43(d,J＝2.2,1H),5.08(s,2H),5.07(s,2H)2.96,(t,J＝8.5,2H),1.54(m,2H),1.34(m,4H),0.88(t,J＝7.0,3H)；13C NMR(214MHz,CDCl3)δ＝190.3,164.4,163.5,149.7,136.6,128.7,128.6,128.3,128.2,127.5,127.3,117.2,109.2,97.8,70.6,70.1,34.5,31.9,30.8,22.6,14.1；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C26H29O3[M+H]+的计算值：389.2116，实测值：389.2130。
实施例4-3：2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯酚(21)的合成
[式21]
Figure BDA0002651200520000341
向干燥圆底烧瓶中添加2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯甲醛(20)(7.4g，19.6mmol)和100ml MC。在快速搅拌下在低于10℃的温度下在反应混合物中沉淀出8.5g(49mmol)mCPBA。将混合物在室温下搅拌4小时。进行TLC监测。将混合物萃取并且用浓NaHCO3洗涤三次。将有机层在真空中干燥，并且将粗油再次溶解在100ml MeOH中。在0℃下，将MeOH混合物在125ml10％KOH溶液中沉淀。将混合物在0℃下搅拌2小时。在旋转蒸发器中使用HCl除去MeOH。将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物分成两层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将获得的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且然后通过硅胶柱色谱法纯化。
图25示出了式21的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图26示出了式21的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(850MHz,CDCl3)δ＝7.34(m,10H),6.49(d,J＝2.7,1H),6.40(d,J＝2.7,1H)5.33(s,1H),5.03(s,2H),4.97(s,2H),2.60(t,J＝7.7,2H),1.60(m,2H),1.33(m,4H),0.89(t,J＝6.9,3H)；13C NMR(214MHz,CDCl3)δ＝151.8,145.8,137.9,137.3,136.3,128.9,128.6,128.5,128.3,127.9,127.8,127.6,107.6,89.9,71.2,70.8,31.7,30.0,29.4,22.6,14.1；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C25H29O3[M+H]+的计算值：377.2116，实测值：377.2131。
实施例4-4：7-(2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯氧基)-3-丁基-3-羟基-5-甲氧基异苯 并呋喃-1(3H)-酮(24)的合成
[式24]
Figure BDA0002651200520000351
在用磁棒搅拌的同时将CuI(53mg，0.28mmol)、吡啶甲酸(53mg，0.55mmol)、2-碘-4-甲氧基-6-戊酰基苯甲酸(10)(500mg，1.38mmol)、2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯甲醛(19)(520mg，1.38mmol)和K3PO4(880mg，4.14mmol)添加到干燥密封管中。将管抽空并且再次填充氩气。将排空和填充再重复两次。在氩气逆流下，通过注射器引入20ml DMSO。将管在预热至110℃的油浴中静置，并且将反应混合物剧烈搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯和H2O后，将混合物搅拌。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥并且通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并且将所得残余物通过硅胶色谱法纯化。产率为63％。
图40示出了式24的化合物的400MHz 1H-NMR光谱(在CD3OD中)，并且图41示出了式24的化合物的101MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34(m,10H),6.55(s,1H),6.52(s,1H)6.50(s,1H),6.12(s,1H),5.02(s,2H),4.96(s,2H),3.74(s,3H),2.52(m,2H),2.06(m,2H),1.58(m,4H),1.26(m,6H),0.88(m,3H),0.82(m,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝166.6,165,3,156.6,153.3,151.1,137.4,136.7,128.6,128.5,128.3,128.1,127.8,127.6,127.5,127.4,127.0,110.0,107.4,104.5,102.2,100.6,99.4,70.6,70.4,55.9,31.6,30.1,29.7,29.5,25.1,22.5,22.4,13.9,13.8；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C38H43O7[M+H]+的计算值：611.3009，实测值：611.3009。
实施例4-5：SakisacaulonA(5)的合成
[式5]
Figure BDA0002651200520000361
将碳上钯(10％,10mg)添加到填充有在20ml MeOH中的7-(2,4-双(苄氧基)-6-戊基苯氧基)-3-丁基-3-羟基-5-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮)(23)(100mg，0.164mmol)的圆底烧瓶中。在氢气气氛下，将混合物搅拌12小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤。通过在减压下浓缩除去溶剂，并且将粗混合物通过C18色谱法纯化。产率为88％。
图42示出了sakisacaulon A(式5)的850MHz 1H-NMR(在CD3OD中)光谱，并且图43示出了sakisacaulon A(式5)的214MHz 13C-NMR光谱(在CD3OD中)。
1H NMR(850MHz,CD3OD)δ＝6.69(d,J＝1.4,1H),6.31(d,J＝2.6,1H),6.23(d,J＝2.8,1H),6.08(s,1H),3.77(s,3H),2.40-2.33(m,2H),2.16-2.04(m,2H),1.52(m,2H),1.34(m,4H),1.21(m,4H),0.89(t,J＝7.1,3H),0.82(t,J＝6.9,3H)；13C NMR(214MHz,CD3OD)δ＝168.9,168.8,106.0,156.9,155.8,151.5,138.3,133.7,108.9,108.2,108.1,103.0,102.7,101.1,56.7,39.8,32.9,31.4,31.0,26.9,23.7,23.5,14.5,14.4；HRMS(ESI-TOF)m/z：针对C24H31O7[M+H]+的计算值：431.2070，实测值：431.2060。
工业实用性
根据本发明的合成方法可以以简单且经济的方式合成选择性抑制PTP1B的化合物，其中所述化合物是从南极地衣Stereocaulon alpinum的提取物中分离出的五种酚类地衣代谢产物。
尽管已经参考具体特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员将清楚的是，此描述仅用于其优选实施方案并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等效物限定。

Claims (9)

1.一种制备式3或5的肺衣酸类似物的方法，其包括使式10的化合物与式16或21的化合物经受偶联反应，然后进行脱保护反应：
[式10]
Figure FDA0002651200510000011
[式16]
Figure FDA0002651200510000012
[式21]
Figure FDA0002651200510000013
[式3]
Figure FDA0002651200510000014
[式5]
Figure FDA0002651200510000021
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式10的化合物是通过包括以下的方法产生的：
(a).通过添加金属甲醇盐使4-卤素邻苯二甲酸酐经受乌尔曼偶联和开环反应来获得式7的化合物；
(b).通过使所述式7的化合物与乙酸酐反应来获得式8的化合物；
(c).通过在溶剂中使所述式8的化合物的甲酯部分经受格氏反应来获得式9的化合物；以及
(d).通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所述式9的化合物经受邻碘化来获得所述式10的化合物：
[式7]
Figure FDA0002651200510000022
[式8]
Figure FDA0002651200510000023
[式9]
Figure FDA0002651200510000031
[式10]
Figure FDA0002651200510000032
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式16的化合物是通过包括以下的方法产生的：
(a).通过保护2,4-二羟基苯甲酸的二羟基和羧酸官能团并且然后通过添加含碘乙酸盐阳离子的化合物使所述2,4-二羟基苯甲酸经受邻碘化来获得式13的化合物；
(b).通过添加戊基硼酸将所述式13的化合物烷基化来获得式14的化合物；
(c).通过在作为溶剂的DMF中用三氯氧磷化合物将所述式14的化合物甲酰化来获得式15的醛化合物；以及
(d).通过在溶剂中使所述式15的化合物与氯过氧苯甲酸反应来获得所述式16的化合物：
[式13]
Figure FDA0002651200510000033
[式14]
Figure FDA0002651200510000041
[式15]
Figure FDA0002651200510000042
[式16]
Figure FDA0002651200510000043
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式21的化合物是通过包括以下的方法产生的：
(a).通过在溶剂中用三氯氧磷化合物将式17的橄榄醇化合物甲酰化来获得式18的醛化合物；
(b).通过在溶剂中将所述式18的化合物的醛氧化来获得式19的化合物；
(c).通过用苄基溴保护所述式19的化合物的二羟基和羧酸官能团来获得式14的化合物；
(d).通过在溶剂中保护所述式17的橄榄醇化合物的苯甲酸的二羟基，然后用三氯氧磷化合物进行甲酰化来获得式20的化合物；以及
(e).通过在溶剂中使所述式20的化合物与氯过氧苯甲酸反应来获得所述式21的醇化合物：
[式17]
Figure FDA0002651200510000051
[式18]
Figure FDA0002651200510000052
[式19]
Figure FDA0002651200510000053
[式14]
Figure FDA0002651200510000054
[式20]
Figure FDA0002651200510000061
[式21]
Figure FDA0002651200510000062
5.一种制备肺衣酸的方法，其包括保护式3的肺衣酸类似物的羧酸以获得式23的化合物，并且然后在溶剂中将所述式23的化合物再内酯化以获得式1的肺衣酸：
[式1]
Figure FDA0002651200510000063
[式23]
Figure FDA0002651200510000064
[式3]
Figure FDA0002651200510000071
6.根据权利要求5所述的制备肺衣酸的方法，其中所述溶剂是二氯化乙烯(EDC)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
7.一种制备肺衣酸类似物的方法，其包括使式1的肺衣酸与强亲核性强碱或弱亲核性强碱反应以获得所述肺衣酸类似物：
[式1]
Figure FDA0002651200510000072
8.根据权利要求7所述的制备肺衣酸类似物的方法，其中所述强亲核性强碱是氢氧化钠或甲醇钠，并且所述肺衣酸类似物是式2的methyllobarin或式3的lobarin：
[式2]
Figure FDA0002651200510000073
[式3]
Figure FDA0002651200510000074
9.根据权利要求7所述的制备肺衣酸类似物的方法，其中所述弱亲核性强碱是六甲基二硅氮烷钠，并且所述肺衣酸类似物是式4的lobastin：
[式4]
Figure FDA0002651200510000081
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