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CN111818911A - 一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种鲁拉西酮固体分散体、其制备方法、其药物组合物、其联合用药以及其用途，所述鲁拉西酮固体分散体包括：含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物，其中，所述鲁拉西酮是游离碱形式。

Description

一种鲁拉西酮固体分散体及其制备方法
相关在先申请
本申请要求专利号为201711430382.1的中国申请作为优先权，该申请的提交日为2017年12月26日，本申请要求该申请的全部内容作为优先权。
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及鲁拉西酮固体分散体、制备鲁拉西酮固体分散体的方法、药物组合物、以及药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
盐酸鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准日本住友制药公司的盐酸鲁拉西酮片剂上市，商品名为Latuda，用于精神分裂症患者的治疗。
鲁拉西酮的作用机制主要是通过作用于中枢2型多巴胺和2型5-羟色胺等受体，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，另外鲁拉西酮还可以改善认知功能。
然而，目前上市的鲁拉西酮片剂生物利用度较低，且规定必须与食物同时服用，食物的热量必须大于350卡路里，否则会使鲁拉西酮的血药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)分别下降3倍和2倍，就算如此生物利用度也仅有9％-19％。而该药的服药要求对于精神分裂症患者和抑郁患者来说是比较严苛的，平时正常进食一般不会严格计算热量，并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状，如果没有进食足够的食物服药，可能导致该药的生物利用度下降，影响疗效，耽误患者病情。
故开发一种能够提高空腹条件下生物利用度，从而减弱食物效应的剂型以提高患者的顺应性是药物研发者待解决的关键问题。
发明内容
现有盐酸鲁拉西酮的溶解度具有较强的pH依赖性，在水中和偏酸性介质中溶解度较好，而在中性介质中溶解度迅速下降，溶解或部分溶解于胃中的盐酸鲁拉西酮在进入肠道的中性环境后大量析出，而仅有极少部分药物溶解吸收，导致生物利用度较低。同时，由于肠道中溶解和吸收的药物的量较少，进一步放大了食物引起的胃肠道表面活性剂增加从而增溶的效应，造成食物效应过大。因此，发明人认为，如果能对鲁拉西酮进行较大程度的增溶，就有可能提高空腹条件下生物利用度，从而降低其食物效应。基于此，本发明提出了一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，利用该方法制备的鲁拉西酮固体分散体，使得鲁拉西酮在肠道中溶出度大幅增加，空腹条件下生物利用度增加，食物效应大幅降低。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种鲁拉西酮固体分散体，根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮为游离碱。
根据本发明的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮游离碱和药用载体；根据本发明的实施例，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
根据本发明的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮游离碱和增塑剂。
根据本发明的实施例，所述的鲁拉西酮固体分散体含有：鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂，所述鲁拉西酮是以游离碱的形式提供的，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
公知常识，为提高溶解度，常用的方法是制备化合物不同的盐，游离碱或者游离酸的溶解度远低于成盐的溶解度。发明人发现，采用鲁拉西酮游离碱制备的产品，溶解度非常低，在中性介质中完全无法溶出。发明人惊喜地发现，当鲁拉西酮以溶解度更低的游离碱形式提供时，组合醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体制备鲁拉西酮固体分散体，或者组合增塑剂制备鲁拉西酮固体分散体，或者组合醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体并加入增塑剂制备鲁拉西酮固体分散体，能够大幅提高鲁拉西酮在中性介质中的溶出，从而提高了空腹条件下的口服生物利用度。根据本发明的实施例，所述药用载体醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以使药物高度分散，并有着较好的热稳定性和热塑性，有利于制备固体分散体，还可以抑制药物晶核的形成和生长，增加鲁拉西酮的溶出。根据本发明的实施例，上述鲁拉西酮固体分散体还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括各种型号，例如LF、LG、MF、MG、HF和HG等，型号第一个字母L、M和H代表HPMCAS开始溶解的pH值的高低，L指的是低pH，pH值大于5.5时HPMCAS开始溶解，M指的是中等pH，pH值大于6.0时HPMCAS开始溶解，H指的是高pH，pH值大于6.5时HPMCAS开始溶解；第二个字母F和G表示的是HPMCAS的粒径，F指代微粉型，G指代颗粒型。在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为LF；在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为MF；在一些实施例中，采用的HPMCAS的型号为HG。
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:30。发明人发现，当药用载体使用过多时，鲁拉西酮与所述药用载体的重量比超过1:30，导致单位剂量组合物的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，从而造成患者的服药顺从性变差；当药用载体使用较少时，鲁拉西酮与所述药用载体的重量比低于1:1，导致药物分散性可能较差，且影响形成的固体分散体的质量，降低了增溶效果。优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1-1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:15，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:15～1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:15～1:30，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:20～1:30，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:1～1:4，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:15，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:20，优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比为1:4～1:30，增溶效果更佳、单位体积组合物的重量或体积适宜。在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:1，在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:4，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:14.9，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:20，在一些示例中，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:28。
根据本发明的实施例，所述药用载体还可以进一步地包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。
根据本发明的实施例，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和共聚维酮；在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和Soluplus；在一些实施例中，所述药用载体包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮和Soluplus。
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体是采用熔融法制备的。发明人通过实验发现，本申请所述的鲁拉西酮固体分散体通过熔融处理获得，鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出显著提高，生物利用度显著提高，食物效应显著下降。
根据本发明的实施例，所述的增塑剂包括选自泊洛沙姆、丙二醇、硬脂酸、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一。发明人发现，增塑剂可以使鲁拉西酮固体分散体中的鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出会大幅提高，同时可提高热熔工艺的可行性，降低热熔温度和热熔过程的扭矩。在一些示例中，所述增塑剂为硬脂酸；在一些示例中，所述增塑剂为泊洛沙姆；在一些示例中，所述增塑剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；在一些示例中，所述增塑剂为硬脂酸和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；在一些示例中，所述增塑剂为硬脂酸和泊洛沙姆；在一些示例中，所述增塑剂为丙二醇。
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.1-1:6。发明人发现，当鲁拉西酮与增塑剂的重量比约小于1:6时，影响挤出工艺过程及影响挤出物的造粒特性，使挤出物不易造粒；同时单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，患者的服药顺从性变差。优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.1-1:0.3；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.1-1:1；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.1-1:1.5；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.3-1:1；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.3-1:1.5；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:0.3-1:6；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:1-1:1.5；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:1-1:6；优选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比为1:1.5-1:6。在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0.2；在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0.3；在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0.42；在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:1.1；在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:1.62；在一些实施例中，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:5。
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮和硬脂酸；根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸；根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、泊洛沙姆；根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施例中，所述鲁拉西酮固体分散体由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸、共聚维酮组成；在一些实施例中，所述鲁拉西酮固体分散体由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸、Soluplus组成；在一些实施例中，所述鲁拉西酮固体分散体由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸、泊洛沙姆、Soluplus组成；在一些实施例中，所述鲁拉西酮固体分散体由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸、共聚维酮、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前述鲁拉西酮固体分散体的方法。根据本发明的实施例，一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括：将含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，然后获得所述鲁拉西酮固体分散体。
根据本发明的实施例，一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括：将含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，然后获得所述鲁拉西酮固体分散体，其中，所述鲁拉西酮是以游离碱的形式提供的，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
根据本发明的实施例，一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括：将含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，然后获得所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮是以游离碱的形式提供的，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，可以进一步地包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。
根据本发明的实施例，一种制备鲁拉西酮固体分散体的方法，包括：将含有鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，然后获得所述固体分散体，其中，所述鲁拉西酮是以游离碱的形式提供的，所述药用载体是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。
根据本发明实施例，所述制备鲁拉西酮固体分散体的方法制备工艺步骤少，无需溶剂，操作简单，适于连续化生产，收率高，容易实现产业化生产。更为重要的是，利用根据本发明实施例的制备方法所获得的鲁拉西酮固体分散体具有在偏中性介质(如pH6.0)中的高溶出率(溶出率可达30％以上，或50％以上，甚至达到70％以上)的特点，生物利用度显著提高，并且本发明的实施例的鲁拉西酮固体分散体的食物效应显著下降，克服了现有技术中过多的服药限制，避免了患者因服药不当所导致的疗效降低甚至无效，保证了药效的正常发挥，从而增加了患者服药的灵活性和顺应性。
根据本发明的实施例，上述鲁拉西酮固体分散体的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:1～1:30。发明人发现，所述鲁拉西酮与所述药用载体的重量比超过1:30导致药用载体比例过高，单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，从而造成患者的服药顺从性变差；所述鲁拉西酮与所述药用载体的重量比低于1:1，导致药用载体比例过低，药物分散性可能较差，且影响形成的固体分散体的质量，降低了增溶效果。更优选地，所述鲁拉西酮与除所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯外的所述药用载体重量比约为1:1-1:20；最优选地，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯重量比约为1:1～1:15时，增溶效果更佳、单位体积组合物的重量或体积适宜。
根据本发明的实施例，所述的增塑剂包括选自泊洛沙姆、丙二醇、硬脂酸、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和单硬脂酸甘油中的至少之一。发明人发现，增塑剂可提高热熔工艺的可行性，降低热熔温度和热熔过程的扭矩。鲁拉西酮固体分散体中的鲁拉西酮在偏中性介质中的溶出会进一步提高。
根据本发明的实施例，所述鲁拉西酮与所述增塑剂的重量比约为1:0.1～1:6。发明人发现，当鲁拉西酮与增塑剂的重量比约小于1:6时，影响挤出的工艺过程及影响挤出物的造粒特性，使挤出物不易造粒；同时也会造成单位剂量制剂的重量或体积过大，无法满足正常服药要求，患者的服药顺从性变差。
根据本发明的实施例，所述熔融处理是在温度约为80℃～200℃、螺杆转速约为30～1000rpm的条件下进行的。所述熔融处理的温度和转速的选择是基于所采用的药用载体的类型进行的。熔融处理是在温度约为80℃～200℃、螺杆转速约为30～1000rpm的条件下进行可较为顺利地将目标混合物挤出，挤出速度和产率可满足要求，且对鲁拉西酮的增溶效果较好。在一些示例中，所述熔融处理的温度分别为80℃，115℃，130℃，140℃，145℃，155℃，160℃,165℃；在一些示例中，所述螺杆转速分别为50rpm，100rpm。
根据本发明的实施例，所述熔融处理主要包括以下几个步骤：
a)将鲁拉西酮、药用载体和增塑剂过筛，充分混合均匀，制得混合物；
b)将上述混合物加到热熔挤出机中，以合适的温度和螺杆转速范围条件下挤出物料，并经过剪切、挤压和混合后最终以条状或片状挤出，得到挤出物；
c)挤出物经冷却后，粉碎，过筛，得到鲁拉西酮固体分散体颗粒或粉末。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮固体分散体如前所限定，或是通过前面任一项所述的方法获得。根据本发明实施例的药物组合物，有利于鲁拉西酮的吸收，可保证鲁拉西酮在小肠的溶出增加，而无需考虑食物对鲁拉西酮吸收的影响，降低了过多的服药限制，避免了因服药不当导致的疗效降低甚至无效，保证药效的正常发挥，从而增加患者服药的灵活性和顺应性。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物可进一步包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可使药物组合物呈现一定的剂型，利于患者服用或者注射，提高药物的生物利用度和稳定性。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料包括选自填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂的至少之一。
其中，所述填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂的选择不受特别限制，根据本发明的具体实施例，所述填充剂包括选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、粉末化的纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、玉米淀粉、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙的至少之一。根据本发明的具体实施例，所述崩解剂包括选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和改性玉米淀粉的至少之一。根据本发明的具体实施例，所述粘合剂包括选自淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和共聚维酮的至少之一。据本发明的具体实施例，所述的表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、季铵化物、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦和聚山梨酯的至少之一。据本发明的具体实施例，所述的矫味剂包括蔗糖、三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠和甜蜜素的至少之一。据本发明的具体实施例，所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、蜡、矿物油、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇的至少之一。根据本发明实施例，所述的填充剂的加入可以改善物料的性质，调节可压性和流动性，提高产品性能并有利于制剂形态的形成，使制备过程更加顺利；所述的崩解剂的加入可以使片剂在体内迅速崩解，使药物迅速溶解吸收；所述的粘合剂具有一定的粘性，借助其粘性可以使一些松散的粉末形成一定粒度的颗粒，提高流动性，并能对制剂的崩解和药物的释放起一定的调节作用；所述的表面活性剂的加入可以帮助药物分散，具有一定的增溶作用；所述的矫味剂则可以在特定剂型中如口崩片、混悬剂中改善药物的口感，屏蔽药物的不良气味，提高患者依从性；所述的润滑剂可以降低颗粒间或片剂与冲模间的摩擦力，使压片过程压力分布均匀，更易于压片。
根据本发明的实施例，所述药物组合物呈颗粒剂、片剂、胶囊剂或肠溶制剂。如前所述，根据本发明实施例的药物组合物在小肠中的溶出显著增加，本发明实施例的药物组合物呈颗粒剂、片剂、胶囊剂或肠溶制剂，适应本发明实施例的药物组合物的特点，有利于进一步提高药物组合物的生物利用度。
根据本发明的实施例，所述药物组合物包括鲁拉西酮固体分散体，并进一步包括药学上可接受的辅料。在一些示例中，所述鲁拉西酮固体分散体包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸，所述药学上可接受的辅料包含微晶纤维素；在一些示例中，所述鲁拉西酮固体分散体由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸、共聚维酮组成，所述药学上可接受的辅料由微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁组成。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种联合用药物，所述联合用药物用于治疗或预防精神性疾病，如治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症。根据本发明的实施例，所述联合用药物包括：鲁拉西酮作为第一活性成分，所述鲁拉西酮是以鲁拉西酮固体分散体的形式存在的，所述鲁拉西酮固体分散体如前所限定，或是通过前面任一项所述的方法获得的；不同于鲁拉西酮的药物作为第二活性成分，所述不同于鲁拉西酮的药物用于治疗或预防精神性疾病。利用根据本发明实施例的药物联合，对精神性疾病的治疗或预防效果显著，患者用药的灵活性和顺应性显著提高。
在本发明的第五方面，本发明提出了前面所述的联合用药物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防精神性疾病，如治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症。如前所述，本申请所提出的药物组合物具有在偏中性介质中的溶出速率高、生物利用度高的特点。利用本申请所提出的药物组合物可有效治疗或预防精神性疾病，如治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症的至少之一，且药物的食物效应低，避免了因服药不当导致的疗效降低甚至无效的副作用，保证了药效的正常发挥。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”、“约”或“大概”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
LC-MS-MS指液质联用，XRD是指X射线衍射。
HPMCAS是指醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，Soluplus是指聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
AUC指血药浓度-时间曲线下面积，Cmax指达峰血药浓度。
M指摩尔，min指分钟，℃指摄氏度，mg指毫克，mL指毫升，rpm指转/分钟。
附图说明
图1是根据本发明实施例15的热熔粉末的XRD检测结果。
图2是根据本发明实施例15的热熔粉末的XRD检测结果。
图3是根据本发明实施例15的热熔粉末的XRD检测结果。
图4是参比制剂、样品1、样品2和样品3在空腹条件下药物浓度与时间的曲线图。
图5是参比制剂、样品1、样品2和样品3在进食条件下药物浓度与时间的曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
发明人在前期研究发现，参比制剂在0.1M盐酸和pH3.8介质可以100％溶出，但是参比制剂进食后的生物利用度仅为9％-19％，在动物中的生物利用度皆小于12％，由此可见这两种介质仅能代表空腹或部分人进食状态下的胃环境，而无法代表小肠部位的环境。而鲁拉西酮吸收的主要部位主要在小肠，且鲁拉西酮的溶解度具有较强的pH依赖性，在水中和偏酸性介质中溶解度较好，而在中性介质中溶解度迅速下降，因此采用这两种介质(0.1M盐酸和pH3.8介质)均无法代表药物在体内的状态。
小肠上段的pH大约为6.0，因此发明人首先选择6.0作为溶出介质的pH值。
发明人发现，参比制剂在中性介质溶出平台相对较低，因此有一定的增溶空间。专利WO2014076712 A2公开了一种盐酸鲁拉西酮的固体分散体的制备方法，该方法需要使用大量有机溶剂，且按其处方工艺制备了固体分散体后发现0.1M盐酸和pH3.8介质能溶出，然而在pH6.0介质溶出不佳，虽比参比制剂有所增加，但增溶效果远远不及本发明的固体分散体。专利US20140343076A1公开了一种盐酸鲁拉西酮的组合物，将鲁拉西酮与至少一种酸和至少一种表面活性剂和其他辅料混合，按其处方工艺制备制剂后发现在pH6.0介质中增溶效果也远远不及本发明的组合物。CN105395493A公开了一种盐酸鲁拉西酮片，将枸橼酸钾和山梨醇加热熔融后，加入盐酸鲁拉西酮熔融挤出制粒，外加辅料压片，该专利方法需要两步熔融，且按其处方工艺制备后发现在中性溶出介质中平台很低。
对比例1
表1
Figure BDA0002547139890000091
按表1所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、115℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
在该实施例中，参比制剂(盐酸鲁拉西酮片，日本住友，40mg盐酸鲁拉西酮计)、对比例1、及下述对比例2-8、实施例1-5、实施例9和实施例14所制备的片剂或粉末在pH6.0介质，介质的体积900±9mL，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，50rpm的条件下进行体外溶出试验。采用Pion Rainbow原位光纤进行溶出检测。将在线光纤安装到溶出杯，调整光纤探头与取样针端口位置等高度，轻轻晃动光纤，确保光程池中无气泡，在投入样品前，先进行背景扣除，读取基线，使基线“归零”且平稳，然后设置好数据采集程序，开始实时样品检测。取样时间点：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min。
表2：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例1 0±0.04 1±0.12 1±0.14 1±0.15 2±0.21 2±0.36 3±0.34
对比参比制剂，对比例1在pH6.0介质中没有增溶作用。
对比例2
表3：
Figure BDA0002547139890000101
按表3所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、165℃、165℃、165℃、165℃、165℃、160℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表4：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例2 2±1.24 4±1.35 5±1.16 6±1.23 8±1.11 11±1.08 14±0.40
对比参比制剂，对比例2在pH6.0介质中增溶作用较弱。
对比例3
表5：
Figure BDA0002547139890000102
按表5所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、165℃、165℃、165℃、165℃、165℃、160℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表6：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例3 2±1.21 3±1.09 5±1.19 6±1.14 8±0.98 10±0.92 12±0.87
对比参比制剂，对比例3在pH6.0介质中增溶作用较弱。
对比例4
表7：
Figure BDA0002547139890000111
按表7所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、165℃、165℃、165℃、165℃、165℃、160℃，螺杆转速设置为150rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表8：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例4 11±2.15 17±0.75 19±2.18 18±3.32 19±1.67 16±3.34 16±1.07
对比参比制剂，对比例4在pH6.0介质中增溶作用较弱。
对比例5
表9：
Figure BDA0002547139890000112
Figure BDA0002547139890000121
按表9所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为200rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表10：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例5 6±0.11 9±0.17 11±0.11 12±0.14 12±0.17 12±0.17 10±0.07
对比参比制剂，对比例5在pH6.0介质中增溶作用较弱。
对比例6
表11：
组分 处方比例(％)
鲁拉西酮 25.00
微晶纤维素 75.00
总计 100.00
按表11所示处方称取组分，并混合均匀。
表12：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例6 0±0.00 0±0.00 0±0.00 0±0.00 0±0.00 0±0.00 0±0.00
对比参比制剂，对比例6中鲁拉西酮游离碱没有做任何处理，在pH6.0介质中基本无法溶出，比参比制剂溶出更差。游离碱和盐酸盐对比，溶解度更差。。
对比例7专利CN105395493A
专利CN105395493A具体处方如表13所示。
表13：
Figure BDA0002547139890000131
将枸橼酸钾和山梨醇加热熔融，再加入盐酸鲁拉西酮熔融，冷却后加入外加组分混合研磨，过筛，灌胶囊。
表14：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例7 - 0±0.04 1±0.11 1±0.07 1±0.11 1±0.10 1±0.03
对比参比制剂，对比例7在pH6.0介质中没有增溶作用。
对比例8专利WO2014076712A2
专利WO2014076712A2具体处方如表15所示。
表15：
组分 处方比例(％)
盐酸鲁拉西酮 25.00
共聚维酮 75.00
甲醇 100mL(后除去)
二氯甲烷 100mL(后除去)
总计 100.00
按处方量称取盐酸鲁拉西酮和共聚维酮，溶解于甲醇和二氯甲烷体积比1：1的混合溶剂(共200mL)中，使药物和载体充分溶解，而后60-65℃下喷雾干燥，得到的喷干粉末直接灌装胶囊。
表16：pH 6.0介质中溶出
Figure BDA0002547139890000132
Figure BDA0002547139890000141
对比参比制剂，对比例8在pH6.0介质中没有增溶作用。
对比例9
表17：
Figure BDA0002547139890000142
按表17所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表18：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例9 1±0.24 2±0.14 3±0.05 4±0.14 5±0.14 5±0.12 5±0.24
对比参比制剂，对比例9，采用盐酸鲁拉西酮用热熔挤出制备样品，在pH6.0介质中和参比制剂溶出无差异，溶出量非常有限，采用鲁拉西酮盐酸盐制备热熔固体分散体不能达到增溶效果。
对比例10
表19：
Figure BDA0002547139890000143
按表19所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表20：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例10 3±0.27 5±0.14 10±0.29 12±0.17 13±0.79 11±0.40 10±1.22
对比参比制剂，对比例10，采用盐酸鲁拉西酮用热熔挤出制备样品，在pH6.0介质中比参比制剂溶出略有增加，采用鲁拉西酮盐酸盐制备热熔固体分散体增溶效果非常有限。
对比例11
表21：
Figure BDA0002547139890000151
按表21所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表22：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例10 8±0.28 12±0.27 12±0.52 12±0.82 10±1.06 10±0.38 8±0.45
对比参比制剂，对比例11，采用盐酸鲁拉西酮用热熔挤出制备样品，在pH6.0介质中比参比制剂溶出略有增加，采用鲁拉西酮盐酸盐制备热熔固体分散体增溶效果非常有限。
对比例12
表23：
Figure BDA0002547139890000152
Figure BDA0002547139890000161
按表23所示的处方称取内加组分，将内加组分全部溶解在甲醇中，通过喷雾干燥制备无定型固体分散体，按处方加入外加组分，混合，压片。
表24：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例12 15±0.52 16±0.90 16±0.49 17±0.15 16±0.22 15±1.25 15±1.87
对比参比制剂，对比例12，采用盐酸鲁拉西酮用喷雾干燥制备无定型固体分散体，在pH6.0介质中比参比制剂溶出略有增加，采用鲁拉西酮盐酸盐通过喷雾干燥制备分散体增溶效果非常有限。
下面将详述本发明的制备实施例，本发明的药物组合物的制备工艺概括如下：
1、将鲁拉西酮、药用载体、增塑剂过筛，充分混合均匀，制得物理混合物；
2、将上述物理混合物加到热熔挤出机中，以合适的温度和螺杆转速挤出，并经过剪切、挤压和混合后最终以条状或片状挤出，得到挤出物；
3、挤出物经冷却后，粉碎处理，过筛，得到鲁拉西酮固体分散体颗粒或粉末；
4、将鲁拉西酮固体分散体颗粒或粉末与药学上可接受的辅料混合均匀，制备成可用于临床的口服药物制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂等。同时包括肠溶制剂，例如将片剂进行肠溶包衣，或使用肠溶胶囊壳。
具体的制备过程如实施例1-14所述。
实施例1
表25：考察组合物中HPMCAS的影响
Figure BDA0002547139890000162
Figure BDA0002547139890000171
处方1-2：按表25所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、115℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表26：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例1 0±0.04 1±0.12 1±0.14 1±0.15 2±0.21 2±0.36 3±0.34
对比例5 6±0.11 9±0.17 11±0.11 12±0.14 12±0.17 12±0.17 10±0.07
处方1 8±0.32 14±0.62 19±0.85 22±1.19 27±1.65 31±1.73 33±1.76
处方2 13±0.81 36±1.87 44±2.19 48±2.13 47±1.97 44±1.95 39±1.39
对比例1和对比例5处方中均以单纯的Soluplus为热熔载体，均不含有HPMCAS，对比参比制剂在pH6.0介质中的溶出，对比例1没有增溶作用，对比例5增溶作用较弱；而含有HPMCAS的处方1和处方2有明显增溶作用，在60分钟溶出大于30％。
实施例2
表27：考察鲁拉西酮与HPMCAS重量比的影响
Figure BDA0002547139890000172
Figure BDA0002547139890000181
处方3、6-7：按表27所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
处方4：按表27所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
处方5：按表27所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、165℃、165℃、165℃、165℃、165℃、160℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
处方8：按表27所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
表28：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例4 11±2.15 17±0.75 19±2.18 18±3.32 19±1.67 16±3.34 16±1.07
处方3 59±1.71 61±2.67 59±3.78 59±2.65 55±2.20 50±4.24 49±2.35
处方4 2±1.96 8±1.09 40±1.09 61±0.78 73±2.99 72±7.70 67±12.44
处方5 4±0.62 15±0.29 27±0.22 37±0.67 53±1.90 68±4.64 75±6.71
处方6 54±3.96 68±3.57 70±3.02 71±2.64 72±2.57 72±2.77 72±2.75
处方7 60±0.01 73±0.85 75±0.63 76±0.37 77±0.07 75±0.71 72±0.26
处方8 15±0.28 28±2.83 52±4.10 64±2.83 73±2.83 75±3.54 78±2.83
对比例4中鲁拉西酮与HPMCAS的重量比为1:0.5，对比参比制剂在pH6.0介质中的溶出，对比例4增溶作用较弱；处方3/4/5/6/7/8中鲁拉西酮与HPMCAS的重量比分别为1:1、1:1.5、1:4、1:14.9、1:20和1:28，对比参比制剂在pH6.0介质中的溶出，处方3/4/5/6/7/8增溶作用强，其中处方3最大溶出量大于50％，处方4/5/6/7/8最大溶出量大于70％。因此，优选地，鲁拉西酮与HPMCAS重量比为1:1-1:30，增溶作用强；由于载体比例过大，会对后续制剂工艺及患者口服顺应性有影响，更优选地，鲁拉西酮与HPMCAS重量比为1:1-1:20；最优选地，鲁拉西酮与HPMCAS重量比为1:1-1:15。
实施例3
表29：考察组合物中HPMCAS型号的影响
Figure BDA0002547139890000191
处方9：按表29所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
处方10：按表29所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
表30：pH 6.0介质中溶出
Figure BDA0002547139890000192
Figure BDA0002547139890000201
处方2/9/10中HPMCAS的型号分别为L/M/H，对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，增溶作用强，在60分钟溶出均大于30％；因此，不同型号的HPMCAS对鲁拉西酮固体分散体均有不同程度的增溶作用。
实施例4
表31：考察组合物中增塑剂的影响
Figure BDA0002547139890000202
处方11、13：按表31所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
处方12：按表31所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表32：pH 6.0介质中溶出
Figure BDA0002547139890000203
Figure BDA0002547139890000211
对比例2处方中不含增塑剂，对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，增溶作用弱；而处方11/12/13中加入不同种类的增塑剂后，对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，增溶作用强，其中处方11/13在60分钟溶出大于30％，处方12在60分钟溶出大于50％，因此，处方中加入增塑剂有利于增溶。
实施例5
表33：考察组合物中增塑剂的影响
Figure BDA0002547139890000212
处方14：按表33所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
处方15：按表33所示的处方称取内加组分，其中，鲁拉西酮与HPMCAS的重量比为1:10充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
表34：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
对比例3 2±1.21 3±1.09 5±1.19 6±1.14 8±0.98 10±0.92 12±0.87
对比例9 1±0.24 2±0.14 3±0.05 4±0.14 5±0.14 5±0.12 5±0.24
处方4 2±1.96 8±1.09 40±1.09 61±0.78 73±2.99 72±7.70 67±12.44
处方14 3±0.17 8±0.06 29±1.37 46±3.94 61±6.35 65±6.55 65±6.23
处方15 63±4.16 76±4.56 77±4.75 77±5.05 77±5.04 77±4.91 76±4.76
对比例3处方中不含增塑剂，对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，增溶作用弱；对比例9，采用鲁拉西酮盐酸盐，加入药用载体、增塑剂热熔制备固体分散体，在pH6.0中的溶出量仅5％，和参比制剂相比无增溶作用。而处方4/14/15中采用鲁拉西酮游离碱，加入药用载体，再加入不同种类的增塑剂后，对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，，增溶作用强，其中处方4最大溶出量大于70％，处方14最大溶出量大于65％，处方15在60分钟溶出大于70％，增溶作用明显优于不加增塑剂处方和采用鲁拉西酮盐酸盐制备的固体分散体。
实施例6
表35
Figure BDA0002547139890000221
按表35所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、110℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例7
表36
Figure BDA0002547139890000231
按表36所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例8
表37
Figure BDA0002547139890000232
按表37所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例9
表38
Figure BDA0002547139890000241
按表38所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、130℃、165℃、165℃、165℃、165℃、165℃、160℃，螺杆转速设置为200rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
表39：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
实施例9 52±0.56 75±0.82 80±2.09 80±3.11 78±3.41 74±4.62 70±5.91
对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，实施例9增溶作用强，在60分钟溶出大于70％。
实施例10
表40
Figure BDA0002547139890000242
按表40所示处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、115℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例11
表41
Figure BDA0002547139890000251
按表41所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、110℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为50rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例12
表42
Figure BDA0002547139890000252
按表42所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、110℃、155℃、155℃、155℃、155℃、155℃、150℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例13
表43
Figure BDA0002547139890000261
按表43所示的处方称取内加组分，充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为80℃、110℃、145℃、145℃、145℃、145℃、145℃、140℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合，压片。
实施例14
表44
Figure BDA0002547139890000262
按表44所示的处方称取内加组分，其中，鲁拉西酮与HPMCAS的重量比为1:10充分混合后加入到热熔挤出机的饲粉器中，机筒温度设定为110℃、130℃、160℃、160℃、160℃、160℃、160℃、155℃，螺杆转速设置为100rpm，热熔挤出，挤出物冷却后进行粉碎，粉碎后的物料过60目筛网，按处方加入外加组分，混合。
表45：pH 6.0介质中溶出
试验编号 5min 10min 15min 20min 30min 45min 60min
参比制剂 4±0.81 5±0.30 5±0.19 5±0.08 4±0.06 4±0.26 4±0.07
实施例14 63±4.16 76±4.56 77±4.75 77±5.05 77±5.04 77±4.91 76±4.76
对比参比制剂在pH 6.0介质中的溶出，实施例14增溶作用强，在60分钟溶出大于70％。
实施例15
在该实施例中，以处方12、处方9所制备的热熔粉末为例，进行了XRD检测，所用仪器为X-ray粉末衍射仪，仪器生产厂家为：荷兰帕纳科，型号为锐影，仪器参数如表38所示。
表46
Figure BDA0002547139890000271
取供试品适量，将零背景样品架圆形框中，用载玻片轻压，得到一个平整的平面，并用零背景的样品架固定，即得。待仪器运行稳定后，按表38所示的检测条件扫描1次，记录图谱。分别对处方12，处方9，对比例12进行检测，具体检测结果如图1～3所示。
从图1～2可看出，处方12、处方9中所制备的热熔粉末为无定型形态。
从图3可以看出，对比例12制备的喷雾干燥粉末为无定型固体分散体。
实施例16药动学试验
将参比制剂的片剂(RLD)、处方12(样品1)、处方9(样品2)和处方5(样品3)所制的片剂进行比格犬的药动学试验，每组3只，分别在空腹状态和进食状态下进行实验，考察食物对其药动的影响。采用LC-MS-MS检测比格犬血浆中鲁拉西酮的含量，并采用WinNonlin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。结果如表39所示：
表39
药动学参数
Figure BDA0002547139890000281
从上表可知，参比制剂在比格犬中空腹条件与进食条件的AUC、Cmax均差异较大，进食条件下的AUC为空腹条件下的2.45倍，进食条件的下Cmax为空腹条件下的2.18倍，食物效应较为显著。而样品1进食条件下的AUCinf为空腹条件下的1.35倍，进食条件下的Cmax略低于空腹，且生物利用度比参比制剂有所提高；样品2进食条件下AUCinf为空腹条件下的1.04倍，进食条件下的Cmax低于空腹条件下的Cmax，生物利用度相比参比制剂也有所提高；样品3进食AUCinf为空腹的1.37倍，生物利用度相比参比制剂也有所提高。具体的时间与药物浓度曲线图见图4和图5，三组实施例的食物效应都明显下降。
综上，本发明提出的鲁拉西酮的组合物有利于鲁拉西酮的吸收，可保证鲁拉西酮在小肠的溶出增加，无需考虑食物对鲁拉西酮吸收的影响，降低了过多的服药限制，也可避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，保证药效的正常发挥，从而增加患者服药的灵活性和顺应性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (25)

1.一种鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮为游离碱。
2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，还包含药用载体。
3.根据权利要求2所述的鲁拉西酮固体分散体，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
4.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，还包含增塑剂。
5.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂，所述药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
6.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述药用载体还包括选自聚维酮、共聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的至少之一。
7.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:30。
8.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:20。
9.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮与所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1～1:15。
10.根据权利要求5所述的鲁拉西酮固体分散体，所述鲁拉西酮固体分散体是采用熔融法制备的。
11.根据权利要求4所述的鲁拉西酮固体分散体，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆、丙二醇、硬脂酸、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油中的至少之一；任选地，所述鲁拉西酮与所述增塑剂重量比为1:0.1～1:6。
12.根据权利要求4所述的鲁拉西酮固体分散体，所述增塑剂包括选自泊洛沙姆，硬脂酸，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的至少之一；所述鲁拉西酮与所述增塑剂重量比为1:0.1～1:6。
13.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，包含鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸。
14.根据权利要求1所述的鲁拉西酮固体分散体，由鲁拉西酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮、硬脂酸组成。
15.一种制备权利要求1-14任一项所述的鲁拉西酮固体分散体的方法，将包含鲁拉西酮、药用载体以及增塑剂的混合物进行熔融处理，获得所述鲁拉西酮固体分散体。
16.根据权利要求15所述的方法，所述的药用载体至少包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
17.根据权利要求15所述的方法，所述熔融处理是在温度为80℃～200℃、螺杆转速为30～1000rpm的条件下进行的。
18.一种药物组合物，包括权利要求1-14任一项所述的鲁拉西酮固体分散体，或所述的鲁拉西酮固体分散体是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得的；
任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料；
任选地，所述药学上可接受的辅料包括选自填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂的至少之一；
任选地，所述填充剂包括选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、粉末化的纤维素、甘露醇、糊精、预胶化淀粉、玉米淀粉、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙的至少之一；
任选地，所述崩解剂包括选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和改性玉米淀粉的至少之一；
任选地，所述粘合剂包括淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和共聚维酮的至少之一；
任选地，所述表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、季铵化物、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦和聚山梨酯的至少之一；
任选地，所述矫味剂包括选自蔗糖、三氯蔗糖、安赛蜜、阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠和甜蜜素的至少之一；
任选地，所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、蜡、矿物油、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇的至少之一；
任选地，所述药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊剂或肠溶制剂。
19.一种联合用药物，包含鲁拉西酮作为第一活性成分，和不同于鲁拉西酮的药物作为第二活性成分，所述鲁拉西酮以鲁拉西酮固体分散体的形式存在；所述鲁拉西酮固体分散体如权利要求1-14任一项所限定，或是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得；所述不同于鲁拉西酮的药物用于治疗或预防精神性疾病，所述联合用药物用于治疗或预防精神性疾病。
20.权利要求19所述的联合用药物在制备治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症的至少之一的药物中的用途。
21.包含鲁拉西酮作为第一活性成分，和不同于鲁拉西酮的药物作为第二活性成分的联合用药物在制备治疗和预防精神性疾病药物中的用途，所述鲁拉西酮以鲁拉西酮固体分散体的形式存在；所述鲁拉西酮固体分散体如权利要求1-14任一项所限定，或是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得；所述不同于鲁拉西酮的药物用于治疗或预防精神性疾病。
22.根据权利要求19所述的联合用药物，用于治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症的至少之一。
23.一种联合用药物，包含鲁拉西酮作为第一活性成分，和不同于鲁拉西酮的药物作为第二活性成分，用于治疗和预防精神性疾病，所述鲁拉西酮以鲁拉西酮固体分散体的形式存在；所述鲁拉西酮固体分散体如权利要求1-14任一项所限定，或是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得；所述不同于鲁拉西酮的药物用于治疗或预防精神性疾病。
24.一种方法，用于治疗精神分裂症，双相抑郁和孤独症的至少之一，所述方法包括给予患者权利要求19所述的联合用药物。
25.一种方法，用于治疗和预防精神性疾病，包括给予患者一种联合用药物，所述联合用药物包含鲁拉西酮作为第一活性成分，和不同于鲁拉西酮的药物作为第二活性成分，所述鲁拉西酮以鲁拉西酮固体分散体的形式存在；所述鲁拉西酮固体分散体如权利要求1-14任一项所限定，或是通过权利要求15-17任一项所述的方法获得；所述不同于鲁拉西酮的药物用于治疗或预防精神性疾病。
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