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CN111801333A - 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物 - Google Patents

作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物 Download PDF

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CN111801333A CN201980015931.XA CN201980015931A CN111801333A CN 111801333 A CN111801333 A CN 111801333A CN 201980015931 A CN201980015931 A CN 201980015931A CN 111801333 A CN111801333 A CN 111801333A
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Abstract

本公开涉及作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的式(A)的10‑(二(苯基)甲基)‑4‑羟基‑8,9,9a,10‑四氢‑7H‑吡咯并[1'；2':4,5]吡嗪并[1,2‑b]哒嗪‑3,5‑二酮衍生物及相关的化合物。优选的具体化合物为例如(9aR,10S)‑10‑((S)‑(4‑氟苯基)(3‑(三氟甲基)苯基)甲基)‑4‑羟基‑8,9,9a,10‑四氢‑7H‑吡咯并[1'；2':4,5]吡嗪并[1,2‑b]哒嗪‑3,5‑二酮(实施例1)。

Description

作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的10-(二(苯基)甲 基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [1,2-b]哒嗪-3,5-二酮衍生物及相关化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月28日提交的美国临时申请号62/636378的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了抑制正粘病毒复制的化合物及其前药，所述化合物及其前药由此可用于治疗正粘病毒导致的病毒感染。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗或预防正粘病毒所致病毒感染的方法。
背景技术
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，在被感染细胞的核中复制，因为它们缺少生成帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒科的成员具有RNA依赖性RNA聚合酶，其具有切开细胞mRNA加帽5’末端部分的内切核酸酶活性；然后RNA聚合物使用切割产物作为病毒mRNA合成的引物。该过程被称为“夺帽”(cap-snatching)。该内切核酸酶已被认为是开发有效针对正粘病毒的抗病毒药的有前景靶标。ACS Med.Chem.Letters，2014，vol.5，61-64。该内切核酸酶的抑制剂已被公开于例如WO2015/038660、美国专利号8,987,441、WO2010/147068、以及美国专利申请号US2012/022251、US2013/0197219、US2014/256937和US2015/0072982，其中报道将这些抑制剂用于治疗哺乳动物中的流感感染。
正粘病毒科包括甲型、乙型和丙型流感(全部都能感染人类)，还包括若干其他几属通常不感染人类的病毒。甲型流感是这些人类病原体中最具毒性的，常常在典型流感季节中引发大规模的严重病例。估计美国每年死于流感的人多达40,000人，尽管广泛使用疫苗已经减少了流感发病率；因此，对于有效治疗流感，尤其是甲型流感的抗病毒治疗剂仍然有极大的需求。本发明提供了抑制正粘病毒(包括甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒)复制的化合物。不受理论限制，据信这些化合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能实现其抗病毒效果。由于该内切核酸酶在甲型流感病毒之间高度保守(同上)，这些化合物尤其适用于治疗甲型流感。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(A)的化合物：
Figure BDA0002654176340000021
如本文中进一步所述。
在另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002654176340000022
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H，卤素，CN，COOR*，-CONR*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：–OR*和–NR*2，C1-C4卤代烷基；
R*在每次出现时独立地为H或任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1为N，且Z2为C(R)2；
或者Z1为CH，且Z2为NR，O，S或CH2；
Z3为CH2，Q，-CH2-CH2-，-Q-CH2-，–CH2-Q-，-CH2-Q-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素；
Q选自–NR-，O，S，SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
每个R3为任选地存在于含有Z2和Z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
n为0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
并且Ar1和Ar2任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
R在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，OH，氧代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S，S＝O，SO2，O，NR，C(RL)2和CF2；并且
并且每个RL独立地为H或C1-2烷基；
如本文中进一步所述。
本发明包括这些化合物、其药学上可接受的盐、以及包含这些化合物(包括药学上可接受的盐)的组合物和组合、及其使用方法，如本文中进一步所述。
式(A)化合物是流感病毒内切核酸酶功能的抑制剂(如本文提供的数据所示)，其抑制流感病毒复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防易受正粘病毒感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，且特别可用于治疗人类中的流感病毒感染。它们还可用于抑制正粘病毒(包括流感病毒)在细胞中复制。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(A)化合物，与其混合的至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其任选地混合两种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。化合物可作为药学上可接受的盐使用。
在另一方面，本发明提供了治疗感染有甲型、乙型或丙型流感病毒的受试者的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的式(A)化合物或如本文所述的其任何亚属或种类，或包含此化合物的药物组合物。该受试者可以是哺乳动物，优选人类，虽然本发明的化合物和方法适用于治疗接触甲型、乙型或丙型流感病毒以及其他正粘病毒的其他物种。本发明包括式(A)化合物及本文所述的亚属式(I)，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，除了特别指出的特定异构体，还包括其互变异构体及其同位素富集形式(包括氘取代)以及这些化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物还包括式(A)化合物(或其子式)的多晶型物及其盐。
具体实施方式
除非另有明确规定，否则适用以下定义：
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、溴、氯或碘，尤其是当与烷基结合时，一般指氟或氯，当在芳基或杂芳基上时，还包括溴或碘。
除非另有指明，否则如本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用的术语“烷基”是指具有至多10个碳原子的完全饱和的支化或未支化的烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1-6个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是含有取代氢的一个或多个，例如一个、两个或三个(多至未取代烷基上存在的氢原子数)的取代基的烷基。除非另外指明，否则合适的烷基取代基可选自卤素，CN，氧代，羟基，C1-4烷氧基，取代或未取代的C3-6环烷基，取代或未取代的苯基，氨基，(C1-4烷基)氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷硫基，C1-4烷基磺酰基，-C(＝O)-C1-4烷基，COOH，COO(C1-4烷基)，-O(C＝O)-C1-4烷基，–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基基团，其中取代的环烷基或苯基的取代基是选自以下的至多三个基团：Me，Et，-OMe，-OEt，CF3，卤素，CN，OH和NH2，
如本文所用的术语“亚烷基”是指具有1-10个碳原子和两个结合其他特征(feature)的开放价态的二价烷基。除非另外提供，否则亚烷基是指具有1-6个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、2,2-二甲基亚丁基等。取代的亚烷基是含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的亚烷基；除非另外指明，否则亚烷基的合适取代基选自以上针对烷基列出的取代基。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团内可含有一个氯或氟。氯和氟为烷基或环烷基上常见的取代基；氟、氯和溴通常在芳基或杂芳基上存在。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基上可具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤基团的组合。通常多卤代烷基含有多达12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指全部氢原子都被卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常烷氧基具有1-6个碳原子，更常见为1-4个碳原子。
“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的烷氧基。除非另外指明，否则合适的取代基选自以上针对烷基所列的取代基，除了羟基和氨基通常不存在于与取代的“烷基-O”基团的氧原子直接结合的碳原子上。
类似的，其他基团，例如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚砜基(alkylsulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中的各烷基部分应具有与上述“烷基”定义中所述的相同意义。当如此使用时，除非另外说明，否则烷基通常是1-4碳烷基，并且除了标明的部分外不被其他基团取代。当这些烷基被取代时，合适的取代基是上面针对烷基提到的那些，除非另外指明。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上定义。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。通常卤代烷基具有1-4个碳原子。
如本文所用术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和非芳族单环、双环、三环或螺环烃基：环烷基可以是不饱和的，且可与另一个可以是饱和、不饱和或芳族的环稠合，条件是与感兴趣的分子式连接的环烷基环原子不是芳环碳原子。除非另外提供，否则环烷基是指具有3-9个环碳原子或具有3-7个环碳原子的环状烃基。优选环烷基是具有3-7个环原子的饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，除非另外指明。
取代的环烷基是被一个或两个、或三个或多于三个至多达未取代基团上的氢原子数的取代基取代的环烷基。通常取代的环烷基将具有1-4个取代基，除非另外指明。除非另外指明，否则合适的取代基独立选自以下：卤素、羟基、硫醇基、氰基、硝基、氧代、C1-C4-烷基亚氨基、C1-C4-烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述提到的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)每次出现时，可进一步被一个或多个独立选自本文的“烷基”取代基列表的基团取代。环烷基的优选取代基包括C1-C4烷基，以及上面对于烷基的合适取代基所列的取代基。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
类似的，其他基团，例如“环烷氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的各环烷基部分应具有与在上述环烷基定义中所述的相同意义。当用于这些术语时，环烷基通常是单环3-7碳环，未取代或被1-2个基团取代。当任选取代时，取代基通常选自C1-C4烷基和上面列出的适合烷基的那些。
如本文所用的术语“芳基”是指在环部分具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常芳基是具有6-14个碳原子，常为6-10个碳原子的单环、双环或三环芳基，例如苯基或萘基。另外，如本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳环或稠合在一起的多芳环。非限制性实例包括苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基，条件是四氢萘基与所述式通过四氢萘基芳环上的碳连接。除非另外说明，否则优选的芳基是苯基。
取代的芳基是被1-5个(例如一个或两个或三个)独立选自以下的取代基取代的芳基：羟基、硫醇基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述提到的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)每次出现时，可被一个或多个独立选自本文烷基的合适取代基列表的基团进一步取代。取代的芳基的优选取代基是C1-4烷基和上面对于烷基的合适取代基所列基团，除了二价基团例如氧代。
类似的，其他基团例如“芳氧基”、“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”的每个芳基部分应具有与在上述“芳基”定义中所述的相同意义。
如本文所用的术语“杂环基”是指杂环基，其是饱和的或部分不饱和，但不是芳族，可以是单环或多环(对于多环，特别是双环、三环或螺环)；且具有3-14，更常见为4-10，最优选5或6个环原子；其中一个或多个，优选1-4个，尤其是1或2个环原子是独立选自O、S、和N的杂原子(剩下的环原子因此是碳)。即使其被描述为例如C5-6原子环，杂环含有至少一个作为环原子的杂原子，而其他环原子是碳，且具有所述的环原子数，即在这个例子中为5-6个。优选杂环基团具有1或2个如此作为环原子的杂原子，优选杂原子不直接彼此连接。键合的环(即与感兴趣的式连接的环)优选具有4-12，尤其是5-7个环原子，除非另外说明。杂环基团可与芳环稠合，条件是与感兴趣的式子连接的杂环基团的原子不是芳族的。杂环基团可与感兴趣的式通过杂环基团的杂原子(通常是氮)或碳原子结合。杂环基可包括稠合或桥接环，以及螺环，且多环杂环基团的仅一个环需要含有作为环原子的杂原子。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二氧六环、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二氧六环、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基是被1-5个(例如一个、或两个或三个)选自以上针对环烷基所述的取代基的取代基独立取代的杂环基。
类似的，其他基团，例如“杂环氧基”、“杂环氧基烷基”、“杂环氧基羰基”的每个杂环基部分应具有与在上述“杂环基”定义中所述的相同意义。
如本文所用的术语“杂芳基”是指5-14元单环或双环或三环芳环系统，其具有作为环成员的1-8个杂原子而剩余的环原子是碳；杂原子选自N、O和S。通常杂芳基是5-10元环系统，尤其是5-6元单环或8-10元双环基团。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，1-或2-四唑基，2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-、或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指一种基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、环烷基或杂环稠合。非限制性实例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基是含有一个或多个取代基，通常一个或两个取代基的杂芳基，所述取代基选自上述适合芳基的取代基。
类似的，其他基团，例如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”、“杂芳氧基羰基”的每个杂芳基部分应具有与在上述“杂芳基”定义中所述的相同意义。
本文描述了本发明的各种实施方式。应当意识到的是，在各实施方式中指明的特征可以与其它指明的特征结合以提供本发明的进一步的实施方式。下面列出的实施方式是发明的代表性方面：
在一个实施方式中，本发明提供了式(A)的化合物：
Figure BDA0002654176340000101
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为下式的基团
Figure BDA0002654176340000102
其中虚线代表连接Y至式(A)的三环核心的键；
G为H或选自以下的基团：R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0，–C(RG)2-O-C(O)-OR0，–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立地为H或选自以下的基团：C1-C6烷基，苯基，吡啶基，C3-C7环烷基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环；并且不为H的每个R0任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氨基，C1-4烷基，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环，并且其任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氧代，氨基，C1-4烷基，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
并且每个RG独立地选自H和C1-4烷基；
R1为H，卤素，CN，COOR*，-CONR*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：–OR*和–NR*2，C1-C4卤代烷基；
R*在每次出现时独立地为H或任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1为N，且Z2为C(R)2；
或者Z1为CH，且Z2为NR，O，S或CH2；
Z3为CH2，Q，-CH2-CH2-，-Q-CH2-，–CH2-Q-，-CH2-Q-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素，例如F；
Q选自–NR-，O，S，SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
每个R3为任选地存在于含有Z2和Z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自卤素，–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
n为0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
并且Ar1和Ar2任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
R在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，OH，氧代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S，S＝O，SO2，O，NR，C(RL)2和CF2；并且
并且每个RL独立地为H或C1-2烷基。
在一个实施方式中，式(A)的化合物不包括选自以下的化合物：
1 12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
2 12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
3 12-(双(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
4 12-(双(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
5 12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
6 13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1’,6’:4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0002654176340000121
-3,5-二酮；
7 13-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1’,6’:4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0002654176340000122
-3,5-二酮；
8(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
9(S)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
10(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
12(9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
13(9aS,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
14(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
15(9aR,10R)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
16(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
17(9aS,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
18(10aS,11R)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1’,6’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
19A 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1’,6’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
19B 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1’,6’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
20 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9-二氢-7H,11H-吡唑并[1,2-a]哒嗪并[1,6-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
21 12-(1,1-二苯基乙基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
22 12-(双(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23A 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23B 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
24 12-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25A 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25B 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0002654176340000141
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0002654176340000142
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0002654176340000143
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0002654176340000144
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28A 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0002654176340000145
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28B 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0002654176340000146
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
29(S)-12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
30(S)-12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
31(R)-12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
32(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
33(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
34(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
35(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
36(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
37(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
38(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
39(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
40(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
41(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
42(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
43(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
44(9aR,10S)-10-(双(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
45(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
46(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
47(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
48(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
49(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
50(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
51(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
52(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
53(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
54(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
55(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
56(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
57(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
58(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
59(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
60(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
61(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
62(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
63(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
64(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
65(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
66(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
67(9aR,10R)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
68(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
69(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
70(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
71(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
72(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
73(9aR,10R)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
74(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
75(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
76(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
77(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
78(9aR,10S)-10-(双(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
79(9aR,10S)-10-(双(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
80(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
81(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
82(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
83(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
84(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
85(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
86(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
87(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
88(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
89(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
90(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
91(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
92(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
93(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
94(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-2-(羟基甲基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
95(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
96(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
97(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
98(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
99(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
100(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
101(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
102(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
103(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
104(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
105(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
106 10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
107 4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈；
108(9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
109(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
110(9aR,10S)-10-((S)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
111(9aR,10S)-10-((R)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
112(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
113(9aR,10S)-10-((S)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
114(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
115(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
116(9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
117(7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
118(7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
119(7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
120(7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
121(8S,9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
122(8R,9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
123(10aR,11S)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1’,6’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
124A 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
124B 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125A 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125B 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
126 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1’,6’:4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
127 11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
128(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
129(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
130(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基乙酸酯；
131(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯；
132(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯；
133 1-(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
134(S)-((12-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
135(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯；
136 1-(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
137(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
138(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
139(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
140(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
141(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丙基碳酸酯；
142(((9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
143(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基新戊酸酯；
144(S)-((12-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1’,6’-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
145(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯；
146(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯；
147(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯；
148 2-(((((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯；和
149 2-((((((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
其中G不为H的式(A)化合物可以用作前药，其易于在体内转化成其中G为H的化合物。
在式(A)化合物的一个实施方式中，G为H。
在式(A)化合物的另一个实施方式中，G选自R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0，–C(RG)2-O-C(O)-OR0，–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立地为H或选自以下的基团：C1-C6烷基，苯基，吡啶基，C3-C7环烷基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环；并且不为H的每个R任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氨基，C1-4烷基，COOR，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环。
在某些前述实施方式中，G选自R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立地为H或C1-C4烷基，并且每个RG为H或C1-C4烷基。在这些实施方式中的一些中，每个RG为H且R0为C1-C4烷基。
在某些前述实施方式中，式(A)化合物为下式：
Figure BDA0002654176340000271
或其药学上可接受的盐。
在该式的某些化合物中，Z2为CH2，Z3为CH2或CX2，其中X为卤素，例如F，n为0、1或2，并且每个R3为Me。
在另一个实施方式(实施方式1)中，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002654176340000272
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H，卤素，CN，COOR*，-CONR*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：–OR*和–NR*2，C1-C4卤代烷基；
R*在每次出现时独立地为H或任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1为N，且Z2为C(R)2；
或者Z1为CH，且Z2为NR，O，S或CH2；
Z3为CH2，Q，-CH2-CH2-，-Q-CH2-，–CH2-Q-，-CH2-Q-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素，例如F；
Q选自–NR-，O，S，SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
每个R3为任选地存在于含有Z2和Z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
n为0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
并且Ar1和Ar2任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
R在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，OH，氧代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S，S＝O，SO2，O，NR，C(RL)2和CF2；并且
并且每个RL独立地为H或C1-2烷基。
在前述实施方式中的任一式(G)或式(I)化合物的优选实施方式中，如果Z2为NR，O或S，则Z3为CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2或CX2，其中X为卤素，例如F。
以下列举的实施方式描述并说明了本发明的某些方面。
2.根据实施方式1，或任何式(A)的实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为CH。
3.根据实施方式1或实施方式2，或任何式(A)的实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
4.根据实施方式1-3中任一项，或任何式(A)的实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为CH2或–CH2-CH2-。
5.根据任何前述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH2，–CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-，O-，O或CX2，其中X为卤素，例如F。
6.根据任何前述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
7.根据任何前述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
8.根据任何前述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2均为苯基，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN。
9.任何前述实施方式的化合物，其为下式：
Figure BDA0002654176340000291
其中Y代表选自以下的基团
Figure BDA0002654176340000292
Figure BDA0002654176340000301
其中每个Ry独立地选自H，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN，
或其药学上可接受的盐。
10.实施方式9的化合物，或其药学上可接受的盐，其为下式
Figure BDA0002654176340000302
其中Z1为N或CH；并且
Z3为CH2，–CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素，例如F。
11.实施方式1，或任何式(A)的实施方式的化合物，其中G选自：
Figure BDA0002654176340000303
Figure BDA0002654176340000311
Figure BDA0002654176340000321
Figure BDA0002654176340000331
Figure BDA0002654176340000341
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
12.实施方式1，或任何式(A)的实施方式的化合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0002654176340000342
Figure BDA0002654176340000351
Figure BDA0002654176340000361
Figure BDA0002654176340000371
Figure BDA0002654176340000381
Figure BDA0002654176340000391
Figure BDA0002654176340000401
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
13.实施方式1，或任何式(A)的实施方式的化合物，其选自由实施例1-116所构成的组，或其药学上可接受的盐。每个实施例化合物为本发明的特定实施方式，因此本发明提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0002654176340000402
Figure BDA0002654176340000411
Figure BDA0002654176340000421
Figure BDA0002654176340000431
Figure BDA0002654176340000441
Figure BDA0002654176340000451
Figure BDA0002654176340000461
Figure BDA0002654176340000471
Figure BDA0002654176340000481
Figure BDA0002654176340000491
Figure BDA0002654176340000501
Figure BDA0002654176340000511
Figure BDA0002654176340000521
Figure BDA0002654176340000531
Figure BDA0002654176340000541
Figure BDA0002654176340000551
Figure BDA0002654176340000561
Figure BDA0002654176340000571
Figure BDA0002654176340000581
Figure BDA0002654176340000591
Figure BDA0002654176340000601
Figure BDA0002654176340000611
Figure BDA0002654176340000621
Figure BDA0002654176340000631
Figure BDA0002654176340000641
Figure BDA0002654176340000651
Figure BDA0002654176340000661
Figure BDA0002654176340000671
Figure BDA0002654176340000681
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，其包含前述实施方式中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
15.一种组合，其包含治疗有效量的根据实施方式1-13中任一项或任何式(A)的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗活性共剂(co-agent)。
16.一种治疗流感的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的实施方式1-13中任一项或任何式(A)的实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐。
17.根据实施方式1-13中任一项或任何式(A)的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
18.根据实施方式1-13中任一项或任何式(A)的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗流感。
19.根据实施方式1-13中任一项或任何式(A)的实施方式的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗流感的药物中的用途。在一些实施方式中，式(A)的化合物为下式之一的化合物：
Figure BDA0002654176340000691
其中G为H，或G选自R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立地为H或C1-C4烷基，并且每个RG为H或C1-C4烷基。在这些实施方式中的一些中，每个RG为H且R0为C1-C4烷基；
n为0，1或2；
每个R3代表Me，OH，OMe或卤素；并且Y代表
Figure BDA0002654176340000701
其中每个Ry独立地选自F，Cl，Me，OMe，CF3，OCF3和CN；并且每个q独立地为0，1，2或3。
在一些实施方式中，式(I)的化合物为下式之一的化合物：
Figure BDA0002654176340000702
其中n为0，1或2；
每个R3代表Me，OH，OMe或卤素；并且Y代表
Figure BDA0002654176340000703
其中每个Ry独立地选自H，F，Cl，Me，OMe，CF3，OCF3和CN。
如本文中所用的术语"光学异构体"或"立体异构体"是指，本发明给定化合物可存在的各种立体异构构型中的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可在碳原子手性中心处连接。术语“手性”是指与其镜像配偶体具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。"对映异构体"是一对立体异构体，它们是彼此的不可重叠镜像。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋"混合物。该术语用于表示合适的外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个非对称原子的立体异构体，但它们彼此是非镜像的。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog“R-S”系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳原子处的立体化学可通过R或S指定。未知其绝对构象的拆分的化合物可根据它们使钠D线波长处的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或多个非对称中心或轴，并且可因此产生对映体、非对映体和在绝对立体化学方面可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。
取决于起始材料和合成过程的选择，化合物可以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯的光学异构体，或以异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数量。本发明意在包括全部此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，其取代基可以是E或Z构型，除非另有说明。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型，除非另有说明。还意在包括全部互变异构形式。
在许多情形中，本发明的化合物能够因为存在氨基和/或羧基或类似基团而形成酸式和/或碱式盐。如本文所用的术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐和碱加成盐。“盐”具体包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物学效果和特性的盐，并且其一般没有生物学或其它方面的不利之处。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlorotheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。其它合适的盐的列表可以例如在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；以及《药用盐手册：性质、选择及用途》(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)，Stahl和Wermuth编(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。
可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可获得盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可用无机或有机碱形成药学上可接受且可具有无机或有机抗衡离子的碱加成盐。
这些碱盐的无机抗衡离子包括例如铵盐和元素周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方式中，抗衡离子选自钠、钾、铵、具有1-4个C1-C4烷基的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然产生的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。合适的有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可由碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如氢氧化Na、Ca、Mg或K，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水中或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
本文提供的任何式也意在代表化合物的未标记形式(即所有原子都以天然同位素丰度而不是同位素富集状态存在的化合物)以及同位素富集或标记的形式。同位素富集或标记的化合物具有本文提供的式子所描述的结构，除了化合物的至少一个原子被具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本发明富集或标记的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、和125I。本发明包括如本文定义的各种同位素标记的化合物，例如，其中放射性同位素(如3H和14C)或非放射性同位素(如2H和13C)以显著高出这些同位素的天然丰度的水平存在的化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术(如包括正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))的药物或底物组织分布试验)、或对患者的放射性治疗中。具体地，可能特别需要18F标记的化合物来用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)的化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下述实施例和制备中描述的那些类似的方式来制备，其采用合适的同位素标记试剂替换使用的未标记的试剂。
另外，用较重同位素，特别是氘(即2H或D)取代能提供因代谢稳定性较高而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低或改善治疗指标。这类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。如本文所用术语“同位素富集因子”表示特定同位素的同位素丰度和自然丰度之间的比例。如果在本发明化合物中的取代基表示为氘，那么此类化合物针对各指定的氘原子具有的同位素富集因子是至少3500(各指定氘原子纳入52.5％氘)，至少4000(纳入60％氘)，至少4500(纳入67.5％氘)，至少5000(纳入75％氘)，至少5500(纳入82.5％氘)，至少6000(纳入90％氘)，至少6333.3(纳入95％氘)，至少6466.7(纳入97％氘)，至少6600(纳入99％氘)，或至少6633.3(纳入99.5％氘)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶的溶剂可以由同位素取代的那些(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)，以及具有非富集溶剂的溶剂合物。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物(即式(I)化合物)可以与合适的共晶形成剂(former)形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由式(I)化合物制备。这样的方法包括在结晶条件下研磨，加热，共升华，共熔式(I)化合物与共晶形成剂或使式(I)化合物与共晶形成剂在溶液中接触并分离由此形成的共晶。合适的共晶成形剂包括述于WO 2004/078163的那些。因此，本发明还提供了包括式(I)化合物的共晶。
如本文所用术语“药学上可接受的载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、诸如此类的物质及其组合，此应为本领域普通技术人员已知用于施用于人受试者的药物组合物中(参见，例如，《雷明顿药物科学》(Remington:The science and Practice of Pharmacy)，第22版)。除非任何常规载体都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗或药物组合物中使用这些载体。
术语“本发明化合物的‘治疗有效量’”是指这样量的本发明化合物，其能够引起受试者中生物或医学反应，例如，足够减少一种或多种症状，减轻病症，延缓或延迟疾病进展，或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的量当施给受试者时，能有效减少一种或多种与流感病毒感染相关的症状，或缩短流感病毒感染有症状阶段的持续时间，或延缓流感病毒感染的进程，或减少或停止流感病毒感染导致状况的恶化。
在另一非限制性的实施方式中，术语“治疗有效量”是指这样量的本发明化合物，当将其施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其足够导致统计学显著地降低正粘病毒株的复制或增殖速率。
如本文所用的术语“受试者”是指动物。通常，受试者是人。
如本文所用的术语“抑制”、“抑制作用”或“抑制的”是指减少或遏制给定病症、症状或紊乱或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。
如本文所用的任何疾病或紊乱的术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指在一实施方式中改善疾病或病症(即减缓或防止或减少疾病的发展或其至少一种临床症状)。在其他实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”是指减轻或改善至少一个物理参数，包括患者并未辨识的那些参数。在另一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”是指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面调节疾病或病症，又或两者兼而有之。在又一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”是指预防或延缓疾病或病症的发生或发展。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、医学上或在生活质量方面受益于治疗，则这样的受试者“需要”这样的治疗。
如本文所用，用于本发明上下文的术语“一个”、“一种”、“该”以及类似表达(尤其在权利要求书的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。
本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文涉及的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在一些实施方式中，每个非对称原子具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量的(R)或(S)-构型中的任一；即对于光学活性的化合物，通常优选使用一种对映异构体而基本排除另一种对映异构体，因此通常优选至少95％的对映异构体纯度。位于不饱和双键处的原子的取代基可以(如果可能)顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
相应地，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。如本文所用的“基本纯”或“基本不含其他异构体”意味着产物相对于优选异构体的量而言含有少于5重量％，优选少于2重量％的其他异构体。
所得的异构体混合物通常可基于成分的物理化学差异而被分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱和/或分级结晶。
最终产物或中间体的外消旋体通常可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其非对映体盐、用光学活性酸或碱得到、以及释放光学活性酸性或碱性化合物。具体而言，可以因此使用碱性部分将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，所述酸为例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O’-对-苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可以通过手性色谱拆分，例如，使用手性固定相的高压液相色谱(HPLC)。
此外，包括其盐的本发明的化合物也可以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”指具有一个或多个溶剂分子的本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的分子复合物。这类溶剂分子通常用于制药领域，已知对接受者无害，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方式中，药物组合物包含至少两种药学上可接受的赋形剂或载体。药学上可接受的载体和其他赋形剂是本领域技术人员已知的，并且可从例如用于通过类似施用途径施用的已批准(注册)配制治疗剂的载体和赋形剂中选择。可配制用于具体施用途径的药物组合物，例如口服施用、胃肠外施用、和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粒剂、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。可对药物组合物进行常规药学操作(例如灭菌)和/或其可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
在一个实施方式中，本发明的化合物配制用于口服递送。通常，这些药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分(至少一种式(I)的化合物)和一种或多种选自以下的赋形剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇；对于片剂也包括
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可根据本领域已知的方法用薄膜包衣或肠衣包衣片剂。
用于口服施用的合适组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的有效量的本发明化合物。根据药物组合物制造领域已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物，所述组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂可含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂是：例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可通过已知技术进行包衣，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)的软明胶胶囊。
某些可注射组合物为等渗水性溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。另外，其还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％、或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的合适组合物包含有效量的本发明的化合物和合适载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿透宿主皮肤。例如，透皮装置为含背衬部件的绷带形式、含所述化合物和任选载体的储库、以受控且预定的速率长期递送所述化合物到宿主皮肤的任选速率控制屏障、以及将所述设备固定在皮肤上的部件。
用局部施用(例如至皮肤和眼睛)的合适组合物包括水性溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或可喷洒制剂，例如通过气溶胶递送等。这些局部传递系统可涉及吸入或鼻内给药，其可例如适用于治疗流感，还可包含增溶剂、稳定剂、等渗增强剂、缓冲液和防腐剂。其可以干粉形式(或单独、或作为混合物(例如与乳糖的干混合物)，或混合组分颗粒(例如与磷脂))，通过来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器的气溶胶喷雾形式或干粉吸入器常规递送，可使用或不使用合适的推进剂。
本发明还提供了无水药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明的化合物，因为水可能促进某些化合物的降解。
可使用无水或含水量低的组分和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。可制备和储存无水药物组合物，使其维持无水性质。因此，用已知能防止接触水的材料包装无水组合物，使其包含在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于，气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种能够降低本发明作为活性成分的化合物分解速率的试剂。这些制剂在本文中称作“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或缓冲盐等。
游离形式或盐形式的式(I)化合物显示了可观的药理性质，例如它们抑制或预防正粘病毒复制(如下文中提供的测试数据所示)，并因此表明能够用于治疗或用作研究化合物，例如作为工具化合物来诸如研究正粘病毒，尤其是甲型、乙型或丙型流感病毒的复制。因此，本发明的化合物用于治疗正粘病毒，尤其是甲型、乙型或丙型流感病毒感染，特别是在人受试者中。在一些实施方式中，待治疗受试者是接触或有风险接触流感病毒感染的人类。例如，可用本发明的方法或化合物在显示流感感染症状之前治疗预先存在病况(例如哮喘或COPD)的受试者，这些病况会由于流感病毒感染大大恶化；尤其是在如果他们由于密切接触患有或可能患有流感的人(例如家庭成员)而有风险接触流感的情况下。在其他实施方式中，本发明的方法和组合物治疗的受试者是诊断患有与流感感染一致的症状的受试者。在其他实施方式中，受试者可以是已经用已知诊断法，例如快速流感诊断测试(RIDT)或用于检测流感病毒存在的逆转录酶PCT(RT-PCR)法测试，并发现感染有流感的人类，不论其是否存在典型流感症状。
作为进一步的实施方式，本发明提供了式(I)或如本文所述的式(I)范围内的任何实施方式的化合物在治疗中的用途。特别是，化合物适用于治疗患有或有特别高风险患有正粘病毒感染，尤其是甲型、乙型、或丙型流感的受试者。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗正粘病毒所致疾病的方法，包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)或如本文所述的式(I)范围内的任何实施方式的化合物。在一些实施方式中，式(I)化合物口服施用。在另一个实施方式中，疾病选自甲型、乙型和丙型流感。方法通常包括向需要此治疗的受试者施用有效量的如本文所述的化合物，或包含有效量此类化合物的药物组合物。可用诸如如本文所述的任何合适方法施用化合物，可间隔重复施用，其可由治疗医师选择。在一些实施方式中，化合物或药物组合物为口服施用。
因此，作为另一个实施方式，本发明提供了式(I)化合物或本文所述的此类化合物的任何实施方式用于制备药物的用途。在一个特别实施方式中，药物用于治疗正粘病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感。
可与一种或多种治疗共剂同时、或在其之前或之后施用本发明的化合物。可单独通过相同或不同施用途径施用本发明的化合物，或与共剂在同一药物组合物中一起施用本发明的化合物。用于本发明化合物的合适的共剂包括对流感病毒有抗病毒活性的那些，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦、兰尼米韦辛酸酯，和金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。用于这些方法的其他共剂还包括M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、法匹拉韦、流感酶、ADS-8902、贝前列素、
Figure BDA0002654176340000801
利巴韦林、CAS注册号1422050-75-6、VX-787、Flu Mist
Figure BDA0002654176340000802
Quadrivalent，
Figure BDA0002654176340000803
Quadrivalent，
Figure BDA0002654176340000804
和
Figure BDA0002654176340000805
在一个实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其他治疗共剂的产品，其作为组合制剂用于在治疗中同时、单独或依次使用。在一个实施方式中，治疗是对正粘病毒导致的病毒感染，特别是甲型、乙型或丙型流感的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含存在于同一药物组合物中的式(I)化合物和至少一种其他治疗共剂的组合物；或单独形式的式(I)化合物和至少一种其他治疗共剂，例如以试剂盒形式用于通过本文所述方法治疗受试者。
在一个实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物和其他治疗共剂的药物组合物。合适的共剂包括对流感病毒有抗病毒活性的那些，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦，以及金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。任选地，药物组合物可包括如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本发明提供了试剂盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物。其他的药物组合物可含有合适的共剂之一。在一个实施方式中，试剂盒包含单独容纳所述组合物的器具，例如容器、分装瓶、或分装箔片包装。这样的试剂盒的实例是泡罩包装，其典型用于包装片剂、胶囊等。
本发明的试剂盒可用于施用不同剂型，例如口服或胃肠外，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于滴定彼此单独的组合物。为了有助于顺应性，本发明的试剂盒通常包括施用说明。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和治疗共剂可以由相同或不同的制造者制备和/或配制。另外，可在如下阶段将本发明的方法和治疗共剂带入组合治疗：(i)在对医师开放组合产品之前(例如当试剂盒包含本发明的化合物和其他治疗剂时)；(ii)由医师自发(或在医师指导下)在施用前不久；(iii)病人本身，例如在本发明化合物和治疗共剂的依次施用过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物用于治疗正粘病毒感染所致的病毒感染，尤其是流感的用途，流感病毒可以是甲型、乙型或丙型流感，其中制备用于与治疗共剂一同施用的药物。通常在使用本发明化合物的方法中，在治疗前不鉴定流感血清型。本发明还提供了治疗共剂用于治疗疾病或病况中的用途，其中药物与式(I)化合物一同施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中制备式(I)化合物用于与治疗共剂一同施用。本发明还提供了另一种治疗共剂在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感例如甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中制备治疗共剂用于与式(I)化合物一同施用。本发明还提供了式(I)化合物在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中式(I)化合物与治疗共剂一同施用。本发明还提供了治疗共剂在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感病毒例如甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中治疗共剂与式(I)化合物一同施用。
本发明还提供了式(I)化合物治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感病毒，例如甲型、乙型或丙型流感的用途，其中病人先前(例如在24小时内)经另一种治疗剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的用途，其中病人先前(例如在24小时内)经式(I)的化合物治疗。
在一个实施方式中，治疗共剂选自据信治疗流感病毒导致的感染有用的抗病毒药，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦，以及金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的药物组合物或组合可以是：对于约50-70kg的人受试者含约1-1000mg，或约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂型。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量由受试者物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的紊乱或疾病或其严重程度决定。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可轻易决定预防、治疗或抑制紊乱或疾病的进程的每种活性成分的有效量。
有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或分离的器官、组织和其制品，在体外和体内测试中证明上述剂量的性质。本发明的化合物可以溶液(例如水溶液)形式体外施用，在体内以肠内、胃肠外形式施用，有利地在静脉内施用，例如，作为悬浮液或以水溶液施用。体外剂量范围可以是约10-3摩尔和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量范围可根据施用途径而定，在约0.1-500mg/kg之间或约0.1-50mg/kg之间。
本发明还包括制备如本文所述的式(I)化合物的方法，以及任何本方法的变化形式，其中用在任何阶段可获得的中间产物作为起始物质并进行剩余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中反应组分以其盐或光学纯的物质形式使用。
本发明的化合物和中间物也可根据本领域技术人员常规知晓的方法彼此转换。
合成式(I)化合物的方法如方案A-D中所述，并在本文实施例中阐明。方案A描述了制备化合物的方法，其中Z1为N，Z2为C(R)2，且Z3为-CR2-CR2，还应能合成具有其他Z3连接物的化合物。其从5-羟基哒嗪-4-酮-3-羧酸化合物开始，其中5-羟基和环NH均经能够轻易去除的合适保护基团保护。羧酸与环状肼连接物缩合，提供两个外部环。环氮脱保护后，通过与醛缩合形成中心环。
方案A.
Figure BDA0002654176340000831
方案B描述了制备方案A的步骤1之后的中间体的替代方法。
方案B.
Figure BDA0002654176340000841
方案C和D描述了制备式(I)化合物的方法，其中Z1为CR，Z2为CR2且Z3为CR2。
方案C.
Figure BDA0002654176340000842
方案D.
Figure BDA0002654176340000851
使用这些合成方案和所提供的实施例，本领域技术人员能制备式(I)的化合物。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度为单位给出。除非另有说明，否则所有蒸发均在减压下进行，通常在约15mm Hg和100mm Hg(约20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始原料的结构通过标准分析方法(如微量分析和光谱特征，如MS、IR、NMR)确定。使用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明化合物的所有起始原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来生产(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。另外，考虑到以下实施例，可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来生产本发明的化合物。
缩写
ATP 腺苷5’-三磷酸
Bn 苄基
BOC 叔丁基羧基
br 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
d 双峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA 二乙基异丙胺
DME 1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
h 小时
HBTU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸(1-)3-氧化物
HOBt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高压液相色谱
IR 红外光谱
LCMS 液相色谱和质谱
MeOH 甲醇
MS 质谱
MW 微波
m 多重峰
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百万分之一
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯啉嗡六氟磷酸酯
rac 外消旋
rt 室温
s 单峰
SEM (2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基
t 三重峰
TBDMS 叔丁基二甲基硅基
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Tris·HCl 三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
化合物1. 1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐
Figure BDA0002654176340000871
室温下向5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯盐酸盐(50g，161mmol:参见US 2015/0072982A1)在MeOH(800mL)中的悬浮液中加入NaOH(26.4g，660mmol)。在室温下搅拌10分钟。加入溴化苄(99g，579mmol)并将混合物搅拌2小时。将反应浓缩，然后将水加至残余物。然后采用2M HCl将混合物酸化至pH 2，导致白色沉淀形成。通过真空过滤收集白色固体并用水洗涤。将收集在滤器上的白色固体真空干燥以得到1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(57.5g，154mmol，96％收率)，其未经进一步纯化即使用。MS m/z 337.3(M+1)。
手性N-CBZ氨基醇的通用合成
Figure BDA0002654176340000881
步骤G-1：(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0℃下将双(三甲基硅基)氨基锂溶液(1.0M于THF中，78mL，78mmol)滴加至(4-氟苄基)膦酸二乙酯(19.5g，79mmol)在THF(100mL)中的溶液中。在0℃下搅拌20分钟，然后滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g，75mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后经1h缓慢升温至室温，然后在室温下另外搅拌2h。将反应用水淬灭并用EtOAc(两次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.65g，无色油)，53％收率。MS m/z 236.3(M-tBu+H)。
步骤G-2：(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐
室温下将HCl溶液(4.0M于二氧六环中，29.6ml，118mmol)加至(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.5g，39.5mmol)并搅拌1h。然后将反应混合物浓缩以得到粗(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z192.1(MH+)。
步骤G-3：(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下将氯甲酸苄酯(6.8ml，47.4mmol)滴加至三乙胺(13.8ml，99.9mmol)和(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐(8.99g，39.5mmol)在DCM(200ml)中的溶液中，使混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应用另外的DCM稀释，用水，然后是盐水相继洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(11.6g，无色油)，两步90％收率。MS m/z 348.2(M+Na)+。
步骤G-4：(R)-2-((2S,3S)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
向(R,E)-2-(4-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.5g，10.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(4.52g，53.8mmol)和mCPBA(70％，13.3g，53.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入另外的DCM(50mL)并另外搅拌1h。将反应用水淬灭并用DCM(两次)萃取。将合并的有机萃取物用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((2S,3S)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的不可分离混合物(2.25g，无色油)，61％收率。将混合物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z 342.4(MH+)。
步骤G-5：(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
室温下将溴化亚铜(I)-二甲硫醚复合物(452mg，2.20mmol)加至(R)-2-((2S,3S)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(750mg，2.20mmol)在THF(12mL)中的混合物。在丙酮浴中伴随定期干冰加入将其冷却至-20和-30℃之间。滴加(3-(三氟甲基)苯基)溴化镁溶液(0.25M于THF中，35.2mL，8.79mmol)。搅拌10分钟并使温度升温至0℃。加入2当量更多的(3-(三氟甲基)苯基)溴化镁并另外搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(195mg，无色油，首先洗脱)，18％收率；和(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(440mg，第二洗脱)，41％收率。MS m/z 488.4(MH+)。
实施例1.(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340000901
步骤1：(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下向(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(195mg，0.400mmol)在吡啶(6mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.47mL，6.0mmol)。5分钟后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(130mg)，58％收率。MS m/z566.4(MH+)。
步骤2：甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯盐酸盐
将(R)-2-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(130mg，0.23mmol)在甲醇(6mL)和HCl(4.0M于二氧六环中，0.12mL，0.46mmol)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(98mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌。2H后，将反应混合物过滤通过硅藻土(celite)，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以得到粗甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 432.4(MH+)。
步骤3：甲磺酸(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯
室温下将Huenig碱(0.16mL，0.91mmol)和HATU(112mg，0.29mmol)加至1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(84mg，0.25mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在室温下搅拌15分钟，然后加入粗甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯盐酸盐(98mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液和2当量Huenig碱。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/EtOH/庚烷)提供甲磺酸(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(150mg)，88％收率。MS m/z 750.5(MH+)。
步骤4：甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯
将甲磺酸(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(150mg，0.200mmol)在甲醇(6mL)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(85mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌2h。将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供粗甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 570.4(MH+)。
步骤5：(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
向粗甲磺酸(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(110mg，0.19mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(107mg，0.773mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的甲酸盐(56mg，0.11mmol，白色固体)，两步55％收率。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.63(dd，J＝8.63，5.21Hz，2H)7.37(br d，J＝7.24Hz，1H)7.23-7.33(m，4H)7.18(t，J＝8.68Hz，2H)5.77(dd，J＝9.59，3.62Hz，1H)4.72(d，J＝9.63Hz，1H)4.44-4.58(m，1H)3.82-3.95(m，1H)3.62-3.76(m，1H)2.02-2.13(m，2H)1.73-1.96(m，2H)1.54-1.71(m，1H)。MS m/z474.4(MH+)。
表1a.另外的化合物可以使用市售试剂通过实施例1的方法来制备。
Figure BDA0002654176340000921
Figure BDA0002654176340000931
Figure BDA0002654176340000941
Figure BDA0002654176340000951
Figure BDA0002654176340000961
Figure BDA0002654176340000971
Figure BDA0002654176340000981
Figure BDA0002654176340000991
化合物2.(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340000992
使用市售的试剂通过实施例1的通用方法而制备。LCMS(m/z):442.5(MH+)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87–7.72(m，1H)，7.53–7.36(m，2H)，7.24(s，1H)，7.16–7.04(m，1H)，6.89(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.85–6.72(m，2H)，5.71(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.71(d，J＝10.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.7，5.2Hz，1H)，3.75–3.64(m，1H)，3.62–3.50(m，1H)，1.89(dd，J＝12.6，6.4Hz，1H)，1.79(dt，J＝12.3，5.9Hz，1H)，1.73–1.59(m，1H)，1.31(qd，J＝11.5，6.6Hz，1H)。
实施例20.(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001001
步骤1：(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下向(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(440mg，0.90mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.1mL，13.5mmol)。5分钟后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(450mg)，88％收率。MS m/z566.5(MH+)。
步骤2：(1R,7aR)-1-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮
在微波反应器中将(R)-2-((1S,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(450mg，0.796mmol)在吡啶(8mL)中的溶液在155℃下加热3h。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(1R,7aR)-1-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(175mg)，58％收率。MS m/z 380.5(MH+)。
步骤3：(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇盐酸盐
将6N HCl水溶液加至(1R,7aR)-1-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(175mg，0.461mmol)在二氧六环(2.5mL)中的溶液并将混合物在密封管中95℃下加热2天，直至反应完成。然后将反应浓缩以得到粗(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 354.3(MH+)。
步骤4：1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮
室温下将Huenig碱(0.32mL，1.8mmol)和HATU(224mg，0.589mmol)加至1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(168mg，0.498mmol)在DCM(4mL)中的溶液。在室温下搅拌15分钟，然后加入粗(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇盐酸盐(160mg，0.453mmol)在DCM(4mL)中的溶液和Huenig碱(0.32mL，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。然后将混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/EtOH/庚烷)提供1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(290mg，0.432mmol)，95％收率。MS m/z672.7(MH+)。
步骤5：甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯
冰浴中向1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(300mg，0.447mmol)在2,6-二甲基吡啶(6mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.52mL，6.7mmol)。5分钟后，移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。然后将DCM层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(280mg，0.373)，84％收率。MS m/z 750.7(MH+)。
步骤6：甲磺酸(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯
向甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(280mg，0.373mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入HCl(4.0M于二氧六环中，0.19mL，0.75mmol)，然后将溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(199mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌2h。加入更多的钯碳(199mg)并在室温下另外搅拌3h。将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以得到粗甲磺酸(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 570.5(MH+)。
步骤7：(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
向粗甲磺酸(1R,2R)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(210mg，0.369mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(204mg，1.48mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的甲酸盐(30mg，0.112mmol，白色固体)。两步30％收率。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.88(br s，2H)7.62(br s，2H)7.36-7.48(m，1H)6.89-7.05(m，2H)6.82(br t，J＝8.41Hz，2H)5.83(br d,J＝8.02Hz，1H)4.52(br s，1H)3.80-3.92(m，1H)3.62-3.74(m，1H)2.03-2.12(m，1H)1.78-1.98(m，2H)1.49-1.66(m，1H).MS m/z 474.4(MH+)。
表1b.另外的化合物可以使用市售试剂通过实施例20的方法来制备。
Figure BDA0002654176340001031
Figure BDA0002654176340001041
Figure BDA0002654176340001051
Figure BDA0002654176340001061
化合物E-1：(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和E-2：(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure BDA0002654176340001062
步骤1：(2,3-二氟苄基)膦酸二乙酯
将亚磷酸三乙酯(26.6ml，152mmol)和2,3-二氟溴化苄(18.43ml，145mmol)的混合物在145℃下加热3小时，然后冷却至室温。加入甲苯(～50mL)，然后将混合物浓缩以得到粗(2,3-二氟苄基)膦酸二乙酯(41g，无色油)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z265.3(MH+)。
步骤2：(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0℃下将双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M于THF中，26.3mL，26.3mmol)滴加至2,3-二氟苄基膦酸二乙酯(7.13g，25.1mmol)在THF(84mL)中的溶液。在0℃下搅拌1h，然后滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.1mmol)。将反应混合物在冰浴中搅拌1h，然后经1h缓慢升温至室温，然后在室温下另外搅拌2h。将反应用水淬灭并用EtOAc(两次)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.87g，白色固体)，88％收率。MSm/z 254.3(M-tBu+H)。
步骤3：(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐
室温下将HCl溶液(4.0M于二氧六环中，19.6ml，78mmol)加至(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.07g，19.6mmol)并搅拌1h。然后将反应混合物浓缩以得到粗(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MSm/z 210.2(MH+)。
步骤4：(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下将氯甲酸苄酯(3.1ml，21.6mmol)滴加至三乙胺(6.84ml，49.1mmol)和(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷盐酸盐(4.11g，19.6mmol)在DCM(98ml)中的溶液中，使混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应用另外的DCM稀释，用水，然后是盐水相继洗涤，采用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(6.67g，无色油)，两步99％收率。MS m/z 344.3(MH+)。
步骤5：E-1:(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和E-2:(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
向DCM(286mL)中的(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(5.9g，17.2mmol)中加入mCPBA(21.2g，86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭并用DCM(两次)萃取。将合并的有机萃取物用饱和Na2S2O3水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(E-1)和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧苄酸酯(E-2)的不可分离的混合物(5.16g，无色油)，84％收率。将混合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物3.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001081
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
室温下将溴化亚铜(I)–二甲硫醚复合物(286mg，1.39mmol)加至(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(500mg，1.39mmol)在THF(8mL)中的混合物中。在丙酮浴中伴随定期干冰加入冷却至-20和-30℃之间。滴加(4-氟苯基)溴化镁溶液(1.0M于THF中，8.35mL，8.35mmol)。搅拌10分钟并使温度升温至0℃。加入2当量更多的(4-氟苯基)溴化镁并另外搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(88mg，无色油，首先洗脱)，14％收率；和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(350mg，第二洗脱)，55％收率。MS m/z 456.4(MH+)。
步骤2：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下向(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(88mg，0.19mmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.23mL，2.9mmol)。5分钟后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(85mg)，82％收率。MS m/z 534.5(MH+)。
步骤3：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐
将(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(85mg，0.16mmol)在甲醇(4mL)和HCl(4.0M于二氧六环中，0.080mL，0.32mmol)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(68mg，0.064mmol)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌。2H后，将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以得到粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MSm/z 400.4(MH+)。
步骤4：甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙酯
室温下将Huenig碱(0.11mL，0.62mmol)和HATU(77mg，0.20mmol)加至1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(57mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟，然后加入粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐(62mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液和2当量Huenig碱。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/EtOH/庚烷)提供甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙酯(100mg)，90％收率。MS m/z 718.6(MH+)。
步骤5：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯
将甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙酯(100mg，0.139mmol)在甲醇(6mL)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(59mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌1h。将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 538.3(MH+)。
步骤6：(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
向粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯(74mg，0.138mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(76mg，0.551mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的甲酸盐(24mg，0.049mmol，白色固体)，两步36％收率。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.79–7.65(m，1H)，7.42(s，1H)，7.37–7.21(m，2H)，7.02(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，6.85(t，J＝8.7Hz，2H)，5.79(dd，J＝9.6，3.7Hz，1H)，4.74(d，J＝9.6Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.53(dt，J＝10.2，4.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.7，8.8Hz，1H)，3.65(td，J＝11.1，7.0Hz，1H)，2.04(ddt，J＝38.5，18.2，6.4Hz，2H)，1.94(s，1H)，1.51(qd，J＝11.7，6.7Hz，1H)。MS m/z442.4(MH+)。
化合物4.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001121
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
室温下将溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(3.65g，17.7mmol)加至(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(5.8g，16.1mmol)在THF(161mL)中的混合物中。在丙酮浴中伴随定期干冰加入冷却至-20和-30℃之间。滴加苯基溴化镁溶液(1.0M于THF中，97mL，97mmol)。搅拌10分钟，使温度升温至0℃并另外搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.5g，无色油，首先洗脱)，13％收率；和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.5g，第二洗脱)，35％收率。MS m/z 438.5(MH+)。
步骤2：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下向(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(900mg，2.06mmol)在吡啶(21mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.92mL，24.7mmol)。5分钟后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(700mg)，66％收率。MS m/z 516.5(MH+)。
步骤3：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐
将(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(700mg，1.36mmol)在甲醇(27mL)和HCl(4.0M于二氧六环中，0.68mL，2.7mmol)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(722mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌。30分钟后，将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以得到粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 382.4(MH+)。
步骤4：甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酯
室温下将Huenig碱(0.95mL，5.46mmol)和HATU(674mg，1.77mmol)加至1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(559mg，1.5mmol)在DCM(7mL)中的溶液。在室温下搅拌15分钟，然后加入粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐(570mg，1.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液和1.1当量Huenig碱。将混合物在室温下搅拌1h。然后将反应用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/EtOH/庚烷)提供甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酯(900mg)，94％收率。MS m/z 700.6(MH+)。
步骤5：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙酯
将甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-苯基乙酯(900mg，1.29mmol)在甲醇(26mL)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(684mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌1h。将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙酯，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z520.4(MH+)。
步骤6：(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
向粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙酯(670mg，1.29mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入碳酸钾(535mg，3.87mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(259mg，0.606mmol，白色固体)，两步47％收率。(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37(ddt，J＝16.0，13.4，8.1Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.14–7.03(m，3H)，6.98–6.85(m，2H)，5.77(dd，J＝9.6，3.7Hz，1H)，4.64(d，J＝9.6Hz，1H)，4.50(dt，J＝10.0，5.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝12.0，8.4Hz，2H)，1.92(ddt，J＝30.6，12.3，6.1Hz，2H)，1.74(q，J＝8.3，6.0Hz，1H)，1.34(qd，J＝11.6，6.6Hz，1H)。MS m/z 424.4(MH+)。
化合物5.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001151
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
室温下将溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(2.83g，13.8mmol)加至(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(4.95g，13.8mmol)在THF(120mL)中的混合物中。在丙酮浴中伴随定期干冰加入冷却至-20和-30℃之间。滴加(3-氟苯基)溴化镁溶液(1.0M于THF中，55.1mL，55.1mmol)。搅拌10分钟，使温度升温至0℃并另外搅拌15分钟。加入2当量更多的(3-氟苯基)溴化镁并另外搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2次)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.4g，无色油，首先洗脱)，10％收率；和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.2g，第二洗脱)，51％收率。MS m/z 456.4(MH+)。
步骤2：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下向(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.4g，1.38mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.62mL，20.7mmol)。5分钟后，除去冰浴并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在DCM和水之间分配。分离DCM层并用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(575mg)，78％收率。MS m/z 534.4(MH+)。
步骤3：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐
将(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(575mg，1.08mmol)在甲醇(15mL)和HCl(4.0M于二氧六环中，0.54mL，2.2mmol)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(459mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌。2h后，将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以得到粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 400.4(MH+)。
步骤4：甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)乙酯
室温下将Huenig碱(0.75mL，4.3mmol)和HATU(532mg，1.40mmol)加至1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸盐酸盐(398mg，1.18mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟，然后加入粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙酯盐酸盐(430mg，1.08mmol)在DCM(6mL)中的溶液和1.1当量Huenig碱。将混合物在室温下搅拌1h。然后将反应用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/EtOH/庚烷)提供甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)乙酯(735mg)，95％收率。MS m/z 718.6(MH+)。
步骤5：甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯
将甲磺酸(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)乙酯(735mg，1.02mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用氮气进行吹扫。加入10％钯碳(436mg)并连接氢气球。将烧瓶排空并再填充氢气(3次)，然后在室温和氢气球下剧烈搅拌1h。将反应混合物过滤通过硅藻土，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩以提供粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯，其未经进一步纯化而用于下一步骤。MS m/z 538.5(MH+)。
步骤6：(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
向粗甲磺酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙酯(550mg，1.02mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(566mg，4.09mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(252mg，0.571mmol，白色固体)，两步56％收率。(400MHz，MeOD)δppm 7.74(brt，J＝6.99Hz，1H)7.40(s，1H)7.37(br s，1H)7.23-7.36(m，1H)7.06-7.16(m，1H)6.82-6.91(m，1H)6.72-6.81(m，2H)5.81(dd，J＝9.61，3.59Hz，1H)4.76(d，J＝9.63Hz，1H)4.61(br s，1H)4.48-4.55(m，1H)3.84-3.94(m，1H)3.65(td，J＝11.25，7.38Hz，1H)2.04-2.14(m，1H)1.95-2.03(m，1H)1.80-1.92(m，1H)1.50(qd，J＝11.67，6.80Hz，1H)。MS m/z 442.4(MH+)
实施例30.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯
Figure BDA0002654176340001181
步骤1.碘甲基甲基碳酸酯
将碘化钠(1.81g，12mmol)加至氯甲基甲基碳酸酯(1g，8mmol)在丙酮(4ml)中的溶液中。然后将黄色悬浮液在40℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物用水和硫代硫酸钠水溶液稀释，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状的粗碘甲基甲基碳酸酯(1.27g，5.88mmol，73％收率)。未经进一步纯化即使用。
步骤2.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯
0℃下将碳酸钾(499mg，3.61mmol)和碘甲基甲基碳酸酯(520mg，2.41mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(510mg，1.21mmol)在DMF(体积：8.6mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌另外1小时。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯(367mg，0.710mmol，白色固体)，59％收率。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.72(s，1H)，7.47(t，J＝2.2Hz，1H)，7.39–7.21(m，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，3H)，7.00(d，J＝7.3Hz，2H)，5.81(t，J＝4.2Hz，1H)，5.76(d，J＝10.2Hz，1H)，5.71–5.65(m，1H)，4.66–4.59(m，1H)，4.53(s，1H)，3.85(t，J＝2.2Hz，3H)，3.78(t，J＝10.3Hz，1H)，3.63(q，J＝10.4Hz，1H)，2.11–1.95(m，2H)，1.85(s，1H)，1.56–1.44(m，1H)。MS m/z 512.4(MH+)。
实施例31.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯
Figure BDA0002654176340001191
向(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(40mg，0.094mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.040mL，0.28mmol)，然后是异丁酰氯(0.020mL，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯(26mg，0.052mmol，白色固体)，55％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(t，J＝7.1Hz，1H)，7.37(dddd，J＝21.7，15.9，11.5，4.8Hz，3H)，7.20–7.02(m，3H)，6.88(s，2H)，5.78(d，J＝10.1Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.1，4.9Hz，2H)，3.62(dd，J＝12.1，8.0Hz，1H)，3.48(td，J＝11.0，6.6Hz，1H)，2.77(hept，J＝7.1Hz，1H)，1.84(dd，J＝11.8，6.1Hz，2H)，1.66(s，1H)，1.22(dd，J＝7.2，3.9Hz，6H)。MS m/z 494.5(MH+)。
实施例32.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丁酸酯
Figure BDA0002654176340001201
室温下将碳酸钾(118mg，0.85mmol)，碘化钾(141mg，0.85mmol)和异丁酸氯甲酯(116mg，0.85mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.142mmol)在DMF(体积：1.4mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丁酸酯(19mg，0.036mmol，白色固体)，25％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝7.1Hz，1H)，7.46–7.27(m，3H)，7.18–7.03(m，3H)，6.96–6.83(m，2H)，5.84–5.67(m，2H)，5.60(d，J＝6.3Hz，1H)，4.52–4.31(m，2H)，3.67–3.38(m，2H)，2.02–1.76(m，2H)，1.66(d，J＝11.3Hz，1H)，1.45–1.17(m，1H)，1.09(dd，J＝7.0，1.1Hz，6H)。MS m/z524.3(MH+)。
实施例33. 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基甲基碳酸酯
Figure BDA0002654176340001211
室温下将碳酸钾(98mg，0.71mmol)，碘化钾(118mg，0.71mmol)，18-冠-6(12mg，0.05mmol)和1-氯乙基甲基碳酸酯(98mg，0.71mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(50mg，0.118mmol)在DMF(体积：1mL)中的溶液中。在60℃下搅拌4h。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基甲基碳酸酯(12mg，0.022mmol，白色固体)，19％收率。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40(t，J＝6.9Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.28-7.12(m，5H)，7.01(d，J＝7.0Hz，2H)，6.70(q，J＝5.3Hz，1H)，5.37(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，4.59(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(ddd，J＝10.1，6.3，3.4Hz，1H)，3.93-3.85(m，4H)，3.64(td，J＝11.2，6.6Hz，1H)，2.00(dt，J＝13.0，6.8Hz，1H)，1.92(dt，J＝12.9，6.4Hz，1H)，1.84-1.72(m，4H)，1.51-1.40(m，1H).MS m/z 526.3(MH+)。
实施例34.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002654176340001221
向(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入Huenig碱(0.074mL，0.43mmol)，然后是氯甲酸异丙酯(0.18mL，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯(17mg，0.032mmol，白色固体)，23％收率。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(br t，J＝6.92Hz，1H)7.34-7.49(m，3H)7.10-7.17(m，3H)6.88-6.95(m，2H)5.82(dd，J＝10.23，3.37Hz，1H)4.90(dt，J＝12.44，6.13Hz，1H)4.54-4.59(m，2H)3.63-3.70(m，1H)3.45-3.63(m，1H)1.84-1.94(m，2H)1.65-1.83(m，1H)1.18-1.37(m，7H)。MS m/z 510.4(MH+)。
实施例35.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯
Figure BDA0002654176340001231
向(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(50mg，0.12mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.13mL，0.95mmol)，然后是DMAP(7mg，0.06mmol)和二甲氨基甲酰氯(0.065mL，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，然后浓缩。将残余物溶于DMSO中并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯(32mg，0.064mmol，白色固体)，54％收率。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.72(br m，1H)，7.49(br s，1H)，7.34(m，1H)，7.29(m，1H)，7.15(m，3H)，7.01(m，2H)，5.81(br m，1H)，4.67(m，1H)，4.58(br m，1H)，3.81(m，1H)，3.60(br m，1H)，3.15(br s，3H)，3.02(br s，3H)，2.01(br m，2H)，1.85(br m，1H)，1.49(br m，1H)。MSm/z 495.3(MH+)。
实施例36.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0002654176340001241
步骤1. 4-甲基哌嗪-1-羧酸氯甲酯
0℃下向1-甲基哌嗪(0.51mL，4.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入氯甲酸氯甲酯(0.2mL，2.25mmol)并将混合物在0℃下搅拌3h。将反应用5％NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗4-甲基哌嗪-1-羧酸氯甲酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/z 193.5(MH+)。
步骤2.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯
室温下将碳酸钾(118mg，0.85mmol)，碘化钾(94mg，0.57mmol)和4-甲基哌嗪-1-羧酸氯甲酯(109mg，0.57mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.142mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌3h。加入另外的4-甲基哌嗪-1-羧酸氯甲酯(109mg，0.57mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过SFC(CO2/MeOH)纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8mg，0.013mmol，白色固体)，9％收率。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(t，J＝7.0Hz，1H)，7.47-7.31(m，3H)，7.21-7.07(m，3H)，7.01-6.85(m，2H)，5.83-5.70(m，2H)，5.61(d，J＝6.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝13.9，7.2Hz，2H)，3.70-3.59(m，1H)，3.54(td，J＝11.2，6.6Hz，1H)，3.38(d，J＝5.6Hz，4H)，2.30(s，4H)，2.20(s，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.70(d，J＝15.9Hz，1H)，1.30(ddd，J＝17.8，15.4，9.0Hz，1H)。MS m/z 580.4(MH+)。
实施例37.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯
Figure BDA0002654176340001251
步骤1.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸酯
向(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(80mg，0.19mmol)在DMF(体积：1.8mL)中的溶液中加入K2CO3(78mg，0.57mmol)和KI(94mg，0.57mmol)。将混合物冷却至0℃并加入(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸氯甲酯(151mg，0.57mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱色谱(DCM/MeOH)提供(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸酯(90mg)，73％收率。MS m/z 654.2(MH+)。
步骤2.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯
0℃下向(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸酯(90mg，0.138mmol)在二氧六环(体积：460μl)中的溶液中滴加HCl(4.0M于二氧六环中，0.7mL，2.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌5h，并维持在0℃过夜。将反应浓缩并将残余物通过反相HPLC纯化以得到(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯的甲酸盐(14mg)，14％收率。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.74(m，1H)，7.51(s，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.15(m，3H)，7.01(m，2H)，5.93(d，J＝6Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.73(m，J＝6Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.54(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，2H)，1.87(m，1H)，1.53(m，1H)，1.04(d，J＝7Hz，3H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)。MS m/z 553.3(M+1)。
实施例38.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001261
室温下将碳酸钾(49mg，0.35mmol)和碘甲烷(67mg，0.47mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(50mg，0.12mmol)在DMF(体积：1mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(20mg，0.046mmol，白色固体)，39％收率。一水合物的1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.52-7.45(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.14-7.09(m，3H)，7.05-6.99(m，2H)，5.41(dd，J＝9.2，3.3Hz，1H)，4.64(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41(ddd，J＝10.1，6.5，3.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.94-3.85(m，1H)，3.73(td，J＝11.3，6.7Hz，1H)，2.11(dt，J＝13.2，6.9Hz，1H)，2.00(dt，J＝12.8，6.6Hz，1H)，1.94-1.80(m，1H)，1.65-1.53(m，3H)。MS m/z 438.2(MH+)。
实施例39.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲氧基-3-甲基丁酸酯
Figure BDA0002654176340001271
室温下将Huenig碱(0.10mL，0.57mmol)和HATU(70mg，0.18mmol)加至3-甲氧基-3-甲基丁酸(21mg，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌15分钟，然后加入(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.14mmol)和Huenig碱(0.027mL，0.16mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，然后通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲氧基-3-甲基丁酸酯(5mg，0.008mmol，白色固体)，6％收率。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.71(m，1H)，7.47(s，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，3H)，6.99(m，2H)，5.80(m，1H)，4.66(m，1H)，4.58(m，1H)，3.80(m，1H)，3.62(m，1H)，3.36(s，3H，重叠)，2.90(s，2H)，2.02(m，2H)，1.86(m，1H)，1.51(m，1H)，1.43(s，6H)。MS m/z 538.2(MH+)。
实施例40.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯
Figure BDA0002654176340001281
将2-甲氧基-2-甲基丙酸(56mg，0.47mmol)和草酰氯(115μl，1.31mmol)的混合物在50℃下温和加温5分钟。将混合物在室温下保持1h，然后在40℃下30分钟。减压下除去过量的草酰氯。将残余物加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(40mg，0.094mmol)和三甲胺(0.040mL，0.28mmol)在DCM(1mL)中的溶液中并在室温下搅拌2天。将反应混合物过滤，然后通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯(28mg，0.052mmol，白色固体)，56％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝7.1Hz，1H)，7.50–7.25(m，3H)，7.18–7.02(m，3H)，6.88(s，2H)，5.79(s，1H)，4.67–4.40(m，2H)，3.63(t，J＝9.9Hz，1H)，3.49(td，J＝11.0，6.5Hz，1H)，1.94–1.77(m，2H)，1.47(s，5H)，1.32–1.11(m，1H)。MS m/z 524.3(MH+)。
实施例41.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯
Figure BDA0002654176340001291
步骤1. 2-甲氧基-2-甲基丙酸氯甲酯
将2-甲氧基-2-甲基丙酸(1g，8.5mmol)，NaHCO3(2.84g，33.9mmol)，四丁基硫酸氢铵(0.287g，0.847mmol)和氯磺酸氯甲酯(0.942mL，9.31mmol)在20mL水:二氯甲烷(1:1)中的混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相并经无水硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂以得到粗2-甲氧基-2-甲基丙酸氯甲酯(1g，无色液体)，其未经进一步纯化即使用。
步骤2.(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯
室温下将碳酸钾(118mg，0.85mmol)，碘化钾(141mg，0.85mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙酸氯甲酯(142mg，0.85mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.142mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基2-甲氧基-2-甲基丙酸酯(8mg，0.015mmol，白色固体)，10％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝7.0Hz，1H)，7.51–7.25(m，3H)，7.17–6.95(m，3H)，6.99–6.84(m，2H)，5.85–5.69(m，2H)，5.68(d，J＝6.3Hz，1H)，4.58–4.32(m，2H)，3.68–3.41(m，2H)，3.15(s，3H)，1.86(dt，J＝12.3，6.5Hz，2H)，1.64(q，J＝17.2，13.7Hz，1H)，1.31(s，6H)。MS m/z 554.3(MH+)。
实施例42. 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0002654176340001311
步骤1. 2-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯
0℃下向氯甲酸氯甲酯(600mg，4.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入吡啶((0.5mL，1.3mmol)和2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(600mg，5.08mmol)并将混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌2h。将反应用2N HCl水溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗2-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2. 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯
室温下将碳酸钾(118mg，0.85mmol)，碘化钾(94mg，0.57mmol)和2-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯(30mg，0.14mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.142mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌4h。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯(9mg，0.015mmol，白色固体)，11％收率。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.39(d，J＝23.5Hz，3H)，7.12(d，J＝4.0Hz，3H)，6.94(d，J＝7.8Hz，2H)，5.84–5.58(m，3H)，4.50(d，J＝10.0Hz，2H)，3.68(m，5H)，1.88(s，2H)，1.70(s，1H)，1.57(s，6H)，1.29(s，1H)。MS m/z 598.2(MH+)。
实施例43.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0002654176340001321
步骤1. 4-(碘甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮
室温下向4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(500mg，3.37mmol)在丁酮(10mL)中的溶液中加入碘化钠(1.51g，10.1mmol)并将混合物在60℃下搅拌90分钟。将反应过滤并浓缩。硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)提供4-(碘甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(622mg，2.59mmol)，77％收率。MS m/z 241.0(MH+)。
步骤2.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
室温下将碳酸钾(41mg，0.30mmol)和4-(碘甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(57mg，0.24mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(50mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(32mg，0.059mmol，白色固体)，50％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49-7.40(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.19-7.07(m，4H)，7.03-6.96(m，2H)，5.41(dd，J＝9.4，3.3Hz，1H)，5.18(d，J＝13.3Hz，1H)，5.10(d，J＝13.3Hz，1H)，4.60(d，J＝9.3Hz，1H)，4.38(ddd，J＝10.0，6.4，3.3Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.68(td，J＝12.1，11.3，6.7Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.08(dt，J＝13.1，6.7Hz，1H)，1.97(dt，J＝13.5，6.2Hz，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)。MS m/z 536.2(MH+)。
实施例44.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0002654176340001331
在室温下将碳酸钾(98mg，0.71mmol)和4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(58mg，0.35mmol)加至(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(60mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜。将反应过滤通过1微米滤器并通过反相HPLC纯化。合并产物级份，冷冻并冻干以得到(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1’,2’:4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(63mg，0.11mmol，白色固体)，81％收率。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.70(br s，1H)7.45(br s，1H)7.23-7.38(m，2H)7.04-7.20(m，3H)6.90-7.04(m，2H)5.81(br s，1H)4.64(d，J＝10.17Hz，1H)4.56(br s，1H)3.68-3.89(m，3H)3.43-3.66(m，3H)2.70(br s，4H)2.44(br s，3H)1.92-2.08(m，2H)1.75-1.89(m，1H)1.47(br s，1H)。MS m/z 550.5(MH+)。
表1c.可以使用市售试剂和化合物2-5通过上述方法制备另外的实例。
Figure BDA0002654176340001341
Figure BDA0002654176340001351
Figure BDA0002654176340001361
Figure BDA0002654176340001371
Figure BDA0002654176340001381
Figure BDA0002654176340001391
Figure BDA0002654176340001401
Figure BDA0002654176340001411
Figure BDA0002654176340001421
Figure BDA0002654176340001431
Figure BDA0002654176340001441
Figure BDA0002654176340001451
Figure BDA0002654176340001461
Figure BDA0002654176340001471
Figure BDA0002654176340001481
Figure BDA0002654176340001491
Figure BDA0002654176340001501
Figure BDA0002654176340001511
Figure BDA0002654176340001521
Figure BDA0002654176340001531
Figure BDA0002654176340001541
Figure BDA0002654176340001551
Figure BDA0002654176340001561
Figure BDA0002654176340001571
Figure BDA0002654176340001581
Figure BDA0002654176340001591
Figure BDA0002654176340001601
Figure BDA0002654176340001611
Figure BDA0002654176340001621
Figure BDA0002654176340001631
Figure BDA0002654176340001641
Figure BDA0002654176340001651
Figure BDA0002654176340001661
Figure BDA0002654176340001671
生物学测定和数据
可通过以下体外和体内方法评估根据本发明的化合物的活性。使用本文所述的测定，本发明的化合物显示了根据表2的抑制效力。在表2中，+代表≥1μM；++代表<1μM且≥0.1μM；+++代表<0.1μM。
流感病毒小基因组测定(RNP测定)
对于甲型流感病毒小基因组报道子测定，用编码PB2、PB1、PA、NP蛋白的表达载体和甲型流感荧光酶报道子质粒转染293T细胞。细胞收获在Dulbecco改良Eagles培养基(DMEM，无酚红，补充有10％热灭活FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠和1％L-谷氨酰胺(Cellgro，Manassas，VA))中。用Fugene 6转染试剂(Promega，Madison，WI)在
Figure BDA0002654176340001672
(Gibco，Carlsbad，CA)中共转染五个质粒，比例为1:3的DNA(μg)：Fugene 6(μl)。转染以384孔形式在细胞密度1.8×104个细胞/孔下进行。转染后2小时加入化合物，将板在37℃，5％CO2下孵育48小时。孵育后，裂解细胞，通过加入Britelite
Figure BDA0002654176340001682
(Perkin-Elmer，Waltham，MA)定量荧光素酶产生。对于细胞毒性测量，遵循制造商说明书向处理细胞中加入
Figure BDA0002654176340001683
(Promega，Madison，WI)。
表2.使用RNP测定的所选化合物对于多种流感毒株的活性
Figure BDA0002654176340001681
Figure BDA0002654176340001691
Figure BDA0002654176340001701
Figure BDA0002654176340001711
Figure BDA0002654176340001721

Claims (28)

1.式(A)的化合物：
Figure FDA0002654176330000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为下式的基团
Figure FDA0002654176330000012
其中虚线代表连接此基团至式(A)的键；
G为H或选自以下的基团：R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0，–C(RG)2-O-C(O)-OR0，-P(＝O)(OR0)2，-(CRG)2-O-P(＝O)(OR0)2，–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，
其中每个R0独立地为H或选自以下的基团：C1-C6烷基，苯基，吡啶基，C3-C7环烷基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环；并且不为H的每个R0任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氨基，C1-4烷基，COOR，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环，并且其任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氧代，氨基，C1-4烷基，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
并且每个RG独立地选自H和C1-4烷基；
R1为H，卤素，CN，COOR*，-CONR*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素，–OR*和–NR*2；
R*在每次出现时独立地为H或任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1为N，且Z2为C(R)2；
或者Z1为CH，且Z2为NR，O，S或CH2；
Z3为CH2，Q，-CH2-CH2-，-Q-CH2-，–CH2-Q-，-CH2-Q-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素；
Q选自–NR-，O，S，SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2，和C1-4卤代烷基；
每个R3为任选地存在于含有Z2和Z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自卤素，–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
n为0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且Ar1和Ar2各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
并且Ar1和Ar2任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
R在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，OH，氧代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S，S＝O，SO2，O，NR，C(RL)2和CF2；并且
并且每个RL独立地为H或C1-2烷基；条件是所述化合物不是选自以下的化合物：
1 12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
2 12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
3 12-(双(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
4 12-(双(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
5 12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
6 13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure FDA0002654176330000031
-3,5-二酮；
7 13-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure FDA0002654176330000032
-3,5-二酮；
8(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
9(S)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
10(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
12(9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
13(9aS,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
14(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
15(9aR,10R)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
16(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
17(9aS,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
18(10aS,11R)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
19A 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
19B 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
20 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9-二氢-7H,11H-吡唑并[1,2-a]哒嗪并[1,6-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
21 12-(1,1-二苯基乙基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
22 12-(双(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23A 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23B 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
24 12-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25A 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25B 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure FDA0002654176330000041
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure FDA0002654176330000042
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure FDA0002654176330000051
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure FDA0002654176330000052
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28A 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure FDA0002654176330000053
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28B 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure FDA0002654176330000054
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
29(S)-12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
30(S)-12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
31(R)-12-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
32(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
33(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
34(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
35(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
36(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
37(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
38(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
39(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
40(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
41(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
42(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
43(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
44(9aR,10S)-10-(双(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
45(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
46(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
47(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
48(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
49(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
50(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
51(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
52(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
53(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
54(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
55(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
56(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
57(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
58(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
59(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
60(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
61(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
62(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
63(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
64(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
65(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
66(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
67(9aR,10R)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
68(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
69(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
70(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
71(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
72(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
73(9aR,10R)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
74(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
75(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
76(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
77(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
78(9aR,10S)-10-(双(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
79(9aR,10S)-10-(双(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
80(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
81(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
82(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
83(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
84(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
85(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
86(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
87(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
88(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
89(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
90(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
91(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
92(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
93(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
94(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-2-(羟基甲基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
95(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
96(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
97(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
98(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
99(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
100(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
101(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
102(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
103(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
104(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
105(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
106 10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
107 4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈；
108(9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
109(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
110(9aR,10S)-10-((S)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
111(9aR,10S)-10-((R)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
112(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
113(9aR,10S)-10-((S)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
114(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
115(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
116(9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
117(7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
118(7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
119(7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
120(7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
121(8S,9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
122(8R,9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
123(10aR,11S)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
124A 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
124B 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125A 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125B 11-(双(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
126 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
127 11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
128(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
129(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
130(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基乙酸酯；
131(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯；
132(9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯；
133 1-(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
134(S)-((12-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
135(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯；
136 1-(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
137(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
138(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
139(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
140(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
141(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丙基碳酸酯；
142(((9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
143(((9aR,10S)-10-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基新戊酸酯；
144(S)-((12-(双(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
145(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯；
146(9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯；
147(((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯；
148 2-(((((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯；
和
149 2-((((((9aR,10S)-10-(双(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G为H。
3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G选自R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0，–C(RG)2-O-C(O)-OR0，–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被一或两个选自以下的基团取代：卤素，CN，-OH，氨基，C1-4烷基，苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，和含有一或两个选自N、O和S的杂原子作为环成员的3-6元杂环。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G选自R0，–C(O)R0，–C(O)-OR0，-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立地为H或选自C1-C4烷基的基团，并且每个RG为H或C1-C4烷基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G选自–C(O)R0，–C(O)-OR0，-CH2-O-C(O)R0和–CH2-O-C(O)-OR0，其中每个R0为C1-C4烷基。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为下式：
Figure FDA0002654176330000151
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为CH2，Z3为CH2或CX2，其中X为卤素，n为0、1或2，并且每个R3为Me。
8.权利要求1所述的化合物，其为式(I)：
Figure FDA0002654176330000152
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H，卤素，CN，COOR*，-CONR*2或任选地被一或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：–OR*和–NR*2，C1-C4卤代烷基；
R*在每次出现时独立地为H或任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1为N，且Z2为C(R)2；
或者Z1为CH，且Z2为NR，O，S或CH2；
Z3为CH2，Q，-CH2-CH2-，-Q-CH2-，–CH2-Q-，-CH2-Q-CH2-，-CH2-CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素；
Q选自–NR-，O，S，SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
每个R3为任选地存在于含有Z2和Z3的所述环的任何碳原子上的取代基，并且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和任选地被至多三个独立选自以下的基团取代的C1-4烷基：卤素，CN，C1-4烷基，-OR，C1-4卤代烷氧基，-NR2和C1-4卤代烷基；
n为0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
并且Ar1和Ar2任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起以形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；
R在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被至多三个独立选自以下的基团取代：卤素，OH，氧代，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S，S＝O，SO2，O，NR，C(RL)2和CF2；并且
并且每个RL独立地为H或C1-2烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为CH。
10.根据权利要求1或权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z1为N。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z2为CH2。
12.根据权利要求1-6或8-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH2，–CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-O-，O或CX2，其中X为卤素。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为CH2或CX2，其中X为卤素。
14.根据权利要求1-5或8-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2均为苯基，并且各自独立地被至多三个选自以下的基团取代：卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其为下式：
Figure FDA0002654176330000171
其中Y代表选自以下的基团
Figure FDA0002654176330000172
Figure FDA0002654176330000181
其中每个Ry独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，C2-4炔烃和CN；并且
每个q独立地为0，1，2或3；
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式
Figure FDA0002654176330000182
其中Z1为N或CH；并且
Z3为CH2或–CH2-CH2-或CX2，其中X为卤素。
19.前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2均为苯基，并且Ar1和Ar2独立地任选地被一或三个独立选自以下的基团取代：F，Cl和C1-C4烷基。
20.前述权利要求之一所述的化合物，其中G选自：
Figure FDA0002654176330000183
Figure FDA0002654176330000191
Figure FDA0002654176330000201
Figure FDA0002654176330000211
Figure FDA0002654176330000221
及药学上可接受的盐。
21.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002654176330000231
Figure FDA0002654176330000241
Figure FDA0002654176330000251
Figure FDA0002654176330000261
Figure FDA0002654176330000271
Figure FDA0002654176330000281
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
22.权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
Figure FDA0002654176330000282
Figure FDA0002654176330000291
Figure FDA0002654176330000301
Figure FDA0002654176330000311
Figure FDA0002654176330000321
Figure FDA0002654176330000331
Figure FDA0002654176330000341
Figure FDA0002654176330000351
Figure FDA0002654176330000361
Figure FDA0002654176330000371
Figure FDA0002654176330000381
Figure FDA0002654176330000391
Figure FDA0002654176330000401
Figure FDA0002654176330000411
Figure FDA0002654176330000421
Figure FDA0002654176330000431
Figure FDA0002654176330000441
Figure FDA0002654176330000451
Figure FDA0002654176330000461
Figure FDA0002654176330000471
Figure FDA0002654176330000481
Figure FDA0002654176330000491
Figure FDA0002654176330000501
Figure FDA0002654176330000511
Figure FDA0002654176330000521
Figure FDA0002654176330000531
Figure FDA0002654176330000541
Figure FDA0002654176330000551
Figure FDA0002654176330000561
及其药学上可接受的盐。
23.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
24.一种组合，其包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种治疗活性共剂。
25.一种治疗流感的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗流感。
28.根据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗流感的药物中的用途。
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