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CN111759806A - 一种复方酮康唑混悬喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

一种复方酮康唑混悬喷雾剂及其制备方法 Download PDF

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CN111759806A
CN111759806A CN202010824060.0A CN202010824060A CN111759806A CN 111759806 A CN111759806 A CN 111759806A CN 202010824060 A CN202010824060 A CN 202010824060A CN 111759806 A CN111759806 A CN 111759806A
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compound ketoconazole
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候小滨
霍巍
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JIANGXI XIER KANGTAI PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明适用于制药技术领域，提供了一种复方酮康唑混悬喷雾剂及其制备方法，该复方酮康唑混悬喷雾剂，采用酮康唑、盐酸左氧氟沙星、马来酸氯苯那敏三者协同用药，能够显著提高对接触性皮炎的治疗作用；并且制成混悬喷雾剂可以显著提高药物的生物利用度，并且极其方便皮肤黏膜用药；另外，通过添加助悬剂、稳定剂、pH调节剂可以明显提高喷雾剂的稳定性。

Description

一种复方酮康唑混悬喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种复方酮康唑混悬喷雾剂及其制备方法。
背景技术
接触性皮炎是皮肤或黏膜单次或多次接触外源性物质后，接触部位甚至接触外部位发生的炎症性反应。临床症状为皮肤红肿、丘疹、水疱、痒痛灼烧感等，常见的并发症为感染。临床上的治疗以药物治疗为主，避免过敏源及刺激。
现有的用于治疗接触性皮炎的大多数酮康唑混悬液或复方酮康唑混悬液仍存在稳定性差、生物利用度不高或治疗接触性皮炎的效果较差的问题。
发明内容
本发明实施例提供一种复方酮康唑混悬喷雾剂，旨在解决现有的用于治疗接触性皮炎的大多数酮康唑混悬液或复方酮康唑混悬液仍存在稳定性差、生物利用度不高或治疗接触性皮炎的效果较差的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种复方酮康唑混悬喷雾剂，按重量份数计，包括如下组分：酮康唑8~12份、盐酸左氧氟沙星4~6份、马来酸氯苯那敏3~5份、助悬剂5.5~11份、稳定剂0.1~1份和pH调节剂650~1150份。
本发明实施例还提供了一种复方酮康唑混悬喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
按照上述的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方称取各组分；
将粉碎过筛后的酮康唑用pH调节剂溶解并搅拌剪切，得A液；
将盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏用纯水溶解后，加入助悬剂、稳定剂，搅拌均匀，得B液；
将所述B液加入所述A液中，高压均质，得所述复方酮康唑混悬喷雾剂。
本发明实施例提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，采用酮康唑、盐酸左氧氟沙星、马来酸氯苯那敏三者协同用药，能够显著提高对接触性皮炎的治疗作用；并且制成混悬喷雾剂可以显著提高药物的生物利用度，并且极其方便皮肤黏膜用药；另外，通过添加助悬剂、稳定剂、pH调节剂可以明显提高喷雾剂的稳定性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，采用酮康唑、盐酸左氧氟沙星、马来酸氯苯那敏三者协同用药，能够显著提高对接触性皮炎的治疗作用；并且制成混悬喷雾剂可以显著提高药物的生物利用度，并且极其方便皮肤黏膜用药；另外，通过添加助悬剂、稳定剂、pH调节剂可以明显提高喷雾剂的稳定性。
本发明实施例提供了一种复方酮康唑混悬喷雾剂，按重量份数计，包括如下组分：酮康唑8~12份、盐酸左氧氟沙星4~6份、马来酸氯苯那敏3~5份、助悬剂5.5~11份、稳定剂0.1~1份和pH调节剂650~1150份。
酮康唑，属吡咯类抗真菌药，对深部感染真菌如念珠菌属、着色真菌属、球孢子菌属、组织浆胞菌属、孢子丝菌属等均具抗菌作用，对毛发癣菌等亦具抗菌活性。盐酸左氧氟沙星是喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。马来酸氯苯那敏（又称扑尔敏）是抗组胺类药。本发明产品通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。并且经过临床试验证明，这三者联合用药可有效治疗接触性皮炎。
在本发明的优选实施例中，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠和甘油。所述稳定剂为吐温80。所述pH调节剂为0.1moL/L盐酸和1moL/L氢氧化钠。
在本发明的优选实施例中，按重量份数计，包括如下组分：酮康唑9~11份、盐酸左氧氟沙星5~6份、马来酸氯苯那敏4~5份、助悬剂8~11份、稳定剂0.1~0.5份和pH调节剂850~1100份。
更为优选的，按重量份数计，包括如下组分：酮康唑10~11份、盐酸左氧氟沙星5~6份、马来酸氯苯那敏4~5份、助悬剂9~11份、稳定剂0.1~0.5份和pH调节剂975~1100份。
再为优选的，按重量份数计，包括如下组分：酮康唑8~12份、盐酸左氧氟沙星4~6份、马来酸氯苯那敏3~5份、助悬剂5.5~11份、稳定剂0.1~1份、pH调节剂650~1150份和着色剂0.065~0.16份。
其中，着色剂为苋菜红色素、柠檬黄色素或者亮黑色素中的一种或多种。
优选的，本发明实施例所制得的复方酮康唑混悬喷雾剂中的不溶颗粒的平均粒径为280~350nm。更为优选的，所述复方酮康唑混悬喷雾剂中的不溶颗粒的平均粒径为280nm。
本发明实施例还提供了一种复方酮康唑混悬喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤101，按照上述的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方称取各组分。
步骤102，将粉碎过筛后的酮康唑用pH调节剂溶解并搅拌剪切，得A液。
步骤103，将盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏用纯水溶解后，加入助悬剂、稳定剂，搅拌均匀，得B液。
步骤104，将所述B液加入所述A液中，高压均质，得所述复方酮康唑混悬喷雾剂。具体地，采用ATS高压均质机在1200bar、常温条件下将B液加入A液中均质2次，得到所述复方酮康唑混悬喷雾剂。
在上述步骤102中，可以用颗粒粉碎机将酮康唑粉碎后过200目筛，然后称取配方量的酮康唑使用。
在上述步骤104中，可采用高压均质机进行高压均质，使得A液和B液充分混合均匀。
本发明实施例通过pH依赖的溶解-沉淀法联合高压均质技术制备得的复方酮康唑混悬喷雾剂为纳米混悬液，其中不溶性颗粒平均粒径为280nm~350nm，稳定性高且能显著改善难溶性药物的生物利用度，提高治疗接触性皮炎的治疗效果。
以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。
另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。例如，由于称量器具的误差，关于各实施例复方酮康唑混悬喷雾剂中各组分的重量值，应该理解为其可能具有±2%或±1%的误差。
实施例1
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑11份、盐酸左氧氟沙星5.3份、马来酸氯苯那敏5份、羧甲基纤维素钠2份、甘油5份、吐温80 1份、0.1moL/L盐酸900份和1moL/L氢氧化钠100份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺如下：
将羧甲基纤维素钠用纯水溶胀，静置过夜，备用。
将酮康唑用颗粒粉碎机粉碎后过200目筛，取处方量200目筛细粉备用。
将酮康唑用0.1moL/L盐酸溶解并搅拌至澄清，再加入1moL/L氢氧化钠，快速搅拌剪切，得A液。
将盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏用纯水溶解后，加入甘油、羧甲基纤维素钠、吐温80，搅拌均匀，得B液。
将所述B液加入所述A液中，高压均质，得所述复方酮康唑混悬喷雾剂。
实施例2
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑8份、盐酸左氧氟沙星6份、马来酸氯苯那敏3份、羧甲基纤维素钠2份、甘油8份、吐温80 0.1份、0.1moL/L盐酸800份和1moL/L氢氧化钠100份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例1相同。
实施例3
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑12份、盐酸左氧氟沙星4份、马来酸氯苯那敏5份、羧甲基纤维素钠3份、甘油7份、吐温80 0.5份、0.1moL/L盐酸1000份和1moL/L氢氧化钠150份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例1相同。
实施例4
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑10份、盐酸左氧氟沙星4.5份、马来酸氯苯那敏3.5份、羧甲基纤维素钠2.5份、甘油6.5份、吐温80 0.8份、0.1moL/L盐酸900份和1moL/L氢氧化钠90份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例1相同。
实施例5
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑9.5份、盐酸左氧氟沙星5.5份、马来酸氯苯那敏4.8份、羧甲基纤维素钠1.8份、甘油7.5份、吐温80 0.9份、0.1moL/L盐酸850份和1moL/L氢氧化钠80份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例1相同。
实施例6
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑11.5份、盐酸左氧氟沙星4.8份、马来酸氯苯那敏4.5份、羧甲基纤维素钠2.3份、甘油6.7份、吐温80 0.7份、0.1moL/L盐酸650份、1moL/L氢氧化钠100份和着色剂（苋菜红色素）0.065份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例1除了“将盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏用纯水溶解后，加入甘油、羧甲基纤维素钠、吐温80、着色剂，搅拌均匀，得B液”以及着色剂在使用前用少量热的注射用水溶解之外，其余步骤均与实施例1相同。
实施例7
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑10.5份、盐酸左氧氟沙星6份、马来酸氯苯那敏3.5份、羧甲基纤维素钠2.8份、甘油8份、吐温80 0.5份、0.1moL/L盐酸900份、1moL/L氢氧化钠100份和着色剂（亮黑色素）0.16份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例6相同。
实施例8
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑12份、盐酸左氧氟沙星5.7份、马来酸氯苯那敏5份、羧甲基纤维素钠2份、甘油6份、吐温80 1份、0.1moL/L盐酸600份、1moL/L氢氧化钠50份和着色剂（柠檬黄色素）0.1份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例6相同。
实施例9
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑8.5份、盐酸左氧氟沙星6份、马来酸氯苯那敏4份、羧甲基纤维素钠3份、甘油5份、吐温80 1份、0.1moL/L盐酸900份、1moL/L氢氧化钠90份和着色剂（苋菜红色素和亮黑色素）0.15份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例6相同。
实施例10
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方如下：
酮康唑11份、盐酸左氧氟沙星5.5份、马来酸氯苯那敏5份、羧甲基纤维素钠2份、甘油8份、吐温80 0.5份、0.1moL/L盐酸1000份、1moL/L氢氧化钠150份和着色剂（亮黑色素）0.12份。
本实施例的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备工艺与上述实施例6相同。
对比例1
对比例1的复方酮康唑混悬液的配方如下：
酮康唑11份、盐酸左氧氟沙星5.3份、马来酸氯苯那敏5.5份、羧甲基纤维素钠10份、甘油250份、羟苯乙酯0.3份。
对比例1的复方酮康唑混悬液的制备工艺如下：
1）取处方量的羧甲基纤维素钠用500mL纯化水溶胀过夜。
2）酮康唑用颗粒粉碎机粉碎后过200目筛，取处方量200目筛细粉待用。
3）取处方量羟苯乙酯，加入适量纯化水，加热至完全溶解。
4）取处方量盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏，加入步骤3）溶液中，搅拌至完全溶解，待用。
5）取处方量甘油与步骤2）中酮康唑细粉混合均匀后，加入步骤1）羧甲基纤维素钠水溶液中，搅拌均匀。
6）步骤4）溶液加入步骤5）溶液中，搅拌均匀得复方酮康唑混悬液。
对比例2
对比例2与上述实施例1相比，除了将实施例1中的吐温80等量替换为聚乙二醇400之外，其余的原料及制备工艺均与实施例1相同，制得复方酮康唑混悬喷雾剂。
对比例3
对比例3与上述实施例1相比，除了将实施例1中的吐温80等量替换为羟丙甲纤维素之外，其余的原料及制备工艺均与实施例1相同，制得复方酮康唑混悬喷雾剂。
对比例4
对比例4与上述实施例1相比，除了将实施例1中的酮康唑去掉，并用1moL/L氢氧化钠补足酮康唑的用量之外，其余的原料及制备工艺均与实施例1相同，制得复方酮康唑混悬喷雾剂。
对比例5
对比例5与上述实施例1相比，除了将实施例1中的盐酸左氧氟沙星去掉，并用纯水补足盐酸左氧氟沙星的用量之外，其余的原料及制备工艺均与实施例1相同，制得复方酮康唑混悬喷雾剂。
对比例6
对比例6与上述实施例1相比，除了将实施例1中的马来酸氯苯那敏去掉，并用纯水补足马来酸氯苯那敏的用量之外，其余的原料及制备工艺均与实施例1相同，制得复方酮康唑混悬喷雾剂。
测试1：喷雾效果测试
通过对上述实施例1~10与对比例1进行喷雾效果测试，测试方法为：分别取各组试验样品各3瓶，每瓶20mL，于通风橱窗中，以均匀压力连续喷射，直至喷射完瓶内的液体为止，记录喷射次数，取其平均值，并观察喷雾效果。测试结果见下表1。
表1
测试样品 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
喷射次数（次） 197 196 194 195 194 193
喷雾效果 雾状 雾状 雾状 雾状 雾状 雾状
测试样品 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 对比例1
喷射次数（次） 191 190 193 192 179
喷雾效果 雾状 雾状 雾状 雾状 水柱状
由上表1可知，对比例1的复方酮康唑混悬液的喷雾效果较本发明实施例制得的复方酮康唑混悬喷雾剂要差，其主要原因是对比例1的助悬液的用量大，溶液黏度多大，从而导致无法有效喷射成雾状，进而影响到其喷射的次数和喷雾效果。
测试2：稳定性测试
通过对上述实施例1和对比例2、3制得的复方酮康唑混悬喷雾剂进行测试，测试方法为：分别将三组供试样品的三个平行样置于室温条件下存放，并在存放1个月和3个月后，采用马尔文动态光散射粒径分析仪分别测试各组供试样品的不溶性颗粒的平均粒径，取其平均值，测试结果见下表2。
表2
Figure 619061DEST_PATH_IMAGE002
由上表2可知，采用吐温80相较于采用聚乙二醇400或羟丙甲纤维素作为复方酮康唑混悬喷雾剂的稳定剂，其制得的复方酮康唑混悬喷雾剂的稳定性最高，其不溶性颗粒的平均粒径在存在3个月后也可以保持在280nm左右。
测试3：皮肤刺激性测试
1、试验样品：本发明实施例提供的实施例1~10与对比例1~6制得的复方酮康唑混悬喷雾剂。
2、试验方法:从某一区域选择34名志愿者，志愿者的年龄在20~45岁之间，身体健康，近期未服用药物，非哺乳妇女或妊娠妇女，非体质敏感者。随机将志愿者平均分成17组，每组两个人。其中，组1为空白对照组，斑试器小室内不放置任何物质，将斑试器用低致敏胶带贴敷于志愿者的背部或者前臂屈侧，用手掌轻压使之均匀地贴敷在皮肤上；组2~组17与组1的处理方法相同，不同的是：分别将加有0.025mL本发明实施例1~10提供的复方酮康唑混悬喷雾剂放入斑试器小室内；即组2对应的是本发明实施例1提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，组3对应的是本发明实施例2提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，组4对应的是本发明实施例3提供的复方酮康唑混悬喷雾剂……以此类推，组17对应的是对比例6提供的复方酮康唑混悬喷雾剂。各组试验持续24小时、48小时后，去除斑试器后30min，待压痕消失后，观察贴敷处皮肤的反应情况并记录。
其中，皮肤封闭型斑贴试验皮肤反应分级标准见下表3。
表3
反应程度 评分等级 皮肤反应
- 0 阴性反应
± 1 可疑反应，仅有微弱红斑。
+ 2 弱阳反应(红斑反应：红斑、浸润、水肿、可能丘疹。
++ 3 强阳性反应(疱疹反应)：红斑、浸润、水肿、丘疹、疱疹；反应可超出受试区。
+++ 4 极强阳性反应(融合性疱疹反应)：明显红斑、严重浸润、水肿、融合性疱疹；反应超出受试区。
在整个试验过程中，组1~组17的受试者的受试部位的皮肤反应均呈阴性反应。由此可以看出，本发明实施例提供的复方酮康唑混悬喷雾剂不会引起皮肤的过敏和刺激反应，安全性好。
测试4：接触性皮炎的疗效测试
通过对上述实施例1~10与对比例1~6制得的复方酮康唑混悬喷雾剂进行接触性皮炎的疗效测试，测试方法为：
从皮肤门诊部选择120人进行临床试验，取本发明1~10的和对比例1~6复方酮康唑混悬喷雾剂对患者的皮炎部位进行局部喷施用药治疗。
急慢性湿疹60例：选择标准为局部皮肤增厚，浸润，表面粗糙，苔藓样改变，呈暗红色或灰褐色，可以伴有色素沉着，有少许的鳞屑，抓痕和结痂等继发性的改变，外围会有散在的丘疹或丘疱疹，在关节部位和活动部位可以发生皲裂。药效判断标准为治愈：局部炎症消失，皮损面光滑，自觉症状消失；显效：皮损及炎症基本消退，自觉症状明显减轻；有效：皮损或炎症部分消退；无效：治疗前后无改变。
皮炎60例：选择标准为皮肤出现脱皮、剥落、变厚、变色、及碰触时会发痒等现象。药效判断标准为治愈：局部炎症消失，皮损面光滑，自觉症状消失；显效：皮损及炎症基本消退，自觉症状明显减轻；有效：皮损或炎症部分消退；无效：治疗前后无改变。
临床疗效观察结果见下4~5[c1] 。
表4
Figure DEST_PATH_IMAGE004
表5
实施例 人数（人） 显效（人） 有效（人） 无效（人） 总有效率（%）
实施例1 60 49 8 3 95.00%
实施例2 60 45 10 5 91.67%
实施例3 60 41 14 5 91.67%
实施例4 60 40 16 4 93.33%
实施例5 60 46 9 5 91.67%
实施例6 60 45 10 5 91.67%
实施例7 60 48 8 4 93.33%
实施例8 60 45 11 4 93.33%
实施例9 60 48 8 4 93.33%
实施例10 60 48 7 5 91.67%
对比例1 60 37 8 15 75.00%
对比例2 60 38 10 12 80.00%
对比例3 60 40 12 8 86.67%
对比例4 60 34 10 16 73.33%
对比例5 60 35 10 15 75.00%
对比例6 60 36 7 17 71.67%
由上表4、5可知，发明实施例提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，急慢性湿疹的治疗有效率达90%以上，皮炎的治疗有效率达91%以上。并且从对比例4~6与实施例1的比对结果可知，采用酮康唑、盐酸左氧氟沙星、马来酸氯苯那敏三者协同用药，能够明显提高对皮炎的治疗效果。而采用吐温80作为喷雾剂的稳定剂相较于采用聚乙二醇400或羟丙甲纤维素作为稳定剂，制得的喷雾剂的治疗皮炎的效果有所提升，这可能是因为添加吐温80后能显著提高喷雾剂的稳定性，并使得喷雾剂的有效成分能够更好地发挥其作用。此外，采用盐酸和氢氧化钠对酮康唑进行处理，对于喷雾剂的治疗皮炎的效果也有一定的影响作用。
综上所述，本发明实施例提供的复方酮康唑混悬喷雾剂，采用酮康唑、盐酸左氧氟沙星、马来酸氯苯那敏三者协同用药，能够显著提高对接触性皮炎的治疗作用；并且制成混悬喷雾剂可以显著提高药物的生物利用度，并且极其方便皮肤黏膜用药；另外，通过添加助悬剂、稳定剂、pH调节剂可以明显提高喷雾剂的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
请发明人确认下表4、5的试验数据是否符合本领域的常规和逻辑，以免出现不符合常理的试验数据。若有不符合常理和逻辑的数据请直接在文档中修正过来。

Claims (10)

1.一种复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，包括如下组分：
酮康唑8～12份、盐酸左氧氟沙星4～6份、马来酸氯苯那敏3～5份、助悬剂5.5～11份、稳定剂0.1～1份和pH调节剂650～1150份。
2.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠和甘油。
3.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，所述稳定剂为吐温80。
4.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂为0.1moL/L盐酸和1moL/L氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，包括如下组分：
酮康唑9～11份、盐酸左氧氟沙星5～6份、马来酸氯苯那敏4～5份、助悬剂8～11份、稳定剂0.1～0.5份和pH调节剂850～1100份。
6.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，包括如下组分：
酮康唑10～11份、盐酸左氧氟沙星5～6份、马来酸氯苯那敏4～5份、助悬剂9～11份、稳定剂0.1～0.5份和pH调节剂975～1100份。
7.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，按重量份数计，包括如下组分：
酮康唑8～12份、盐酸左氧氟沙星4～6份、马来酸氯苯那敏3～5份、助悬剂5.5～11份、稳定剂0.1～1份、pH调节剂650～1150份和着色剂0.065～0.16份。
8.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，所述复方酮康唑混悬喷雾剂中的不溶颗粒的平均粒径为280～350nm。
9.如权利要求1所述的复方酮康唑混悬喷雾剂，其特征在于，所述复方酮康唑混悬喷雾剂中的不溶颗粒的平均粒径为280nm。
10.如权利要求1～9任意一项所述的复方酮康唑混悬喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
按照如权利要求1～9任意一项所述的复方酮康唑混悬喷雾剂的配方称取各组分；
将粉碎过筛后的酮康唑用pH调节剂溶解并搅拌剪切，得A液；
将盐酸左氧氟沙星和马来酸氯苯那敏用纯水溶解后，加入助悬剂、稳定剂，搅拌均匀，得B液；
将所述B液加入所述A液中，高压均质，得所述复方酮康唑混悬喷雾剂。
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