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CN111727038A - 肌肉减少症和nad缺乏的风险预测及分级方法 - Google Patents

肌肉减少症和nad缺乏的风险预测及分级方法 Download PDF

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CN111727038A CN201980007161.4A CN201980007161A CN111727038A CN 111727038 A CN111727038 A CN 111727038A CN 201980007161 A CN201980007161 A CN 201980007161A CN 111727038 A CN111727038 A CN 111727038A
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Abstract

本发明整体涉及肌肉疾病领域。具体地讲，本发明涉及用于确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有存在肌肉减少症的增大风险的方法。还提供了预测所述个体对营养干预的响应的方法。

Description

肌肉减少症和NAD缺乏的风险预测及分级方法
背景技术
与年龄相关的肌肉质量损失和功能损失在所有个体中都是不可避免的；然而其进展主要取决于遗传和环境因素，诸如体力活动和营养摄入。
肌肉减少症已被定义这样一个点，在该点处与年龄相关的肌肉质量损失和功能丧失使患者变得衰弱并影响生活质量。相比之下，虚弱是与年龄相关身体功能下降的另一种分类，其特性在于低肌肉力量和低肌肉功能而不是肌肉质量。针对处于病理活动状态的个体使用将老年人群分级的截止值，根据低肌肉质量和低肌肉功能对肌肉减少症进行临床定义。肌肉减少症预测未来的残疾和死亡，并且于2016年被指定为官方ICD-10疾病编码(Anker等人，2016年)。
肌肉减少症常见于65岁以上的男性和女性，根据所实施的操作性定义，全球患病率估计为3％至30％。肌肉减少症与许多不良身体结果和代谢结果相关联，包括虚弱、残疾、肥胖症、糖尿病和骨质疏松症。因此，肌肉减少症将造成大量保健成本。虽然年龄、性别、体型、可遗传性和体力活动被视为成人影响因素，但在老年个体中，肌肉质量和力量仍存在相当大的无法解释的变化。
肌肉减少症是多因子综合征，其与病理生理变化相关联，诸如神经肌肉转变受损、兴奋/收缩耦联改变、与干细胞衰竭联结的再生能力受损、肌纤维中线粒体和能量代谢的缺陷，以及最终的具有脂肪和纤维化的骨骼肌大理石纹。因此，这些综合征的病因学较为复杂并且人们对其了解不多，但低体力活动、同化激素(雄激素、IGF-1)的激素下降以及营养不良/营养缺乏起到重要作用。
设计了MEMOSA(人类肌肉减少症的多族裔分子决定因素)研究以便确定与人类肌肉减少症相关联的分子和营养变化。
本专利申请的发明人已发现，体内的邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱水平以及葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸水平的比例是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的指示。
附图说明
图1.葫芦巴碱的血清水平在肌肉减少症患者中存在差异，并且与瘦肌肉质量、握力和步态正相关。
图2，邻氨基苯甲酸的血清水平在肌肉减少症患者中存在差异，并且与瘦肌肉质量、握力和步态负相关。
图3.葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平的比例在肌肉减少症患者中存在差异，并且与瘦肌肉质量、握力和步态正相关。
图4A和图4B.图4A是肌肉减少症与对照肌肉的基因集富集分析，并且图4B是选自图4A的氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。人类肌肉减少症骨骼肌的RNA测序显示线粒体功能障碍是肌肉减少症期间的主要转录变化。
图5A和图5B.图5A是肌肉减少症与对照肌肉的基因集富集分析，并且图5B是选自图5A的氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。骨骼肌线粒体功能基因表达与葫芦巴碱的血清水平的正相关性。
图6A和图6B.图6A是肌肉减少症与对照肌肉的基因集富集分析，并且图6B是选自图6A的氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。骨骼肌线粒体功能基因表达与邻氨基苯甲酸的血清水平的负相关性。
图7A和图7B.图7A是肌肉减少症与对照肌肉的基因集富集分析，并且图7B是选自图7A的氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。骨骼肌线粒体功能基因表达与葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的血清水平比例的正相关性。
图8.人类肌肉减少症肌肉具有基因诸如NMAT1、NAMPT和PNP的较低表达。
图9.对照参与者和肌肉减少症参与者的肌肉活检物中的NAD+水平。
图10.葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平的比例与瘦肌肉质量指数正相关。
具体实施方式
本发明涉及确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的邻氨基苯甲酸的水平；
(b)将所述样本中的邻氨基苯甲酸的水平与参考值进行比较；
其中所述样本中的邻氨基苯甲酸与所述参考值相比的增高水平是肌肉减少症或出现肌肉减少症的风险的指示。
在一个实施方案中，该方法还包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平；
(b)将所述样本中的葫芦巴碱的水平与参考值进行比较；
其中所述样本中的葫芦巴碱与所述参考值相比的降低水平是所述个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
本发明也涉及用于确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平；
(b)确定样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例；
(c)将样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值进行比较；
其中样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值相比是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
在一个实施方案中，来自个体的样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值相比的减小是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的指示。
本发明也涉及用于确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平；
(b)确定样本中的邻氨基苯甲酸:葫芦巴碱的比例；
(c)将样本中的邻氨基苯甲酸:葫芦巴碱的比例与参考值进行比较；
其中样本中的邻氨基苯甲酸:葫芦巴碱的比例与参考值相比是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
在一个实施方案中，来自个体的样本中的邻氨基苯甲酸:葫芦巴碱的比例与参考值相比的增大是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的指示。
本发明也涉及用于确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平；
(b)确定样本中的邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱的相对量或组合；
(c)将样本中的邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱的相对量或组合与参考值进行比较；
其中样本中的邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱与参考值相比的相对量或组合是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
并且其中组合定义为n*f(A)+m*g(B)，其中A和B是葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的浓度，f()和g()表示数学转换，n和m是可能为正或负的数值系数。
例如，组合可定义为1*log2(A)+(-1)*log2(B)＝log2(A/B)或1*log2(A)-2log2(B)＝log2(A/(B)^2)。
在一个实施方案中，数学转换包括对数转换。
在一个实施方案中，来自个体的样本中的邻氨基苯甲酸对葫芦巴碱的相对量与参考值相比的增大是个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的指示。
在一个实施方案中，本发明涉及确定个体是否患有肌肉减少症的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及确定个体是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法。
肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。更优选，肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的两者或更多者来表征。最优选，肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能来表征。这些均可通过本领域的技术人员熟知的方法来测量。
肌肉质量可通过CT(计算机断层摄影术)、DXA(双能X射线吸收测量法)、MRI(磁共振成像)或D3肌酸稀释法来测量。
肌肉力量可通过握力(例如，使用手持式测力仪)或膝伸肌力量(例如，使用股四头肌力矩测量)来测量。
体能可通过步行速度、SPPB、400米步行测试、起立行走计时测试或爬楼梯测试来测量。
在一个实施方案中，葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平通过质谱来测定。优选，葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平通过液相色谱之后再通过质谱来测定。
在一个实施方案中，个体是人类个体。
在一个实施方案中，人类个体是中老年人。在一个实施方案中，人类个体是老年人。
在一个实施方案中，个体是伴侣动物，优选狗。
本发明涉及确定个体是否患有肌肉虚耗病症或肌肉疾病或者是否具有出现肌肉虚耗病症或肌肉疾病的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从个体获得的样本中的邻氨基苯甲酸的水平和/或葫芦巴碱的水平；
(b)将样本中的邻氨基苯甲酸的水平和/或葫芦巴碱的水平与参考值进行比较；
其中样本中的邻氨基苯甲酸与参考值相比的增高水平或样本中的葫芦巴碱与参考值相比的降低水平是肌肉虚耗病症或肌肉疾病或者具有出现肌肉虚耗病症或肌肉疾病的风险的指示。
本发明也涉及用于确定个体是否患有肌肉虚耗病症或肌肉疾病或者是否具有出现肌肉虚耗病症或肌肉疾病的增大风险的方法，该方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平；
(b)确定样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例；
(c)将样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值进行比较；
其中样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值相比是个体患有肌肉虚耗病症或肌肉疾病或者具有出现肌肉虚耗病症或肌肉疾病的增大风险的指示。
在一个实施方案中，来自个体的样本中的葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与参考值相比的减小是个体患有肌肉虚耗病症或肌肉疾病或者具有出现肌肉虚耗病症或肌肉疾病的增大风险的指示。
肌肉虚耗病症可能由不被使用、缺少活动(immobilization)、长时间卧床休息、ICU(重症监护病房)住院引起。
肌肉疾病可为肌肉减少症、恶病质(由像癌症、COPD、心衰、肾病等慢性疾病引起)、遗传性肌病和营养不良诸如由像皮质类固醇或他汀类药物的药物诱发的杜氏肌营养不良、肌肉毒性或横纹肌溶解。
优选，肌肉疾病为肌肉减少症。
以下实施方案涉及本发明上述方法中的一种或多种。
在一个实施方案中，由从同一个体或从一组个体获得的样本来确定参考值。
在一个实施方案中，在来自同一个体的样本中测量参考值。
在一个实施方案中，参考值是同一个体中在进行营养干预(例如使用营养组合物)之前测量的，并且与营养干预之后的测量进行比较。
在一个实施方案中，在来自一组个体(例如，一组类似年龄的个体)的样本中测量参考值。
在一个实施方案中，个体是中老年人。
在一个实施方案中，个体是老年人。
在一个实施方案中，从个体获得的样本是血浆样本。
在一个实施方案中，从个体获得的样本是血清样本。
在一个实施方案中，从个体获得的样本是尿液样本。
本发明也涉及用于治疗或预防个体的肌肉减少症的营养组合物。
在一个实施方案中，个体被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险。
在一个实施方案中，通过根据本发明的方法，个体被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险。
在一个实施方案中，营养组合物包含NAD前体。在一个实施方案中，营养组合物包含葫芦巴碱。在一个实施方案中，营养组合物包含葫芦巴碱的前体。在一个实施方案中，营养组合物包含葫芦巴碱的衍生物。葫芦巴碱是化学式为C7H7NO2并且CAS编号为535-83-1的生物碱。
在一个实施方案中，个体是中老年人。
在一个实施方案中，个体是老年人。
在一个实施方案中，通过根据本发明的方法，个体被鉴定为患有肌肉减少症，营养组合物包含NAD前体，并且个体是老年人。
在一个实施方案中，通过根据本发明的方法，个体被鉴定为患有肌肉减少症，营养组合物包含葫芦巴碱，并且个体是老年人。
本发明也涉及用于治疗或预防个体的肌肉减少症的方法。
在一个实施方案中，个体被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险。
在一个实施方案中，通过根据本发明的方法，个体被鉴定为患有肌肉减少症或被鉴定为存在出现肌肉减少症的增大风险。
在一个实施方案中，该方法包括改变个体的生活方式。
在一个实施方案中，改变生活方式包括体力活动，例如负重、抗力或耐力锻炼。
在一个实施方案中，改变个体的生活方式包括饮食上的变化。
在一个实施方案中，饮食上的变化包括对个体施用至少一种营养组合物作为治疗或预防肌肉减少症的饮食的一部分。
在一个实施方案中，营养组合物包含NAD前体。
在一个实施方案中，个体是中老年人。
在一个实施方案中，个体是老年人。
本发明也涉及用于预测患有肌肉虚耗或肌肉疾病或具有出现肌肉虚耗或肌肉疾病的增大风险的个体对营养组合物的响应的方法。
在一个实施方案中，营养组合物包含NAD前体，个体是老年人，并且肌肉疾病是肌肉减少症。
本发明也涉及用于预测患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的个体对营养组合物的响应的方法。
在一个实施方案中，营养组合物包含NAD前体，并且个体是老年人。
在一个实施方案中，本发明的方法包括：
(a)检测从所述个体获得的样本中一种或多种生物标志物的水平；
(b)将所述样本中一种或多种生物标志物的水平与参考值进行比较；
(c)基于步骤(b)中的结果来预测所述个体对所述营养组合物的响应；
其中所述一种或多种生物标志物是邻氨基苯甲酸和/或葫芦巴碱。
如果样本中的邻氨基苯甲酸的水平与参考值相比增高，则将预测个体对营养组合物或营养干预有响应。如果样本中的葫芦巴碱的水平与参考值相比降低，则将预测个体对营养组合物或营养干预有响应。
在一个实施方案中，生物标志物是邻氨基苯甲酸。
在一个实施方案中，生物标志物是葫芦巴碱。
在一个实施方案中，生物标志物是邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱的组合。
在一个实施方案中，生物标志物是邻氨基苯甲酸、葫芦巴碱、3-羟基-邻氨基苯甲酸、色氨酸、犬尿氨酸或它们的代谢物。
在一个实施方案中，营养组合物是维生素B3。
在一个实施方案中，营养组合物是NAD前体，例如烟酰胺核糖核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺。
在一个实施方案中，营养组合物是色氨酸、犬尿氨酸以及它们的代谢物。
在一个实施方案中，营养组合物是葫芦巴碱。
在一个实施方案中，营养组合物来源于咖啡，例如咖啡豆提取物或咖啡饮料。在一个实施方案中，所述咖啡提取物包含咖啡酸、葫芦巴碱、喹啉酸和喹啉酸的前体中的一者或多者。
个体
术语“个体”是指任何动物，包括人类和伴侣动物。一般来讲，个体是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。个体可以是马或伴侣动物，例如猫或狗。优选，个体是人类。在人类的上下文中，术语“老年”是指自出生起年龄为至少60岁，更优选64岁以上，并且最优选68岁以上。在人类的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
肌肉减少症
肌肉减少症可通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。
可基于AWGSOP(老年人肌肉减少症亚洲工作组)的定义，例如如2014年Chen等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(low appendicular lean mass)(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.00kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.40kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于18kg。
可基于EWGSOP(老年人肌肉减少症欧洲工作组)的定义，例如如2010年Cruz-Jentoft等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.23kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.67kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于30kg，并且女性的握力小于20kg。
可基于美国国立卫生研究院基金会(FNIH)的定义，例如如2014年Studenski等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为体重指数(BMI；kg/m2)的低四肢瘦体重(ALM)，具体地讲是男性的ALM:BMI小于0.789，并且女性的ALM:BMI小于0.512。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于16kg。低肌肉力量通常也可基于低握力:体重指数，具体地讲是男性的握力:体重指数小于1.00，并且女性的握力:体重指数小于0.56。
D3-肌酸稀释法是测量肌肉质量的另一种方法。该方法变得越来越广泛地被接受为稳健的标准，并且将来有望替代DXA。D3-肌酸稀释法先前已描述于Clark等人(2014年)和Stimpson等人(2013年)中。
本发明的方法涉及确定从个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平、邻氨基苯甲酸的水平和/或它们的水平的比例。这可被称为“测试样本”。因此，本发明的方法通常在人类或动物体外实施，例如对先前从待测个体获得的体液样本实施。
样本可以是例如血清、血浆或尿液样本。样本可来源于血液，即，样本包括全血或血液级分。该样本可包括血浆或血清。优选，样本是血清样本。
用于采集血液样本和分离血液级分的技术是本领域熟知的。例如，可用针从患者采集静脉血液样本，并将其存入塑料管中。采集管可例如含有喷涂的二氧化硅和聚合物凝胶，用于血清分离。血清可通过在室温处以1300RCF离心10分钟来分离，并且在-80℃处保存在小塑料管中。
与参考值的比较
本发明的方法涉及邻氨基苯甲酸水平和葫芦巴碱水平与邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱参考值水平的比较。术语“参考值”与“对照值”同义，并且广义地包括本领域的技术人员将用于促进准确解读技术数据的数据。
可将来自个体的样本中的邻氨基苯甲酸的水平、葫芦巴碱的水平和/或葫芦巴碱水平:邻氨基苯甲酸水平的比例与同一个体的相同项或一个或多个对照个体群组(群/组)的相同项进行比较。
参考值可通过测定来自同一个体的样本来建立，例如通过重复样本的测定。参考值也可通过如下方式来建立：测定来自一般人群或所选人群中的个体的样本，并且使用统计模型，诸如用于选择限定最佳特异性(最高真阴性率)和灵敏度(最高真阳性率)的阳性标准或受试者工作特征曲线的预测值方法，如Knapp,R.G.和Miller,M.C.(1992)，在“Clinical Epidemiology and Biostatistics”(《临床流行病学和生物统计》，威廉与威尔金斯联合出版社(Harual Publishing Co.)，美国宾夕法尼亚州莫尔文)中所述，该文献以引用方式并入本文。
参考值可通过测定至少1个个体、更优选至少5个个体、更优选至少10个个体、更优选至少15个个体、最优选至少20个个体来建立。所述个体中的全部或大多数优选不患有肌肉减少症。
本领域已知如何指派正确的参考值，因为它们将随着例如性别、种族、遗传遗产、健康状况或年龄而变化。
营养组合物
根据本发明的营养组合物可为营养品组合物、功能性食物、功能性营养产品、作为药物而处于监管状态的医疗食物、医疗营养产品或膳食补充剂。
术语“营养品”将词语“营养”和“药物”结合在一起。它是提供健康和医疗益处(包括预防和治疗疾病)的食物或食物产品。营养品是从一般以通常不与食物相关联的药物形式销售的食物中分离或纯化的产品。证实营养品具有生理有益效果或提供对慢性疾病的预防。此类产品可在从分离的营养物质、膳食补充剂和特定饮食到经基因工程化的食物、草药产品和加工食物诸如谷物、汤和饮料的范围内。
如本文所用，术语“营养品”表示在营养和药物应用领域中的有用性。因此，营养品组合物可用作食物和饮料的补充剂，并且可用作肠道或肠胃外施用的药物制剂，其可为固体制剂诸如胶囊或片剂，或液体制剂诸如溶液或悬浮液。
根据本发明的营养组合物可包含葫芦巴碱、葫芦巴碱的前体和/或葫芦巴碱的衍生物。葫芦巴碱的前体可为例如喹啉酸、烟酸和/或烟酰胺。
优选，根据本发明的营养组合物包含NAD前体，例如烟酰胺核糖核苷、烟酰胺单核苷酸、烟酰胺和/或烟酸。
根据本发明的营养组合物还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质类、改性淀粉类)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
此外，可将多维生素和矿物质补充剂添加到本发明的营养组合物中，以获得在一些饮食中缺少的足够量的必需营养物质。多维生素和矿物质补充剂也可用于疾病预防以及防止由于生活方式模式导致的营养损失和缺乏。
本发明的营养组合物可为适于施用于身体的任何盖仑制剂(galenic)形式，尤其是常规用于口服的任何形式，例如为固体形式，诸如食物或饲料(的添加剂/补充剂)、食物或饲料预混物、强化食物或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂和泡腾制剂(诸如粉末和片剂)，或为液体形式，诸如溶液、乳剂或悬浮液，例如饮料、糊剂和油性悬浮液。可将糊剂掺入硬壳或软壳胶囊中，由此胶囊具有例如(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白质或木质素磺酸盐的基质。其它施用形式的示例为针对经皮施用、非肠道施用或注射施用的形式。营养组合物可为受控式(延迟)释放制剂的形式。
营养组合物可包括饮料。术语“饮料”涵盖非酒精饮料和酒精饮料以及待添加到饮用水和液体食物中的液体制剂。非酒精饮料为例如软饮料、运动饮料、果汁、茶和乳基饮料。液体食物可包括汤和乳制品。可将本发明的包含化合物的营养品组合物添加到软饮料、能量棒或糖果中。
如果营养组合物是营养品制剂，则该组合物还包含可药用的赋形剂、稀释剂或助剂，然后可对其制剂使用标准技术，如例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”(《雷明顿药物科学》，第20版，威廉与威尔金斯出版社，美国宾夕法尼亚州)中所公开的。对于口服，优选使用包含合适粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、合适填料(例如乳糖或淀粉)、合适润滑剂(例如硬脂酸镁)以及任选的其它添加剂的片剂和胶囊。
“功能性食物”、“功能性营养产品”、“医疗食物”和“医疗营养产品”涉及宣称具有除提供营养物质的基本功能之外的健康促进或疾病预防特性的任何健康食物。功能性食物的一般类别包括加工食物或用促进健康的添加剂强化的食物，如“富含维生素”的产品。
膳食补充剂(也称为食物补充剂或营养补充剂)是旨在补充饮食并提供在人饮食中可能缺失或可能摄入量不足的营养物质(诸如维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸)的制剂。一些国家/地区将膳食补充剂定义为食物，而在另一些国家/地区将其定义为药物或天然健康产品。包含维生素或膳食矿物质的补充剂作为一类食物纳入《食品法典》(CodexAlimentarius)中，这是国际公认标准、实践规范、指南以及涉及食物、食物生产和食物安全的其它建议规范的集合。这些文稿由食品法典委员会编写，该机构受联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)资助。
疾病预防或治疗
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病修饰治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗有病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。所有这些术语也指在未患有疾病但可能易于出现不健康状况的个体中进行的健康的维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
现将通过实施例进一步描述本发明，这些实施例意在帮助本领域的技术人员实施本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
血清中的代谢物测量
从新加坡对社区健康老年男性居民的2项研究(新加坡肌肉减少症组和社区环境老龄化研究[ACES])中，招募年龄为65至79岁的主要是中国血统的20名男性参与者，以及未经过肌肉减少症诊断的相同年龄组的20名对照个体。诊断肌肉减少症，首先使用老年人肌肉减少症亚洲工作组(Chen等人，2014年)的定义，之后依据肌肉减少症的标准化操作性定义(Cruz-Jentoft等人，2010年)。
国家医疗保健组领域特异性研究委员会(NHG DSRB)批准了该研究(参考编号2014/01304)，并且每位参与者均出具了书面知情同意书。体重和身高的测量精确到0.1kg或1cm。总瘦体重通过双能X线吸收测量法(DXA)扫描(APEX软件第4.0.1版，Discovery WiDXA系统)进行测量。使用标准化方案，通过Jamar手持式测力计来测量等距握力，并且将优势手的3次尝试的平均值用作最终测量值。体能通过测量6米习惯节奏步行测试的步行速度来评估。肌肉减少症的诊断基于AWGSOP定义，其定义为针对身高归一化的总四肢瘦体重小于7.00kg/m2，证据为基于步行速度小于0.8m/sec判定的低体能，或基于握力小于26kg判定的低肌肉力量。对照组和肌肉减少症组的人体测量学参数如下：
Figure BDA0002564873460000131
使用真空采血管和留置式20ga蝶形插管从肘前窝抽取空腹血液样本。将血液在4℃处以3000rpm离心10分钟，然后将血清等分并且在-80℃处冷冻，直至进一步分析。在BEVITAL实验室(挪威卑尔根市(Bergen,Norway))，通过液相色谱之后再通过质谱LC-MS/MS)，测量血清中的邻氨基苯甲酸水平和葫芦巴碱水平。使用具有3个可调节行程长度(13mm,23mm,33mm)的BioPinceTM(安捷泰公司(Angiotech))16G全芯活检针收集20名男性参与者和20名年龄匹配的对照者的股外侧肌的半开放式肌肉活检物，然后将其在液氮中速冻并且保存在-80℃下，直至进一步分析。
执行log2转换之后，使用Wilcoxon测试和学生t测试来测试肌肉减少症病例和对照例之间的葫芦巴碱的血清水平、邻氨基苯甲酸的血清水平以及它们的比例(葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平)的差异。在对分析物的血清浓度执行log2转换之后，应用Spearman秩相关性和Pearson相关性，本发明人研究了这些分析物与用于表征肌肉减少症的持续临床变量(四肢瘦肌肉质量指数(ALMi；kg/m2)、握力和步行速度)之间的关联。
图1至图3表明，葫芦巴碱的血清水平、邻氨基苯甲酸的血清水平以及葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平的比例在肌肉减少症患者中存在差异，并且与瘦肌肉质量、握力和步态相关。在年龄均为65岁及以上的20名肌肉减少症患者和20名年龄匹配的对照者的人类群体的血清中，测量葫芦巴碱的水平(图1)、邻氨基苯甲酸的水平(图2)以及葫芦巴碱的水平/邻氨基苯甲酸的水平的比例(图3)。左图块(panel)表示肌肉减少症患者与对照患者的血清中分析物的log2值。右图块表示血清中的分析物与四肢瘦体重指数(ALMi)的相关性，ALMi通过DXA进行测量，作为肌肉质量、握力和步行速度的替代项。橙色线示出了分析物的临床变量的拟合回归线，并且灰色区域示出了拟合模型的95％置信区间。报告的P值通过对Log2转换值的学生T统计(病例对照)或Pearson相关性(相关性分析)进行计算。
实施例2
肌肉基因表达分析
对于肌肉基因表达分析，根据制造商的说明书，使用Qiagen试剂盒从肌肉活检物中提取总RNA。用Ribogreen(生命科技公司(Life Technologies))来测量RNA数量，并且使用片段分析仪(先进分析技术公司(Advanced Analytical Technologies))上的标准灵敏度RNA分析试剂盒来检查RNA质量。所有RNA样本均是同质的，并且通过了质量控制，其中260/280nm比例>1.8并且RIN得分>7。对于RNA测序，将来自每个样本的250ng总RNA用作文库构建的原料，并且使用Ribo-Zero磁性试剂盒(因美纳公司(Illumina))来去除核糖体RNA。使用带Ribo-Zero的TruSeq Stranded RNA HT金试剂盒(因美纳公司)构建测序文库，然后用KAPA HiFi HotStart ReadyMix(Kapa生物系统公司(Kapa BioSystems))进行13个周期的PCR扩增步骤。用Picogreen(生命科技公司(Life Technologies))对文库进行量化，并且用LabChip GX(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))上的DNA高灵敏度试剂盒来控制大小规格。然后将文库以等摩尔比合并，并且以7pmol的浓度聚集于双端测序流动池(因美纳公司)。在装有V3 chemistry的HiSeq 2500(因美纳公司)上执行2×101个周期的测序。使用Casava将生成的数据解复用。使用STAR(Dobin等人，2013年)将读段与人类基因组(hs_GRCh38.p2)进行比对，并且通过HTSeq(Anders等人，2015年)(HTSeq-0.6.1p1版，模式并集，链反向，质量比对大于10)对基因内标测的读段数目进行量化。样本的测序深度为每个样本75至104百万个读段，其中34至77百万个读段被唯一标测。
通过使用limma软件包(Smyth，2004年)来定义对照样本和肌肉减少症样本之间的差异表达基因。简而言之，在去除了平均表达低于20个读段的基因之后，通过如实现于edgeR函数calcNormFactors(Robinson等人，2010年)中的M值截尾均值(TMM)法对数据进行归一化，然后应用voomWithQualityWeights函数对平均方差关系建模并且估计样本特定的质量权重(Liu等人，2015年)。使用Benjamini-Hoechberg方法对多重测试的P值进行校正。当基因表达与连续或分类参数(ALMi、握力和步行速度)之间关联的表征用于定义肌肉减少症时，应用相同的程序。使用CAMERA(Wu和Smyth，2012年)执行基因集富集分析，这是一种竞争性基因集测试，用于查询分子标签数据库(MSigDB)(Subramanan等人，2005年)中注释的一个基因集是否富集差异表达基因。使用MSigDB 5.2版集合H(特征基因集)、C2(策划基因集)和C5(GO基因集)执行途径分析。
在图4中，人类肌肉减少症骨骼肌的RNA测序显示线粒体功能障碍是肌肉减少症期间的主要转录变化。(A)使用CAMERA和得自MSigDB的特征基因集集合，对肌肉减少症肌肉与对照肌肉进行基因集富集分析。红色条表示肌肉减少症肌肉中富集的基因集，并且蓝色条表示肌肉减少症肌肉中受抑制的基因集。基因集根据其富集的显著性排序。(B)选自A的氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。
计算出TMM归一化肌肉基因表达与所关注的每种血清分析物(葫芦巴碱、邻氨基苯甲酸以及葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例)之间的Spearman秩相关性，并且使用生物特征基因集集合将Spearman秩相关性用于执行基因集富集分析。
图4A的关键：1.OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION,2.FATTY_ACID_METABOLISM,3.MYC_TARGETS_V1,4.ALLOGRAFT_REJECTION,5.MTORC1_SIGNALING,6.PEROXISOME,7.ADIPOGENESIS,8.EPITHELIAL_MESENCHYMAL_TRANSITION,9.APICAL_JUNCTION,10.G2M_CHECKPOINT,11.BILE_ACID_METABOLISM,12.UNFOLDED_PROTEIN_RESPONSE,13.REACTIVE_OXIGEN_SPECIES_PATHWAY,14.MITOTIC_SPINDLE,15.UV_RESPONSE_UP,16.UV_RESPONSE_DN,17.PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING,18.MYC_TARGETS_V2,19.KRAS_SIGNALING_DN,20.HEDGEHOG_SIGNALING,21.E2F_TARGETS,22.INTERFERON_GAMMA_RESPONSE,23.APICAL_SURFACE,24.TGF_BETA_SIGNALING,25.PROTEIN_SECRETION,26.IL2_STAT5_SIGNALING。
图5至图7示出了骨骼肌基因表达与葫芦巴碱的血清水平、邻氨基苯甲酸的血清水平以及葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平的比例的相关性。与葫芦巴碱的血清水平(图5)、邻氨基苯甲酸的血清水平(图6)以及葫芦巴碱的血清水平/邻氨基苯甲酸的血清水平的比例(图7)相关的肌肉基因表达的基因集富集分析(GSEA)。使用平均秩基因集测试和来自MSigDB的生物特征基因集集合执行GSEA。红色条表示其在骨骼肌中的表达与分析物的血清水平正相关的基因集，并且蓝色条表示其在骨骼肌中的表达与分析物的血清水平负相关的基因集。基因集根据其富集显著性进行排序，并且仅示出FDR<1％的基因集。左图块表示氧化磷酸化基因集的GSEA富集曲线。
图5A的关键：1.OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION,2.MTORC1_SIGNALING,3.PROTEIN_SECRETION,4.ADIPOGENESIS,5.FATTY_ACID_METABOLISM,6.MYC_TARGETS_V1,7.PEROXISOME,8.DNA_REPAIR,9.GLYCOLYSIS,10.MITOTIC_SPINDLE,11.MYOGENESIS,12.INTERFERON_GAMMA_RESPONSE,13.PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING,14.WNT_BETA_CATENIN_SIGNALING,15.INTERFERON_ALPHA_RESPONSE,16.ALLOGRAFT_REJECTION,17.BILE_ACID_METABOLISM,18.ANDROGEN_RESPONSE,19.CHOLESTEROL_HOMEOSTASIS
图6A的关键：1.OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION,2.FATTY_ACID_METABOLISM,3.ADIPOGENESIS,4.G2M_CHECKPOINT,5.BILE_ACID_METABOLISM,6.PEROXISOME,7.MYOGENESIS
图7A的关键：1.OXIDATIVE_PHOSPHORYLATION,2.FATTY_ACID_METABOLISM,3.ADIPOGENESIS,4.MTORC1_SIGNALING,5.PEROXISOME,6.PROTEIN_SECRETION,7.MYOGENESIS,8.G2M_CHECKPOINT,9.MYC_TARGETS_V1,10.BILE_ACID_METABOLISM,11.DNA_REPAIR,12.CHOLESTEROL_HOMEOSTASIS,13.KRAS_SIGNALING_DN,14.GLYCOLYSIS
图8表明，人类肌肉减少症肌肉具有基因诸如NMAT1、NAMPT和PNP的较低表达，这些基因控制来自NAD前体或来自饮食和NAD补救中的NAD的生物合成。通过高覆盖率RNA测序来测量肌肉中的基因表达。NMNAT：烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1；NAMPT：烟酰胺磷酸核糖转移酶；PNP：嘌呤核苷磷酸化酶)。
实施例3
肌肉活检物中NAD+水平的测量
为了确定NAD水平是否可能是肌肉减少症肌肉的线粒体标记的上游触发因素，测量老龄人肌肉活检材料中的NAD。如2018年Dall等人所述，测量人类肌肉活检物的NAD+水平。简而言之，将剩余活检物中的5mg肌肉组织在200μL 0.6M高氯酸中裂解，并且将上清液在100mM Na2HPO4 pH8.0中稀释250倍。将100μL稀释样本与100μL反应混合物(100mMNa2HPO4 pH8、2％乙醇、90U/mL乙醇脱氢酶、130mU/mL黄递酶、10μM刃天青、10μM黄素单核苷酸、10mM烟酰胺)组合，并且在10分钟内测量荧光增加(Ex 540nm/Em 580)。NAD+含量通过标准曲线计算出并且归一化为组织重量。
图9表明，老龄肌肉减少症患者的人类骨骼肌中的NAD水平显著降低(32％)。NAD+水平在患有肌肉减少症的人的骨骼肌中的这种大幅降低首次将低NAD+水平与人类的年龄相关病变联系起来，并且成为人类骨骼肌中NAD缺乏的首个证据。与NAD前体如NR和NMN对小鼠的衰老肌肉的临床前疗效相结合，该结果将扩大NAD生物学在衰老方面的临床相关性，以及指导肌肉减少症和年龄相关运动性缺陷的临床转化。
实施例4
不同族群并且包括女性的血清中的代谢物测量。
此实施例考虑了主要为白种人的70名参与者，52名女性和18名男性，中值年龄78岁(四分位距为76、81)。
这70名参与者是赫特福德郡肌肉减少症研究(Hertfordshire Sarcopenia Study(HSS))的一部分，这是英国赫特福德郡定群研究(UK Hertfordshire Cohort Study(HCS))的一项子研究，旨在研究生命阶段对社区老年居民的肌肉形态、质量和力量的影响，或者这些参与者是该项研究拓展阶段(HSSe)的一部分。此研究中执行的骨骼肌表征包括通过双能X线吸收测量法(DXA)扫描确定的身体成分和瘦体重(lean mass)。
使用真空采血管和留置式20ga蝶形插管从肘前窝抽取空腹血液样本。将血液在4℃处以3000rpm离心10分钟，然后将血清等分并且在-80℃处冷冻，直至进一步分析。在BEVITAL实验室(挪威卑尔根市(Bergen,Norway))，通过液相色谱之后再通过质谱LC-MS/MS)，测量血清中的邻氨基苯甲酸水平和葫芦巴碱水平。
葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸的比例与四肢瘦肌肉质量指数(ALMi；kg/m2)之间的相关性的估计方式如下：在对分析物的血清浓度执行log2转换后，应用针对年龄调整的回归。
图10表明，葫芦巴碱的血清水平:邻氨基苯甲酸的血清水平比例与通过四肢瘦体重指数估计的瘦肌肉质量相关联。测量70名个体的人类群体的血清中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平，其中52名女性和18名男性，均为65岁及以上。图形表示血清中的分析物的比例(葫芦巴碱:邻氨基苯甲酸)log2值(x轴)与四肢瘦体重指数(ALMi)(y轴)的相关性，ALMi通过DXA进行测量，作为肌肉质量的替代项。线条示出了ALMi对于log2(葫芦巴碱/邻氨基苯甲酸)的拟合回归线。根据简单的线性回归，我们获得了0.23的皮尔森相关性系数，p值＝0.031；基于针对年龄调整的回归，我们获得了51％的调整后R2，并且相对于分析物比例的系数的p值＝0.024。
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Claims (27)

1.确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的邻氨基苯甲酸的水平；
(b)将所述样本中的邻氨基苯甲酸的水平与参考值进行比较；
其中所述样本中的邻氨基苯甲酸与所述参考值相比的增高水平是肌肉减少症或出现肌肉减少症的风险的指示。
2.确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平；
(b)将所述样本中的葫芦巴碱的水平与参考值进行比较；
其中所述样本中的葫芦巴碱与所述参考值相比的降低水平是所述个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
3.确定个体是否患有肌肉减少症或是否具有出现肌肉减少症的增大风险的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平；
(b)确定所述样本中的葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的比例；
(c)将所述样本中的葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的比例与参考值进行比较；
其中所述样本中的葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的比例与所述参考值相比是所述个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的风险的指示。
4.根据权利要求3所述的方法，其中来自所述个体的样本中的葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的比例与所述参考值相比的减小是所述个体患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的指示。
5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中肌肉减少症通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。
6.根据权利要求5所述的方法，其中(i)肌肉质量通过DXA、MRI或D3肌酸稀释法来测量；(ii)肌肉力量通过握力或膝伸肌力量来测量；并且
(iii)体能通过步行速度、SPPB、400米步行测试、起立行走计时测试或爬楼梯测试来测量。
7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中葫芦巴碱的水平和/或邻氨基苯甲酸的水平通过质谱来测定。
8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述个体是人类个体。
9.确定人类个体是否患有肌肉虚耗或肌肉疾病或者是否具有出现肌肉虚耗或肌肉疾病的增大风险的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述个体获得的样本中的邻氨基苯甲酸水平和葫芦巴碱的水平；
(b)将所述样本中的邻氨基苯甲酸的水平和葫芦巴碱的水平与邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱的参考值进行比较；
其中所述样本中的邻氨基苯甲酸与所述参考值相比的增高水平和所述样本中的葫芦巴碱与所述参考值相比的降低水平是肌肉虚耗或肌肉疾病或者具有出现肌肉虚耗或肌肉疾病的风险的指示。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述人类个体是中老年人或老年人。
11.根据任一前述权利要求所述的方法，其中由从同一个体或一组个体获得的样本来确定所述参考值。
12.根据任一前述权利要求所述的方法，其中从所述个体获得的所述样本是来源于血液的样本。
13.根据权利要求1至11所述的方法，其中从所述个体获得的所述样本是尿液样本。
14.用于治疗或预防个体的肌肉减少症的营养组合物，其中所述个体被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险。
15.用于根据权利要求14所述的用途的包含NAD前体的营养组合物，其中所述个体是老年人并且根据权利要求1至13所述的方法被鉴定为患有肌肉减少症。
16.用于治疗或预防个体的肌肉减少症的方法，所述个体通过根据权利要求1至13所述的方法被鉴定为患有肌肉减少症或存在出现肌肉减少症的增大风险，所述方法包括改变所述个体的生活方式。
17.根据权利要求16所述的方法，其中改变所述个体的生活方式包括饮食上的变化。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述饮食上的变化包括向所述个体施用至少一种营养组合物作为治疗或预防肌肉减少症的饮食的一部分。
19.用于预测患有肌肉减少症或具有出现肌肉减少症的增大风险的个体对营养组合物的响应的方法，所述方法包括：
(a)检测从所述个体获得的样本中一种或多种生物标志物的水平；
(b)将所述样本中一种或多种生物标志物的水平与参考值进行比较；
(c)基于步骤(b)中的结果来预测所述个体对所述营养组合物的响应；
其中所述一种或多种生物标志物是葫芦巴碱和/或邻氨基苯甲酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物标志物是邻氨基苯甲酸和葫芦巴碱，并且其中如果所述样本中的邻氨基苯甲酸的水平与所述参考值相比增高，则将预测所述个体对所述营养组合物有响应，并且其中如果所述样本中的葫芦巴碱的水平与所述参考值相比降低，则将预测所述个体对所述营养组合物有响应。
21.根据权利要求19所述的方法，其中测量个体的所述样本中的葫芦巴碱的水平和邻氨基苯甲酸的水平的比例，并且将其与葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的参考值比例进行比较，并且其中如果所述样本中的葫芦巴碱和邻氨基苯甲酸的比例与所述参考值比例相比减小，则将预测所述个体对营养组合物有响应。
22.根据权利要求19至21所述的方法，其中所述营养组合物包含维生素B3。
23.根据权利要求19至21所述的方法，其中所述营养组合物包含NAD前体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述NAD前体是烟酰胺核糖核苷。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物标志物是葫芦巴碱。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述营养组合物包含葫芦巴碱。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述营养组合物包含咖啡提取物。
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