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CN111718352B - 一类化合物及其药学上可接受的盐 - Google Patents

一类化合物及其药学上可接受的盐 Download PDF

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CN111718352B
CN111718352B CN202010597320.5A CN202010597320A CN111718352B CN 111718352 B CN111718352 B CN 111718352B CN 202010597320 A CN202010597320 A CN 202010597320A CN 111718352 B CN111718352 B CN 111718352B
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Hangzhou Push Kang Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。本发明还公开了包括上述化合物的组合物，以及治疗癌症的方法。

Description

一类化合物及其药学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分。
背景技术
榄香烯属于倍半萜烯类，系中国首先从姜科植物温郁金(温莪术)的根茎中提取的具有明确抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯以β-榄香烯为主，含有少量α-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯。榄香烯是一种挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸等多种癌症以及与癌症相关的症状(例如腹水)。其中β-榄香烯是主要的抗癌物质，还具有缓解癌性疼痛、抗耐药和放射增敏等作用。
替莫唑胺是一种氮烯咪唑类抗肿瘤药物，在体内可自发并很快地降解产生活性代谢物 MTIC而产生抗肿瘤作用。研究表明，替莫唑胺对各种动物实验肿瘤有明显疗效，包括TLX5 淋巴瘤。替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。
但是榄香烯和替莫唑胺单独使用的抗癌效果有限，特别是对于脑部癌症的治疗效果还有待提高。因此，本领域还迫切需要新型的具有改善脑部抗癌活性的抗癌药物。
发明概述
在本发明的一个方面，本申请涉及一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。
在本发明的一个方面，本申请涉及一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003470119180000011
Figure GDA0003470119180000021
其中，X为O、S或者N；A为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基或C3-C12亚环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；L为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa 和-NRaRb；E为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚环烷基、-ORc-、 -SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb；R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；Ra和 Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基和苯基；Rc选自下组：C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚烷基-O-、C1-C12亚烷基-糖-、C1-C12亚烷基-氨基酸-、C1-C12亚烷基-C(O)O- 或C1-C12亚烷基-C(O)O-C1-C12亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或苯基。
在一些实施方式中，X为N。
在一些实施方式中，A为化学键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C8环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb。在一些实施方式中，A为化学键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C3-C6环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa或-NRaRb，并且Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或C1-C4亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或亚甲基，任选地被一个或两个选自下组的基团取代：卤素、羟基、 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键。
在一些实施方式中，L为化学键、C1-C12亚烷基、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-、-C(O)O-或 -O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键、C1-C4亚烷基、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键或-C(O)O-。
在一些实施方式中，E为化学键、C1-C6亚烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa 和-NRaRb。在一些实施方式中，E为化学键或C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb在一些实施方式中，E为化学键、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，E为化学键。
在一些实施方式中，A、L和E中至少一个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E中至少两个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E组成的主链原子数不超过10、9、8、7、6、5、 4或3。在一些实施方式中，A、L和E均为化学键。
在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基。在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和苯基。在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Rc选自下组：C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-糖-、C1-C6亚烷基-氨基酸-、C1-C6亚烷基-C(O)O-或C1-C6亚烷基-C(O)O-C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基。在一些实施方式中，Rc选自下组：C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-C(O)O-或C1-C6亚烷基 -C(O)O-C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，本申请所述的糖是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、木糖、乳糖或麦芽糖。
在一些实施方式中，本申请所述的氨基酸是苯丙氨酸、丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸或精氨酸。在一些实施方式中，所述氨基酸是苯丙氨酸、丙氨酸、丝氨酸或甘氨酸。
在一些实施方式中，本申请所述的化合物具有如下结构：
Figure GDA0003470119180000041
本发明的又一个方面涉及一种药物组合物，其中所述药物组合物包括本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的运载体。
本发明的再一个方面涉及一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要的客体施用药学有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本申请所述的药物组合物。
在一些实施方式中，本申请所述的客体是哺乳动物。在一些实施方式中，本申请所述的客体是人。
在一些实施方式中，本申请所述的癌症是实体瘤或者血液瘤。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是食道癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌或癌性腹水。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是脑部癌症。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是脑瘤。
附图说明
图1是实施例1制备的化合物的核磁氢谱图谱。
图2是实施例2制备的化合物的质谱和核磁氢谱图谱。
图3是根据实施例3进行的肿瘤杀伤实验数据绘制的图谱。
图4的 A是实施例4进行的转胞吞作用实验的示意图；图4的 B是根据实验数据绘制的图谱。
图5的 A是实施例5进行的体内成像实验的荧光图谱；图5的 B是根据荧光强度实验数据绘制的图谱。
图6是根据实施例6进行的体内分布实验数据绘制的图谱。
发明详述
在本发明的一个方面，本申请涉及一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包括衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分，并且所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接或者通过连接子共价连接。
在一些实施方式中，所述榄香烯是α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯或δ-榄香烯。在一些实施方式中，所述榄香烯是β-榄香烯。
本申请中使用的术语“衍生自”是指，就其所指代的化合物而言，该化合物或者保持该化合物的核心骨架结构不变的前提下对其部分基团进行修饰。
在一些实施方式中，衍生自替莫唑胺的部分本身的活性是替莫唑胺的至少120％、100％、 90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或者20％。
在一些实施方式中，衍生自榄香烯的部分本身的活性是榄香烯的至少120％、100％、90％、 80％、70％、60％、50％、40％、30％或者20％。
在一些实施方式中，本申请化合物的活性比替莫唑胺的活性高至少300％、250％、200％、 150％、120％、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或者20％。
在一些实施方式中，本申请化合物的活性比榄香烯的活性高至少300％、250％、200％、 150％、120％、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或者20％。
本申请中使用的术语“活性”是指抗癌活性。在一些实施方式中，所述抗癌活性是针对脑部癌症的抗癌活性。在一些实施方式中，所述抗癌活性是针对脑胶质瘤的抗癌活性。在一些实施方式中，所述抗癌活性是针对GL261或U87-MG细胞系的抗癌活性。在一些实施方式中，所述抗癌活性以IC50表示。在一些实施方式中，所述抗癌活性是体内的抗癌活性。
在一些实施方式中，所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分直接共价连接。
在一些实施方式中，所述衍生自替莫唑胺的部分和衍生自榄香烯的部分通过连接子共价连接。在一些实施方式中，所述连接子是可裂解的连接子。在一些实施方式中，所述可裂解的连接子在化合物进入血脑屏障之后或进入细胞之后发生裂解。在一些实施方式中，所述可裂解的连接子在化合物处于血液循环的过程中基本不发生裂解。在一些实施方式中，所述可裂解的连接子在化合物处于血液循环的过程中发生的裂解小于60％、50％、40％、30％、20％、 10％或5％。
在一些实施方式中，所述连接子带有酯或者酰胺基团。在一些实施方式中，所述连接子带有酯基团。在一些实施方式中，所述连接子是线性基团。在一些实施方式中，所述连接子不带有支链。在一些实施方式中，所述连接子的主链分子不超过10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个或2个。
在本发明的一个方面，本申请涉及一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003470119180000061
其中，X为O、S或者N；A为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基或C3-C12亚环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb；L为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NRa-C(O)-、-C(O)-NRa-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、苯基、-ORa、-SRa 和-NRaRb；E为化学键、C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C3-C12亚环烷基、-ORc-、 -SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb；R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基；Ra和 Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基和苯基；Rc选自下组：C1-C12亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12亚炔基、C1-C12亚烷基-O-、C1-C12亚烷基-糖-、C1-C12亚烷基-氨基酸-、C1-C12亚烷基-C(O)O- 或C1-C12亚烷基-C(O)O-C1-C12亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或苯基。
在一些实施方式中，X为N。
在一些实施方式中，A为化学键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C3-C8环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa和-NRaRb。在一些实施方式中，A为化学键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C3-C6环烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、-ORa、-SRa或-NRaRb，并且Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或C1-C4亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键或亚甲基，任选地被一个或两个选自下组的基团取代：卤素、羟基、 C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，A为化学键。
在一些实施方式中，L为化学键、C1-C12亚烷基、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键、C1-C4亚烷基、-C(O)O-或-O-C(O)-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，L为化学键或-C(O)O-。
在一些实施方式中，E为化学键、C1-C6亚烷基、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa 和-NRaRb。在一些实施方式中，E为化学键或C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-ORa、-SRa和-NRaRb在一些实施方式中，E为化学键、-ORc-、-SRc-、-SeRc-或-NHRc-，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方式中，E为化学键。
在一些实施方式中，A、L和E中至少一个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E中至少两个为化学键。在一些实施方式中，A、L和E组成的主链原子数不超过10、9、8、7、6、5、 4或3。在一些实施方式中，A、L和E均为化学键。
在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或苯基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方式中，R1为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基或苯基。在一些实施方式中，R2为氢、硝基、卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和苯基。在一些实施方式中，Ra和Rb各自独立得选自下组：氢、硝基、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基。
在一些实施方式中，Rc选自下组：C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-糖-、C1-C6亚烷基-氨基酸-、C1-C6亚烷基-C(O)O-或C1-C6亚烷基-C(O)O-C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基。在一些实施方式中，Rc选自下组：C1-C6亚烷基、C1-C6亚烷基-O-、C1-C6亚烷基-C(O)O-或C1-C6亚烷基 -C(O)O-C1-C6亚烷基，任选地被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氰基或C1-C6烷基。
在一些实施方式中，本申请所述的糖是葡萄糖、甘露糖、半乳糖、木糖、乳糖或麦芽糖。
在一些实施方式中，本申请所述的氨基酸是苯丙氨酸、丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸或精氨酸。在一些实施方式中，所述氨基酸是苯丙氨酸、丙氨酸、丝氨酸或甘氨酸。
在一些实施方式中，本申请所述的化合物具有如下结构：
Figure GDA0003470119180000081
本申请中使用的术语“取代”，当指化学基团时，指所述化学基团的一个或多个氢原子被去除并且被取代基取代。
本申请中使用的术语“取代基”具有本领域公知的通常含义，指共价连接至或者在适合的情况下稠合至母体基团的化学部分。
本申请中使用的术语“任选地取代”指化学基团可以不具有取代基(即未取代的)或者可以具有一个或多个取代基(即取代的)。应当理解的是在给定原子处的取代受到化合价的限制。
本申请中使用的术语“Cn-Cm”表示碳原子数的范围，其中n和m是整数并且碳原子数的范围包括端点(即n和m)和其间的各整数点。例如，C1-C6表示1至6个碳原子的范围，包括1 个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。
本申请中使用的术语“烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的。术语“Cn-Cm烷基”指具有n至m个碳原子的烷基。在某些实施方式中，烷基基团含有1至12、1至8、1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。烷基基团的示例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、2-甲基-1-丁基、n-戊基、3-戊基、n-己基、1,2,2-三甲基丙基等。
本申请中使用的术语“烯基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳双键。在某些实施方式中，烯基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在某些实施方式中，烯基基团还能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳双键。烯基基团的示例包括但不限于化学基团如乙烯基、n-丙烯基、异丙烯基、n-丁烯基、仲丁烯基等。
本申请中使用的术语“炔基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的炔基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳三键。在某些实施方式中，炔基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在某些实施方式中，炔基基团还能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳三键。炔基基团的示例包括但不限于化学基团如乙炔基、n-丙炔基、异丙炔基、n-丁炔基、仲丁炔基等。
本申请中使用的术语“环烷基”指至少由3个原子组成的环系烷基。术语“n-m元环烷基”指具有n至m个形成环的成员的环烷基。此外，该环还可以具有一个或多个双键，但不具有完全共轭的系统。在某些实施方案中，环烷基具有3至8、3至6或4至6个形成环的碳原子。环烷基的示例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊基等。
本申请中使用的术语“亚烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价饱和的烷基部分，其可以是直链的或支链的，并且其连接分子的两个其他部分。
本申请中使用的术语“亚烯基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价不饱和的烯基部分，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳双键，并且其连接分子的两个其他部分。
本申请中使用的术语“亚炔基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价不饱和的炔基部分，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳三键，并且其连接分子的两个其他部分。
本申请中使用的术语“亚环烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指二价的环烷基部分，并且其连接分子的两个其他部分。
本申请中使用的术语“烷氧基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-O-烷基”所示的基团。术语“Cn-Cm烷氧基”指烷氧基的烷基部分具有n至m个碳原子。在某些实施方式中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷氧基基团的示例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如n-丙氧基和异丙氧基)、t-丁氧基等。
本申请中使用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本申请中使用的术语“氰基”指式“-CN”所示的基团。
本申请中使用的术语“羟基”指式“-OH”所示的基团。
本申请中使用的术语“硝基”指式“-NO2”所示的基团。
本申请中使用的术语“化合物”旨在包括所示结构的所有立体异构体(例如对映体和非对映体)、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外指明，本申请中通过名称或结构标识为一个特定互变异构形式的化合物旨在包括其他的互变异构形式。
本申请所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，都旨在包含在内。可以以光学活化或外消旋的形式分离含有不对称取代的碳原子的本申请的化合物。如何从不具有光学活性的初始原料制备光学活化形式的方法是本领域公知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。在本申请所述的化合物中还可以存在烯烃、碳-碳双键等多种几何异构体，并且在本申请中已经考虑了所有的这些稳定异构体。本申请描述了化合物的顺式和反式几何异构体并且其可以以异构体的混合物或单独的异构体形式分离。
在某些实施方式中，本申请所述的化合物具有(R)-构型。在某些实施方式中，本申请所述的化合物具有(S)-构型。
可以通过本领域公知的多种方法中的任一对化合物的外消旋混合物进行拆分。示例性的方法包括使用手性拆分酸的分级结晶，手性拆分酸是一种具有光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜的拆分试剂是例如具有光学活性的酸(如，酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸的D和L形式)或各种具有光学活性的樟脑磺酸。适于分级结晶方法的其他拆分试剂包括N-甲基苄胺、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
还可以通过在装有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上通过洗脱进行外消旋混合物的拆分。可以由本领域技术人员确定适宜的洗脱溶剂组合物。
本申请的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由同时伴有质子的迁移的单键与相邻双键的对换导致的。互变异构形式包括具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态的质子的互变异构体。质子互变异构体的示例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环状的形式，其中质子能够占据杂环系统的两个或多个位置，例如1H-和 3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式通过适宜的取代能够平衡或空间锁定成一种形式。
本申请的化合物还可以包括中间体或最终化合物中出现原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氕、氘和氚。
在某些实施方式中，本申请的小分子化合物可以通过有机合成获得。可以使用任意公知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成途径合成本申请的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂化物。
可以在适宜的溶剂中进行制备本申请化合物的反应，有机合成领域的技术人员能够容易地对溶剂进行选择。适宜的溶剂能够在反应进行的温度下(例如可以是从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度范围)基本上不与初始原料(反应物)、中间体或产物反应。可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行给定的反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员能够针对特定反应步骤选择适宜的溶剂。
本申请化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员能够容易地确定是否需要保护和去保护以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可以参见例如T.W. Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc., New York(1999)，其全部内容通过引用并入本申请。
可以根据本领域公知的任意适宜方法对反应进行监测或者纯化。例如，可以利用光谱法，如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或者利用色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层层析(TLC)对产物的形成进行监测。本领域技术人员可以利用多种方法对化合物进行纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(例如参见“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound SpecificMethod Optimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem. 2004,6(6),874-883，其全部内容通过引用并入本申请)和正相硅胶柱层析。
本发明的又一个方面涉及一种药物组合物，其中所述药物组合物包括本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的运载体。
可以采用药物领域公知的方法制备这些药物组合物。在某些实施方式中，可以将本申请的活性物质与药学上可接受的载体混合用于制备药物组合物。
本申请中使用的术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适宜用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，具有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在某些实施方式中，药学上可接受的运载体、材料、组合物和/或剂型指由管理机构批准(如美国食品药品管理局、中国食品药品管理局或欧洲药品局)或者列于普遍认可的药典中(如美国药典、中国药典或欧洲药典)的用于动物 (更特别地用于人)的那些。
可以用在本申请的药物组合物中的药学上可接受的辅料包括，但不限于，例如，药学可接受的液体、凝胶、或固体载剂、水相介质(例如，氯化钠注射液，林格氏液注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，或葡萄糖和乳酸林格注射液)、非水相介质(例如，植物来源的不挥发性油、棉花子油、玉米油、芝麻油、或者花生油)、抗微生物物质、等渗物质(例如氯化钠或葡萄糖)、缓冲液(例如磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液)、抗氧化剂(例如硫酸氢钠)、麻醉剂(例如盐酸普鲁卡因)、悬浮剂/分散剂(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮)、螯合剂(例如EDTA(乙二胺四乙酸)或EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚) 四乙酸))、乳化剂(例如，聚山梨醇酯80(吐温-80))、稀释剂、佐剂、或无毒辅助物质，其他本领域公知的组分、或以上的多种组合。适用的组分可包括，例如，填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、搅味剂、增稠剂、着色剂或乳化剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物为口服制剂。口服制剂包括，但不限于，胶囊、囊剂、药丸、片剂、锭剂(用于味道的基底，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉末、颗粒剂、或者是水或非水溶液或悬浮液、或者油包水或水包油的乳剂、或者是酏剂或糖浆、或者是糖果锭剂(适用惰性基质，如白明胶和甘油，或蔗糖或者阿拉伯胶)和/或漱口药及其类似物。
口服的固体制剂(如胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中包括所述的活性物质与一种或多种药学上可接受的辅料，如以下物质：(1)填料或者补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻朊酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如丙三醇；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；(5)阻滞剂溶液，例如石蜡；(6)加速吸收剂，例如季铵化合物；(7)润滑剂，例如乙酰醇与单硬脂酸甘油酯； (8)吸收剂，例如高岭土与皂土；(9)助流剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；与(10)着色剂。
口服的液体制剂包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂等。除了活性物质之外，液体剂型还可以含有常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯(甲)酸苄酯、丙二醇、1,3- 丁二醇、油类(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酯、以及以上两种或多种的混合物。除了惰性稀释液之外，口服的液体制剂也可以添加佐剂例如，润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、颜料、香料和防腐剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物为注射制剂。注射制剂包括无菌水溶液或分散液、混悬剂或乳剂。在所有情况下，所述的注射制剂应当无菌且应当是液体以方便注射。它在生产和贮存条件下应保持稳定，并应当抗微生物(例如，细菌和真菌)的污染。载体可以是一种溶剂或分散介质，其包含，例如，水、乙醇、多羟基化合物(例如，甘油、丙二醇，以及液体聚乙二醇等)及其适当的混合物和/或植物油。所述的注射制剂应保持适当的流动性，适当的流动性可通过多种方式维持，例如，通过使用如卵磷脂等涂层，使用表面活性剂等。可以通过加入各种抗菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现抗微生物污染。
在某些实施方式中，所述的药物组合物为口腔喷雾制剂或鼻腔喷雾制剂。所述喷雾制剂包括，但不限于，水性气雾剂、非水性悬浮液、脂质体制剂或者固体颗粒制剂等。水性气雾剂是通过将活性物质的水性溶液或者悬浮液和常规的药学上可接受的辅料与稳定剂一同配制。该载体与稳定剂根据特定化合物的需要而变化，但是其一般包括非离子型表面活性剂(吐温类、或聚乙二醇)、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸，缓冲液、盐、糖或者糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备，可以通过喷雾器递送。
在某些实施方式中，所述的药物组合物可以和一种或多种其他药物混合使用。在某些实施方式中，所述的药物组合物包含至少一种其他药物。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以通过适当的途径递送到对象中，包括但不限于，通过口服途径、注射途径(如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、心内注射、鞘内注射、胸膜腔内注射、腹腔内注射等)、粘膜途径(如鼻腔内给药、口腔内给药等)、舌下途径、直肠途径、经皮途径、眼内途径、肺部途径。在某些实施方式中，所述药物组合物可通过注射途径给药。
本发明的再一个方面涉及一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要的客体施用药学有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本申请所述的药物组合物。
本申请中使用的术语“客体”是指，人类和非人动物。非人动物包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物。“客体”也可以是家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠或小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩或猴子)，或家养动物(例如，狗或猫)。“客体”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年龄阶段。人类“客体”可以是高加索人、非洲人、亚洲人、闪族人，或其他种族，或不同种族的杂合体。人类“客体”可以是老年、成年、青少年、儿童或者婴儿。在某些实施方式中，所述客体是人或非人哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、豚鼠或仓鼠。在一些实施方式中，本申请所述的客体是人。
在一些实施方式中，本申请所述的癌症是实体瘤或者血液瘤。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是食道癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌或癌性腹水。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是脑部癌症。在一些实施方式中，本申请所述的癌症是脑瘤。
本申请的“治疗”包括“缓解”、“治疗”和“预防”。对某种疾病或症状的“缓解”、“治疗”或“预防”包括预防或减轻某种疾病或不适状况，降低某种疾病或不适状况兴起或发展的速度，减少发展出某种疾病或不适状况的风险，预防或延迟与某种疾病或不适状况相关的症状发展，减少或消除与某种疾病或不适状况相关的症状，完全或部分地逆转某种疾病或不适状况，治愈某种疾病或不适状况，或以上的组合。
本申请中使用的术语“治疗有效量”是指，可以缓解或者消除客体的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。治疗有效量可以是将客体的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的药物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的药物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的药物的量。
本申请中提供的本申请化合物的治疗有效剂量依赖于本领域公知的多种因素，例如体重、年龄、过往病史、目前正在接受的治疗、对象的健康状况和药物相互作用的强度、过敏、超敏和副作用，以及给药途径和疾病发展的程度。本领域熟练人员(例如医生或兽医)可根据这些或其它条件或要求相应降低或升高剂量。
在某些实施方式中，本申请提供的本申请化合物可在治疗有效剂量约0.01mg/kg到约100 mg/kg之间给药(例如，约0.01mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约5mg/kg、约 10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约 80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg)。在某些实施方式中，所述本申请化合物以约50mg/kg或更少的剂量给药。在某些实施方式中，给药剂量为10mg/kg或更少、5mg/kg或更少、1mg/kg或更少、0.5mg/kg或更少或0.1mg/kg或更少。某一特定剂量可分为多次间隔给药，例如每天一次、每天两次或更多、每月两次或更多、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次或每两月或更多月一次。在某些实施方式中，给药剂量可随治疗进程变化。例如，在某些实施方式中，初始给药剂量可比后续给药剂量高。在某些实施方式中，给药剂量在治疗进程中根据给药对象的反应进行调整。
给药方案可通过调整达到最优反应(例如，治疗响应)。例如，可进行单剂量给药或在一段时间分多个分隔的剂量给药。
本申请中公开的本申请化合物可通过本领域公知的给药方式给药，例如注射给药(如，皮下注射、腹腔注射、静脉注射，包括静脉滴注，肌肉注射或皮内注射)或非注射给药(如，口服给药、鼻腔给药、舌下给药、直肠给药或外用给药)。本申请中公开的本申请化合物可以以本申请所述的药物组合物的形式给药。
本发明的一个方面涉及本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本申请所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的再一个方面涉及本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本申请所述的药物组合物用于治疗癌症的用途，包括向需要的客体施用药学有效量的本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本申请所述的药物组合物。
本发明的又一个方面提供了一种提高活性物质进入脑效率/提高对脑部疾病的治疗效果的方法，所述方法包括将所述活性物质与β-榄香烯或β-榄香烯衍生物直接共价连接或者通过连接子共价链接。在一些实施方式中，所述活性物质是抗肿瘤剂。在一些实施方式中，所述活性物质是小分子抗肿瘤剂。在一些实施方式中，所述活性物质是小分子抗脑部肿瘤剂。在一些实施方式中，所述活性物质是替莫唑胺或者替莫唑胺衍生物。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1化合物I的合成
将1-甲基-2,4-二(丙-1-烯-2-基)-1-乙烯基环己烷(2g)溶于10mL二氯甲烷中，0摄氏度下加入2mL醋酸，搅拌十分钟。然后，0摄氏度下慢慢向体系中加入15mL次氯酸钠溶液。反应液在冰浴下搅拌5小时。反应液用二氯甲烷萃取三遍，有机相用饱和食盐水清洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到4-(3-氯丙-1-烯-2-基)-1-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1-乙烯基环己烷和2-(3-氯丙 -1-烯-2-基)-1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-乙烯基环己烷混合物1g，淡黄色液体，不用纯化直接用于下一步，产率42.1％。
Figure GDA0003470119180000161
将上一步得到的混合物1g溶于20mL乙腈，室温下加入570mg甲胺盐酸盐和670mg氢氧化钠。室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩得到粗产品。用硅胶柱纯化，得到白色固体N-甲基-2-(4- 甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-4-乙烯基环己基)丙-2-烯-1-胺和N-甲基-2-(2-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-2-乙烯基环己基)丙-2-烯-1-胺混合物350mg，产率34.2％。
Figure GDA0003470119180000171
将3-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸300mg溶于20mL二氯甲烷中，室温下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯640mg和2mL三乙胺，室温搅拌半小时，加入上一步的白色固体混合物350mg，反应液室温搅拌2小时。反应液用饱和食盐水清洗三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到粗产品，用硅胶柱纯化得到白色固体200mg，产率31.2％。产物的图谱如图1所示。
Figure GDA0003470119180000172
随后经过纯化得到化合物I
Figure GDA0003470119180000173
以下简称为化合物T-β。
实施例2化合物II的制备
将1-甲基-2,4-二(丙-1-烯-2-基)-1-乙烯基环己烷(2g)溶于50mL乙腈中，加入2.76g碳酸钾，搅拌十分钟。然后，冰浴下慢慢向体系中分批加入间氯过氧苯甲酸2g。反应液在冰浴下搅拌2小时，升至室温搅拌过夜。过滤，滤饼用二氯甲烷清洗，浓缩滤液得到粗产品1，用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物2，1.1g淡黄色液体，产率50％。
将上一步得到的混合物1.1g溶于20mL四氢呋喃，0℃下慢慢加入LDA(10mmol)，搅拌 1小时，用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥。用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到混合物3(360mg)，产率33％。
Figure GDA0003470119180000181
将化合物4(300mg)溶于20mL1,2-二氯乙烷中，室温下加入草酰氯2ml，加热回流5小时，浓缩得到化合物5，340mg黄色固体，产率100％。
将化合物5(340mg)溶于20ml四氢呋喃，将化合物3溶于10ml四氢呋喃，然后将其慢慢滴加到化合物5中，室温搅拌过夜，浓缩反应液，用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到白色固体粉末6(110mg)。
Figure GDA0003470119180000182
随后经过纯化得到化合物II
Figure GDA0003470119180000183
实施例3细胞毒性试验
将脑胶质瘤细胞(分别使用了GL261细胞系和U87-MG细胞系)用含10％胎牛血清的RPMI1640或DEME培养基(含青、链霉素100kU/L)在37℃，5％CO2，条件下培养，每两天换液一次，0.25％胰蛋白酶消化，传代，收集对数生长期细胞用于实验。用胰酶消化对数生长期细胞，稀释细胞悬液的浓度至2～5×104/ml，稀释的细胞悬液按照实验要求以每孔100μL接种在96孔板上，置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养12小时。待12小时细胞贴壁后，吸去上清培养基，按照图示的分组，分别加入含不同浓度的替莫唑胺(TMZ)、β榄香烯(β-E) 和实施例1合成的化合物T-β的培养基100μL，对照组加入不含药物的培养基100μL，置于 37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。随后在每孔中加入30μL的MTT溶液，在37℃，5％CO2培养箱中孵育4小时。待MTT与细胞反应形成紫色结晶后，轻轻吸去上清，加入100μL的DMSO 溶液，低速振荡反应10min，溶出胞内紫色结晶。设置酶标仪检测波长为492nm，将96孔板置于酶标仪上进行测定吸光度，并计算细胞的存活率。IC50的数据如图3和下表1所示，数据表示为平均值±SD表示，n＝4。
表1
Figure GDA0003470119180000191
从上述数据可知，将替莫唑胺和β榄香烯共价连接后，会显著增强对脑胶质瘤细胞的杀伤作用。
实施例4体外血脑屏障细胞转吞实验
在无菌条件下用吸管吸取鼠尾胶液，在Transwell多聚微孔脂膜的两侧均匀地涂上薄薄的一层，大约50μL/cm2。超净台内鼓风，紫外线照射过夜，自然干燥后无菌保存备用。
将星形胶质细胞用0.25％胰酶-EDTA消化后以2.5×105/cm2的密度接种于鼠尾胶涂布的 Transwell的下层，加入1.5mL DMEM完全培养液。置于体积适合的无菌容器内4小时后将 Transwell按正常位置置于六孔培养板中，加入约2.5mL DMEM完全培养液内继续培养，2-3 天换全液一次。培养7天后，接种内皮细胞于Transwell的上面，接种密度为5×105/cm2，培养液不变，量为1.5mL，保证Transwell培养板插内外两侧液面相等，每2-3天换液一次，见图4的 A。培养4天后进行体外血脑屏障细胞转吞实验。分别向Transwell小室中加入100μL含药物的培养液，分别是TMZ(500μg/mL)，T+β(TMZ和β-E分别是500μg/mL)和T-β(1mg/mL，折合TMZ的浓度为500μg/mL)。在0.5、1、2和3小时分别收集下室中的培养液 10μL，加入乙腈190μL萃取，13000转/分离心10分钟后取上清，进行HPLC分析透过去的替莫唑胺或替莫唑胺部分。测量获得的转吞效率如图4的 B所示。
从上述数据可知，将替莫唑胺和β-榄香烯共价连接后，会显著增强对脑的渗透作用，不但远高于单独的替莫唑胺，甚至也远高于同时施用替莫唑胺和β-榄香烯。这一数据结果也支持了发明人之前的发现，发明人之前发现将替莫唑胺和β-榄香烯联合施用有一定促进替莫唑胺脑渗透的作用，但是效率不高(数据未示出)，疑似两者是基于相同机理进入脑，因此作为分开的分子同时施用容易产生对相同机理的竞争，从而降低效率。
实施例5活体成像实验
根据实施例1类似的方法合成制备Cy5-β，用乙醇分别溶解Cy5-β和Cy5，加入等体积水，配置成浓度为50μg/mL的溶液。取健康ICR小鼠，分别尾静脉注射200μL Cy5-β和Cy5溶液，在给药后0.5小时处死小鼠并取其脑组织进行活体动物成像仪荧光拍照。荧光拍照的激发波长为650nm，发射波长670nm，曝光时间为1min。得到的小鼠脑组织荧光成像图如图5所示。
从上述数据可见，通过将其它分子与β-榄香烯共价连接，能够大幅增加其它分子进入脑的效率。
实施例6体内组织分布
分别采用健康ICR小鼠，健康的C57BL/6小鼠(B)和荷瘤GL261的C57BL/6小鼠进行组织分布实验。每种老鼠随机均匀分为三组，分别为给药替莫唑胺组(TMZ组)，给药替莫唑胺和β榄香烯组(T+β组)，以及给药实施例1制备的T-β组(T-β组)，每组4只。TMZ组采用灌胃给药(6mg/kg)，T+β组尾静脉注射β-榄香烯(6mg/kg)后立即灌胃给药TMZ(6mg/kg)，T-β采用尾静脉注射(12mg/kg)。给药5分钟后处死老鼠，分别取出心、肝、脾、肺、肾和脑组织。准确称量组织，分别加入3倍量生理盐水匀浆后配制成脏器液待用。量取500μL置于 2mL圆底离心管中，加入乙腈萃取后，HPLC进样分析TMZ和T-β在各个组织中的含量。各实验组的体内组织分布图如图6所示。
从上述数据可知，将替莫唑胺和β-榄香烯共价连接后，会显著增强替莫唑胺在脑部的分布。

Claims (9)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003470119170000011
2.一种药物组合物，其中所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的运载体。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求2所述的药物组合物在制备一种用于治疗客体中的癌症的药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述客体是哺乳动物。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述客体是人。
6.根据权利要求3所述的用途，其中所述癌症是实体瘤或者血液瘤。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述癌症是食道癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌或癌性腹水。
8.根据权利要求3所述的用途，其中所述癌症是脑部癌症。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症是脑瘤。
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