CN111701081A - 一种药物涂层球囊用药物涂覆液、药物涂层球囊 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物涂层球囊用药物涂覆液、药物涂层球囊，属于制药技术领域。本发明的药物涂覆液以果胶作为药物涂层球囊的赋形剂，与活性药物(紫杉醇或多西紫杉醇)混合后有助于药物涂覆液与空白球囊的粘附。当药物涂层球囊到达损伤处时，果胶有助于活性药物从球囊涂层表面快速释放，而且在血管壁表面沉积达到有效药物浓度。精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸(RGD)肽是细胞表面整合素的结构识别基序，包括ανβ3和α5β1，与锚定细胞外基质的过程相关联。本发明在药物涂覆液中加入RGDS‑OCH2(CH2)6CH3，能够作为靶向血管内皮细胞上的整合素，加强了活性药物的吸收，同时减少了活性药物运送过程中的损失。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种药物涂层球囊用药物涂覆液、药物涂层球囊。
背景技术
随着经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)的应用越来越广泛，许多配套的设备和技术也随之不断改进，相比支架植入术以及第二代药物洗脱支架，近年来备受瞩目的就是药物涂层球囊(DCB)。DCB是直接涂有抗增殖活性药物和赋形剂(药物基质或载体)的血管成形术球囊，赋形剂起到促进药物转移至病变部位的作用。药物涂层球囊通过导管输送到血管的狭窄部位，在充气后球囊膨胀，涂在球囊表面的药物在一定时间内迅速释放。紫杉醇细胞培养试验显示，该药通过与细胞微管蛋白的β亚基相结合后阻断微管蛋白功效，从而阻断细胞有丝分裂，目前临床所用外周动脉药物涂层球囊表面涂层大多为紫杉醇(结构如式I所示)，从而抑制血管内膜增生。而DCB的有效性不仅由活性药物决定，对球囊的有效性和安全性至关重要的其他因素是涂层中除了有效药物的其余辅料，即涂层技术的配方，这也说明在药物涂层球囊中基质是很重要的。期间也有很多赋形剂出现，例如丁酰柠檬酸三乙酯，尿素，虫胶，碘普罗胺，聚山梨醇酯/山梨糖醇等，每种赋形剂具有不同的功能。而研究发现由亲脂性紫杉醇和亲水性间隔物(赋形剂)的混合物组成的基质涂层是最有效的，不仅可以提高紫杉醇的生物利用度，还可以增加药物与血管壁的接触面积和减弱药物分子之间的引力以便血管壁迅速摄取药物。
目前市售产品DiorⅡ的药物涂层球囊所采用的赋形剂是虫胶，结构如式II所示。构成虫胶骨架的树脂部分是由多种倍半萜酸和羟基脂肪酸组成的复合混合物，可以分离成约30％的软树脂(单酯)和70％的硬树脂(由几种树脂酸组分组成的聚酯)。虫胶可以作为药用材料，作为包衣材料调节片剂的崩解性能，而且可以保护内层药物不受潮，降解减少。但是存在的最致命的问题就是，虫胶作为赋形剂，在快速释放这一关键步骤中略显劣势。在球囊与血管壁接触的短暂时间内，虫胶并不能将显著百分比的紫杉醇药物释放到病变血管壁，而是在撤离球囊后，包裹着紫杉醇随着血液流动，达到身体其余部位才能完全释放完药物，不仅造成有效部位药物吸收减少，而且会造成一定的药物全身反应，对完好无损的血管壁造成一定影响。可见，保证药物在关键部位准确快速释放，减少药物损失，这也是急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于一种药物涂层球囊用药物涂覆液、药物涂层球囊。本发明提供的药物涂层球囊用药物涂覆液在1min之内快速释放活性药物到外相介质中，且降低了活性药物在运送过程中的损失。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种药物涂层球囊用药物涂覆液，包括果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物；所述活性药物为紫杉醇或多西紫杉醇。
优选地，所述果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物的质量比为(5.7～15)：(57～150)：1500。
优选地，所述果胶以果胶分散液的形式加入，所述果胶分散液的质量浓度为0.01～1.0mg/mL；所述活性药物以活性药物无水乙醇溶液的形式加入，所述活性药物无水乙醇溶液的浓度为5～50mg/mL。
优选地，所述果胶分散液由包括以下步骤的方法制备得到：
在40℃油浴、搅拌的条件下，边加水边加入果胶，最后加入甘油，并用碱调节pH值为7～7.5，得到所述果胶分散液。
本发明还提供了一种药物涂层球囊，包括空白球囊和涂覆在所述空白球囊上的药物涂层，所述药物涂层由上述技术方案所述的药物涂覆液涂覆而成。
优选地，所述药物涂层的厚度为1～2mm。
优选地，所述空白球囊的材质为聚乙烯塑料或乳胶尼龙。
优选地，所述空白球囊的直径为3～6mm。
本发明提供了一种药物涂层球囊用药物涂覆液，包括果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物；所述活性药物为紫杉醇或多西紫杉醇。本发明的涂覆液以果胶作为药物涂层球囊的赋形剂，与活性药物混合后有助于药物涂覆液与空白球囊的粘附。当药物涂层球囊到达损伤处时，果胶有助于活性药物从球囊涂层表面快速释放，而且在血管壁表面沉积达到有效药物浓度。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是细胞表面整合素的结构识别基序，包括ανβ3和α5β1，与锚定细胞外基质的过程相关联。参照磷脂双亲结构将疏水脂肪醇链和具有亲水性质的含RGD序列的寡肽连接得到的RGDS-OCH2(CH2)6CH3，能够作为靶向血管内皮细胞上的整合素，加强了活性药物的吸收，同时减少了活性药物在运送过程中的损失。
附图说明
图1为果胶-紫杉醇糊状物(a)和果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物(b)的载玻片形态图；
图2为虫胶-紫杉醇涂覆结果形态图；
图3为果胶冻干样品粉末扫描电镜图；
图4为紫杉醇粉末扫描电镜图；
图5为紫杉醇-RGDS-OCH2(CH2)6CH3扫描电镜图；
图6为果胶-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图；
图7为果胶-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图；
图8为果胶-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图；
图9为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图；
图10为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图；
图11为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图；
图12为虫胶-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图；
图13为虫胶-紫杉醇在10-4mol/L浓度下扫描电镜图；
图14虫胶-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图；
图15为虫胶-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图；
图16为紫杉醇溶液(20μg/mL)的紫外吸收光谱图；
图17为紫杉醇储备液(60μg/mL)的高效液相色谱图；
图18为紫杉醇标准溶液的标准曲线；
图19为虫胶-紫杉醇的释放曲线；
图20为果胶-紫杉醇的释放曲线；
图21为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇的释放曲线；
图22为果胶-紫杉醇快速释放曲线；
图23为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇快速释放曲线；
图24为超声前果胶-紫杉醇(a)和果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇(b)的图片；
图25为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇2的快速释放曲线；
图26为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-多西紫杉醇的快速释放曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种药物涂层球囊用药物涂覆液，包括果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物；所述活性药物为紫杉醇或多西紫杉醇。
在本发明中，所述RGDS-OCH2(CH2)6CH3优选由包括以下步骤的方法制备得到：
①Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Ser-OH 5mmol溶于20mL无水THF，冰浴条件下加入N-羟基苯并三氮唑(HOBt)5mmol，并使完全溶解，缓慢加入二环己基羰二亚胺(DCC)6mmol，搅拌30min，得到反应液A。冰浴条件下将11mmol辛醇(C8H17OH)溶于20mL无水THF中加至反应液A中，加入1mLN-甲基吗啉(NMM)，调pH为8～9。冰浴搅拌1h，再在室温搅拌48h，TLC(氯仿:甲醇＝5:1)显示Boc-Ser-OH消失；滤除二环己基脲(DCU)，减压蒸去THF。残留物用50mL乙酸乙酯溶解，所得溶液依次用饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液，5％KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗三次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得到化合物Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
②HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH31 mmol用少量干燥乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下加入4MHCl/EtOAc溶液，TLC(石油醚:丙酮＝7:1)显示原料点消失，溶液用水泵抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，反复三次，得到HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
③Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
Boc-Asp(OBzl)-OH 1.1mmol溶于10mL无水THF，冰浴条件下加入N-羟基苯并三氮唑(HOBt)1mmol，并使完全溶解，缓慢加入二环己基羰二亚胺(DCC)1.1mmol，搅拌30min，得到反应液A。冰浴条件下将HCl·H-S er-OCH2(CH2)6CH31 mmol悬浮于10mL无水THF中，加入0.5mL N-甲基吗啉(NMM)，调pH为8～9后加至反应液A中，滴加N-甲基吗啉(NMM)使反应液pH值为8～9。冰浴搅拌1h，再在室温搅拌12h，TLC(石油醚:丙酮＝4:1)显示有新点产生。滤除二环己基脲(DCU)，减压蒸去THF。残留物用30mL乙酸乙酯溶解，所得溶液依次用饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液，5％KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗三次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得到Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
④HCl·H-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得HCl·H-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑤Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备Boc-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Gly-OH1.2mmol与HCl·H-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑥HCl·H-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得HCl·H-Gly-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑦Boc-Arg(NO2)Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Arg(NO2)-OH1.2mmol与HCl·H-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑧Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol用甲醇溶解，加入Pd/C适量，滴加少量无水甲酸，反应体系保持密闭，用三通抽出空气，通入装在气袋内的氢气，再用三通抽气，如此反复置换反应体系中的空气，三通最终停留在通氢气状态下，保持氢气环境室温搅拌直至原料点消失，TLC监测。反应毕，减压过滤去除Pd/C，旋干滤液，并用乙醚反复磨洗得Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑨HCl·H-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3(RGDS-OCH2(CH2)6CH3)的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到HCl·H-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3，即RGDS-OCH2(CH2)6CH3。
在本发明中，所述果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物的质量比优选为(5.7～15)：(57～150)：1500，进一步优选为5.7：57：1500。
在本发明中，所述果胶优选以果胶分散液的形式加入，所述果胶分散液的浓度优选为0.01～1.0mg/mL，进一步优选为0.063mg/mL。在本发明中，所述浓度为0.063mg/mL的果胶分散液优选由包括以下步骤的方法制备得到：
在40℃油浴、搅拌的条件下，边加水边加入果胶，最后加入甘油，并用碱调节pH值为7～7.5，得到所述果胶分散液；所述果胶、水和甘油的用量比优选为1.9mg：30mL：72μL；所述碱优选为氢氧化钠，所述氢氧化钠的浓度优选为2mol/L。
在本发明中，所述活性药物优选以活性药物无水乙醇溶液的形式加入，所述活性药物无水乙醇溶液的浓度优选为5～50mg/mL，进一步优选为15mg/mL。
在本发明中，所述药物涂层球囊用药物涂覆液优选由包括以下步骤的方法制备得到：
按照上述技术方案制备果胶分散液；
在所述果胶分散液中加入RGDS-OCH2(CH2)6CH3，混合均匀，成淡褐色的均匀液体，即果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统；
在EP管中，先加入果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统，再加入紫杉醇无水乙醇溶液，分层，手动搅拌成糊状白色物，即药物涂层球囊用药物涂覆液。
在本发明中，所述果胶作为药物涂层球囊的赋形剂，与活性药物混合后有助于药物涂覆液与空白球囊的粘附。当药物涂层球囊到达损伤处时，果胶有助于活性药物从球囊涂层表面快速释放，而且在血管壁表面沉积达到有效药物浓度。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是细胞表面整合素的结构识别基序，包括ανβ3和α5β1，与锚定细胞外基质的过程相关联。本发明在RGD上接枝具有疏水性的脂肪链-OCH2(CH2)6CH3连接，最终得到的RGDS-OCH2(CH2)6CH3具有一定双亲性，使得亲水性的果胶和疏水性的紫杉醇混合均匀。而且由于含RGD序列肽链具有定位到血管内皮细胞上的能力，有理由相信当果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇从球囊表面释放时，RGDS-OCH2(CH2)6CH3可以指引紫杉醇输送到内皮细胞表面，增加定位功能，减少药物损失在血管中随着血流流到其余部位造成的不良反应。
本发明还提供了一种药物涂层球囊，包括空白球囊和涂覆在所述空白球囊上的药物涂层，所述药物涂层由上述技术方案所述的药物涂覆液涂覆而成。
在本发明中，所述药物涂层的厚度优选为1～2mm。
在本发明中，所述空白球囊的材质优选为聚乙烯塑料或乳胶尼龙；所述空白球囊的直径优选为3～6mm，进一步优选为4mm。
在本发明中，所述药物涂层球囊的制备方法优选为：将所述药物涂覆液涂覆到空白球囊上，蒸干溶剂，得到药物涂层球囊。
本发明对所述涂覆的参数不做具体限定，只要能够使药物涂层的厚度满足要求即可。
本发明对所述蒸干溶剂的温度和时间不做具体限定，只要能够将药物涂覆液中的溶剂蒸发去除即可。
下面结合实施例对本发明提供的药物涂层球囊用药物涂覆液及药物涂层球囊进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
紫杉醇储备溶液的制备：
用1.5mL的EP管，称取6mg紫杉醇，加400μL无水乙醇溶解，涡旋超声至完全溶解澄清得到浓度为15mg/mL的紫杉醇储备溶液，用para膜封口置于4℃冰箱中保存。
果胶胶体分散系统的制备：
用天平称取1.9mg粉末状的果胶备用；取50mL的茄瓶，在40℃油浴中，在手动搅拌下，边加水边将粉末状果胶加入，水总加入体积为30mL，最后加入72μL甘油，并用2mol/LNaOH调节pH值至7～7.5，搅拌均匀成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统的制备：
在果胶胶体分散系统中加入19mg的RGDS-OCH2(CH2)6CH3混合均匀，成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂覆液的制备：
在1.5mL的EP管中，先加入90μL的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统，再加入制备的紫杉醇储备溶液100μL(15mg/mL)，分层，手动搅拌成糊状白色物。
其中，RGDS-OCH2(CH2)6CH3的制备方法为：
①Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Ser-OH 5mmol溶于20ml无水THF，冰浴条件下加入N-羟基苯并三氮唑(HOBt)5mmol，并使完全溶解，缓慢加入二环己基羰二亚胺(DCC)6mmol，搅拌30min，得到反应液A。冰浴条件下将11mmol辛醇(C8H17OH)溶于20mL无水THF中加至反应液A中，加入1ml N-甲基吗啉(NMM)，调pH为8～9。冰浴搅拌1h，再在室温搅拌48h，TLC(氯仿:甲醇＝5:1)显示Boc-Ser-OH消失；滤除二环己基脲(DCU)，减压蒸去THF。残留物用50mL乙酸乙酯溶解，所得溶液依次用饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液，5％KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗三次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得到化合物Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
②HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol用少量干燥乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下加入4MHCl/EtOAc溶液，TLC(石油醚:丙酮＝7:1)显示原料点消失，溶液用水泵抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，反复三次，得到HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
③Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
Boc-Asp(OBzl)-OH 1.1mmol溶于10mL无水THF，冰浴条件下加入N-羟基苯并三氮唑(HOBt)1mmol，并使完全溶解，缓慢加入二环己基羰二亚胺(DCC)1.1mmol，搅拌30min，得到反应液A。冰浴条件下将HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol悬浮于10mL无水THF中，加入0.5mLN-甲基吗啉(NMM)，调pH为8～9后加至反应液A中，滴加N-甲基吗啉(NMM)使反应液pH值为8～9。冰浴搅拌1h，再在室温搅拌12h，TLC(石油醚:丙酮＝4:1)显示有新点产生。滤除二环己基脲(DCU)，减压蒸去THF。残留物用30mL乙酸乙酯溶解，所得溶液依次用饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液，5％KHSO4水溶液，饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗三次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，得到Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
④HCl·H-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得HCl·H-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑤Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备Boc-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Gly-OH1.2mmol与HCl·H-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑥HCl·H-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得HCl·H-Gly-Asp(Bzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑦Boc-Arg(NO2)Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
采用与制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Arg(NO2)-OH1.2mmol与HCl·H-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑧Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3的制备：
将Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol用甲醇溶解，加入Pd/C适量，滴加少量无水甲酸，反应体系保持密闭，用三通抽出空气，通入装在气袋内的氢气，再用三通抽气，如此反复置换反应体系中的空气，三通最终停留在通氢气状态下，保持氢气环境室温搅拌直至原料点消失，TLC监测。反应毕，减压过滤去除Pd/C，旋干滤液，并用乙醚反复磨洗得Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3。
⑨HCl·H-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3(RGDS-OCH2(CH2)6CH3)的制备：
采用与制备HCl·H-Ser-OCH2(CH2)6CH3相同的方法，以Boc-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH31mmol得到HCl·H-Arg-Gly-Asp-Ser-OCH2(CH2)6CH3，即RGDS-OCH2(CH2)6CH3。
对比例1
虫胶碱盐的制备：
用天平称取1.9mg粉末状淡黄色的虫胶备用，取50mL的茄瓶，在40℃油浴中，在手动搅拌下，边加水边将虫胶加入，水的总加入体积为10mL，最后加入72μL的甘油，并用饱和NaHCO3溶液调节pH值为7，搅拌均匀成混悬液。
虫胶-紫杉醇的制备：
在1.5mL的EP管中，先加入90μL的虫胶碱盐混悬液，再加入实施例1制备的紫杉醇储备溶液100μL(15mg/mL)，涡旋混合均匀成为均匀分散的乳白色的粘稠液，放入4℃冰箱中保存。
对比例2
果胶-紫杉醇的制备：
在1.5mL的EP管中，先加入90μL实施例1制备的果胶胶体分散系统，再加入制备的实施例1制备的紫杉醇储备溶液100μL(15mg/mL)，分层，手动搅拌成糊状白色物。
性能测试
一、涂覆观察
将实施例1制备的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物和对比例2制备的果胶-紫杉醇糊状物分别涂覆在载玻片上，放入37℃孵箱4天，挥干溶剂，观察载玻片上的形貌。图1为果胶-紫杉醇糊状物(a)和果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物(b)的载玻片形态图。从图1可以看出：果胶-紫杉醇与果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物涂层均匀程度相同。
二、药物涂层制备
取六孔板，选取三孔，标记好每孔名字，分别为果胶、果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3和虫胶。在名称为果胶、果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3两孔中，均匀涂覆上果胶-紫杉醇糊状物，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物，减重法测定，可以得出：涂覆上的质量分别为0.08203g和0.07531g。在虫胶的孔中，倒入具有一定流动性的乳白色粘稠液(虫胶-紫杉醇)，减重法测定，涂覆上的质量为0.05592g。
将六孔板放入37℃烘箱中4天，直至溶剂挥干，板上只留下一层白色附着物。糊状的果胶-紫杉醇和果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇白色物形态与图1的涂覆观察结果一样，而虫胶-紫杉醇涂覆结果形态如图2所示，图2中的(a)图为在冰箱放置后取出后混匀，(b)为直接混合；从图2可以看出：在冰箱放置后混合均匀程度更好，颗粒粒径相比减少了一些，更加细腻，所以肉眼可见不溶颗粒几乎没有。同时，虫胶-紫杉醇与果胶-紫杉醇糊状物相比，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物涂层更加均匀。
三、扫描电子显微镜观察
1.扫描电镜样品制备
果胶冻干粉末组：将实施例1制备的果胶胶体分散系统取出1mL超声均匀后冻干得到粉末，取肉眼可见粉末洒在硅片表面，直接观察。
紫杉醇组：直接在硅片表面撒上可见的紫杉醇粉末，直接观察。
紫杉醇-RGDS-OCH2(CH2)6CH3组：吸取100μL的紫杉醇储备溶液(15mg/mL)然后混合0.1mg的RGDS-OCH2(CH2)6CH3，超声混合均匀后，用移液枪吸取10μL滴在硅片上，将硅片放在表面皿中用保鲜膜包好，扎孔放入37℃孵箱4天烘干。
果胶-紫杉醇组：计算得果胶-紫杉醇糊状物(按对比例2的方法制备果胶-紫杉醇糊状物)中的药物含量约为1-9×10-3mol/L，所以将糊状物稀释100倍、1000倍得到药物含量约为1-9×10-5mol/L和1-9×10-6mol/L的样品，均呈均匀乳白色液体。药物含量约为1-9×10-3mol/L的果胶-紫杉醇糊状物用钢铲取肉眼可见量涂敷在硅片上，稀释后药物含量约为1-9×10-5mol/L以及1-9×10-6mol/L的果胶-紫杉醇均匀乳白色液体可以用枪头吸取，故用移液枪各吸取10μL滴在硅片上，由于表面张力大，呈乳白色球状物在硅片表面。在表面皿放一张滤纸片，划分区域，标记好硅片上样品信息，然后依次放上3片硅片，将表面皿用保鲜膜包好，扎孔放入37℃孵箱4天烘干。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇组：计算得果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物(按照实施1的方法制备果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物)中的药物含量约为1-9×10-3mol/L，所以将糊状物稀释100倍、1000倍得到药物含量约为1-9×10-5mol/L和1-9×10-6mol/L的样品，均呈均匀乳白色液体。药物含量约为1-9×10-3mol/L的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇糊状物用钢铲取肉眼可见量涂敷在硅片上，稀释后药物含量约为1-9×10-5mol/L以及1-9×10-6mol/L的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇均匀乳白色液体可以用枪头吸取，故用移液枪各吸取10μL滴在硅片上，由于表面张力大，呈乳白色球状物在硅片表面。在表面皿放一张滤纸片，划分区域，标记好硅片上样品信息，然后依次放上3片硅片，将表面皿用保鲜膜包好，扎孔放入37℃孵箱4天烘干。
虫胶-紫杉醇组：计算得虫胶-紫杉醇乳白色粘稠液(按照对比例1的方法制备虫胶-紫杉醇乳白色粘稠液)中的药物含量约为1-9×10-3mol/L，所以将乳白色粘稠液分别稀释10倍、100倍、1000倍得到药物含量约为1-9×10-4mol/L、1-9×10-5mol/L、1-9×10-6mol/L的样品，均呈均匀乳白色液体。药物含量约为1-9×10-3mol/L的虫胶-紫杉醇乳白色粘稠液用钢铲取肉眼可见量涂敷在硅片上，稀释后药物含量约为1-9×10-4mol/L、1-9×10-5mol/L以及1-9×10-6mol/L的虫胶-紫杉醇均匀乳白色液体可以用枪头吸取，故用移液枪各吸取10μL滴在硅片上，由于表面张力大，呈乳白色球状物在硅片表面。在表面皿放一张滤纸片，划分区域，标记好硅片上样品信息，然后依次放上4片硅片，将表面皿用保鲜膜包好，扎孔放入37℃孵箱4天烘干。
2.扫描电镜样品观察
上样：从丙酮缸中取出放置硅片的样品台，擦干，然后贴上双面黑胶，依次放上硅片并在旁边空白处标记数字以便区分。
喷金：将样品台放入喷金仪器中，开机，设置50s的喷金时间，将显示调为显示压力pa值，开始抽真空。当压力降到20pa时摁gas control，再等压力降到10pa以下摁start，面板开始显示喷金时间。50s喷金结束，关机，取出样品台。
观察：将样品台组装完毕，放入扫描电镜样品槽中。点击H/L按钮，切换高低倍镜，在低倍镜下找到需要观察的样品视野，然后切换到高倍镜下观察样品中药物基质的形态。不断通过点击ABCC调节亮度对比度(当le面板显示低于7，点击set调节视野亮度，并观察此面板要一直显示5kV；当对某一处照射过久，视野中会出现一篇黑色阴影，可以调节探头分辨率，将upper或者mix改为lower)，点击Align稳定探头位置，点击slow3预览视野中图像，点击1280拍照当前视野。左下角会出现已拍照的图片，及时保存所需要的图片并删除左下角的预览图。
图3为果胶冻干样品粉末扫描电镜图，从图3可以看出：果胶冻干样品粉末总体分散不均匀，分散较好的果胶应该呈现出直径为50nm左右的球状物，但有些地方球状物都是聚集在一起的；视野中还可以看到棒状的果胶结构。
图4为紫杉醇粉末扫描电镜图，从图4可以看出：紫杉醇呈球状结构，直径在0.8～3μm不等；但有些球状物表面存在缺口，而且球状物之间存在黏连；还有一些是以圆盘状存在，而且相互之间存在粘附形成不规则形状。
图5为紫杉醇-RGDS-OCH2(CH2)6CH3扫描电镜图，从图5可以看出：紫杉醇和RGDS-OCH2(CH2)6CH3均呈球状结构；视野中存在均匀分布的球状物，直径主要在300～700nm不等；偶尔可见到聚集在一起的小球；整个视野会形成雾状，表明两种物质形成后具有一定粘附性，可以涂覆均匀。
图6为果胶-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图，从图6可以看出：浓度为10- 3mol/L的果胶-紫杉醇分散程度不够均匀，粒径大小不统一，放大倍数较小时视野中可以看到很多结块状或者结晶状物质，放大之后发现是大小不一的棒状结构；但分散的棒状物长度主要在0.7～7μm之间，因选取视野不同有一定变化。
图7为果胶-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图，从图7可以看出：浓度为10- 5mol/L的果胶-紫杉醇在放大倍数较小时视野中可以看到的结块状物质很少，说明聚集减少，视野中多是结晶状，放大以后是棒状化合物，长度主要在0.7～3μm之间。说明浓度越稀，分散越好，聚集更少，可以观察到更多棒状物，而且棒状物长度减少。在棒状物之间可以看到一些球状的紫杉醇，直径主要在0.7-1μm之间。
图8为果胶-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图，从图8可以看出：浓度为10- 6mol/L的果胶-紫杉醇分散程度更加均匀，大多都是散落的棒状，而且棒状的长度主要在0.7～2μm之间，而且棒状物的宽度比之前高浓度时要小很多，大约在100～200nm左右。在棒状物交错之间可以看到球状物，直径主要在300～900nm之间，而且交错比高浓度时要均匀。整个视野会形成雾状，表明两种物质形成后具有一定粘附性，可以涂覆均匀。
图9为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图，从图9可以看出：浓度为10-3mol/L的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇分散程度不够均匀，放大倍数较小时视野中可以看到较多分散的像是结晶状，放大之后发现是大小不一的棒状结构，分散的棒状物长度主要在0.7～7μm之间，因选取视野不同有一定变化。
图10为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图；从图10可以看出：浓度为10-5mol/L的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在放大倍数较小时视野中可以看到的结块状物质很少，说明聚集减少，视野中多是结晶状，放大以后是棒状化合物，长度主要在0.7～3μm之间。说明浓度越稀，分散越好，聚集更少，可以观察到更多棒状物，而且棒状物长度减少。在棒状物之间可以看到一些球状物，是由紫杉醇和RGDS-OCH2(CH2)6CH3组成的混合物，直径主要在400～900nm之间，球状物之间混合均匀然后与棒状果胶交错存在，间隙之间呈现雾状，说明三种物质混合之后存在一定粘附性，可以涂覆均匀。
图11为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图；从图11可以看出：浓度为10-6mol/L的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇在视野中多是分散状的细棒状或者丝状化合物，细棒状的长度主要在0.7～2μm之间，而且棒状物的宽度比之前高浓度时要小很多，大约在100nm左右。而且在细棒状物交错之间可以看到更多的球状物以及不规则物，是由紫杉醇和RGDS-OCH2(CH2)6CH3组成的混合物，直径主要在300～700nm之间，而且交错比高浓度时要均匀。球状物之间混合均匀然后与棒状果胶交错存在，间隙之间呈现雾状，说明三种物质混合之后存在一定粘附性，可以涂覆均匀。
图12为虫胶-紫杉醇在10-3mol/L浓度下扫描电镜图，从图12可以看出：浓度为10- 3mol/L的虫胶-紫杉醇中虫胶具有网状结构，浓度较大时，放大倍数较低时视野中观察发现聚集很多，放大以后可以看到网状交错，空隙很少。
图13为虫胶-紫杉醇在10-4mol/L浓度下扫描电镜图；从图13可以看出：浓度稍微降低一些，放大倍数较低时观察发现聚集少一些，放大以后可以看到网状交错，空隙变多，有些空隙中可以看到球状的紫杉醇，直径约为500nm左右。
图14虫胶-紫杉醇在10-5mol/L浓度下扫描电镜图；从图14可以看出：浓度更低一些，放大倍数较低时观察发现聚集更少，放大之后可以看到很多分散开的网状结构，彼此间隔更大。
图15为虫胶-紫杉醇在10-6mol/L浓度下扫描电镜图；从图15可以看出：视野内大多都是分散的丝状物，偶见一些梭形物，大面积都是一些白色颗粒，可能是紫杉醇，也会有一些球状的紫杉醇，直径主要在300～700nm之间。
四、三种药物涂层体外释放曲线测定
1.紫杉醇含量测定方法的建立
本文采用高效液相色谱仪(high performance liquid chromatography，HPLC)测定紫杉醇的药物浓度。
1.1标准曲线的溶液制备
使用分析天平称取1.2mg的紫杉醇原料药后，取20mL色谱乙腈溶液进行溶解，使紫杉醇溶液浓度最终为60μg/mL，作为储备液。取紫杉醇储备液(60μg/mL)，依次稀释，得到浓度分别为0.5、5、10、20、30、60μg/mL浓度梯度的紫杉醇标准溶液。
1.2紫杉醇检测色谱条件的考察
取适量20μg/mL的紫杉醇溶液，以色谱乙腈作为空白对照，紫外分光光度计于波长200～300nm范围内进行扫描，测定波长则根据吸收光谱结果选定。
图16为紫杉醇溶液(20μg/mL)的紫外吸收光谱图。根据参考文献以及图16所示的紫外吸收光谱结果，确定紫杉醇高效液相色谱条件如下：检测波长：228nm；色谱柱：岛津ODSC-18柱(100mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(60：40，v:v)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：10μL。
先以紫杉醇储备液(60μg/mL)做预实验记录出峰时间和峰面积，确定观察时长。根据结果，确定紫杉醇的出峰时间，以便在混合果胶以及虫胶后能够确定紫杉醇的峰面积以计算得到含量。
将得到的浓度分别为0.5、5、10、20、30、60μg/mL浓度梯度的紫杉醇标准溶液，用一次性注射器吸取1mL过0.45μm滤膜后作为测定样品，按上述色谱方法进样测定，结果如图17所示，图17为紫杉醇储备液(60μg/mL)的高效液相色谱图。横坐标为紫杉醇浓度，纵坐标为紫杉醇色谱峰面积，建立线性回归曲线，绘制了标准曲线如图18所示。图18为紫杉醇标准溶液的标准曲线，从图18可以看出：紫杉醇标准溶液的标准曲线线性关系良好。
2.药物涂层的释放曲线测定方法建立
药物的体外释放在37℃恒温中进行，释放介质为去离子水。将药物涂层制备过程中制备的药物涂覆液(虫胶-紫杉醇、果胶-紫杉醇、果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇)的六孔板，每孔加入4mL去离子水，37℃恒温振荡，300rpm，分别于0h、2h、6h、12h、24h、36h、48h定时取出全部释放介质，同时补充相同体积去离子水，计算水中药物的浓度。
3.测定三种药物涂层的体外释放曲线
将每次取出的4mL全部释放介质，分装到5mL的EP管中，各2mL，标记好日期时间以及名称，用para膜封好扎孔，放入-20℃冰箱保存。完全冰冻之后，将所有EP管里的样品冻干。将EP管中的冻干粉末，加入1mL色谱乙腈溶解，用一次性注射器吸取1mL过0.45μm滤膜后作为测定样品，按上述确定的色谱方法进样测定。记录色谱峰面积，代入标准曲线计算含量并绘制累积释放曲线图。
图19为虫胶-紫杉醇的释放曲线，从图19可以看出：在300rpm的转速下，虫胶-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在48h内几乎没有释放。
图20为果胶-紫杉醇的释放曲线，从图20可以看出：在300rpm的转速下，果胶-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在2h内释放了高达90％，在6h内释放了高达99％。2h内是释放最快的时候，6h之后释放达到稳定。
图21为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇的释放曲线，从图21可以看出：在300rpm的转速下，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在2h内释放了高达90％，在6h内释放了高达99％。2h内是释放最快的时候，6h之后释放达到稳定。此释放曲线与果胶-紫杉醇的释放曲线类似，说明RGDS-OCH2(CH2)6CH3的加入并不会改变果胶释放紫杉醇的能力。
为了确定实验过程中可能出现的药物损失以及为了实验严谨性，测定释放时间结束后药物涂层中剩余的紫杉醇含量，确保释放曲线符合逻辑。将取出全部外相介质的六孔板放到37℃的孵箱中烘干，然后加入乙腈搅拌振荡直至涂层中的紫杉醇全部进入乙腈中，然后转移到5mL的EP管中，并用乙腈润洗直至转移完全，所用乙腈的总体积是4mL。用一次性注射器吸取1mL过0.45μm滤膜后作为测定样品，按上述色谱方法进样测定。记录色谱峰面积，代入标准曲线计算含量，结果如表1所示。从表1可以看出：虫胶-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇表面残留量为630.4±2.1μg，几乎没有释放，而果胶-紫杉醇与果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇表面残留量分别为15.8±2.4μg、18.6±0.3μg，释放高达99％，与释放曲线结果相符。
表1：三种表面残留量测定
4.优化药物涂层体外释放曲线测定
药物涂层球囊(DCB)最开始出现是应用于冠心病治疗，应用部位使是冠状动脉，包括冠状动脉原发病变部位、冠状动脉小血管、分支病变侧支。最新研究了DCB在治疗下肢动脉闭塞性疾病(PAD)的作用，所选部位主要是股腘动脉和膝下动脉。血流的线速度与血管的总横截面积成反比。不同血管血流量不同，主动脉18～22cm/s，腔静脉7～8cm/s。动脉血流速还会随着心舒和心缩而出现较大的变动，血流量则与压力成正比。平常状态下，冠状动脉血流量为300～400mL/min，运动状态下更会增加好几倍。而且血流中有很多细胞，冲刷血管壁，这也是造成药物涂层球囊输送过程中出现很多损失的原因。所以药物涂层测定释放曲线时，需要进一步调高转速，冲刷涂敷在六孔板表面的药物涂层，加速释放。
将涂有药物涂层(果胶-紫杉醇、果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇)的六孔板，每孔加入4mL去离子水，37℃恒温振荡，1200rpm，分别于0min、10min、30min和60min定时取出全部释放介质，同时补充相同体积去离子水，计算水中药物的浓度。
将每次取出的4mL全部释放介质，分装到5mL的EP管中，各2mL，标记好日期时间以及名称，用para膜封好扎孔，放入-20℃冰箱保存。完全冰冻之后，将所有EP管里的样品冻干。加入2mL色谱乙腈溶解，用一次性注射器吸取1mL过0.45μm滤膜后作为测定样品，按上述色谱方法进样测定。记录色谱峰面积，代入标准曲线计算含量并绘制累积释放曲线图。
图22为果胶-紫杉醇快速释放曲线，从图22可以看出：在1200rpm的转速下，果胶-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在10min释放了高达99％，之后几乎不再释放。
图23为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇快速释放曲线，从图23可以看出：在1200rpm的转速下，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在10min释放了高达99％，之后几乎不再释放。此释放曲线与果胶-紫杉醇的快速释放曲线类似，说明肽链RGDS-OCH2(CH2)6CH3的加入并不会改变果胶释放紫杉醇的能力。
五、优化实验涂覆球囊
通过改变溶解果胶的超纯水的比例和溶解紫杉醇的无水乙醇的用量，使得两种溶液混合后形成的不是糊状物。主要方法有：保持原有剂量，混合均匀后的糊状物密封放入冰箱保存，会得到均匀乳状液。然后额外加一倍的超纯水溶解，涡旋混合均匀，就可得到可以移液处理的白色乳液。这种优化涂层配方，使得涂层工艺更简单，然后涂敷在空白球囊上，观察涂层的粘附性等指标。
1.果胶-紫杉醇涂覆工艺优化
取白色糊状物(对比例2中的果胶-紫杉醇)放入-4℃冰箱保存2天后，可以得到白色乳液，用移液枪取出400μL后加入同等体积的超纯水，可以得到稀释后混合均匀的白色液体，而且十分容易通过移液设备吸取。
2.果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇涂覆工艺优化
取改善后的果胶-紫杉醇白色液体400μL(第五部分中1所制备的果胶-紫杉醇)，加入3mg的RGDS-OCH2(CH2)6CH3可以发现出现白色浑浊物，而且溶液开始变得无色。于是再加入400μL超纯水和400μL无水乙醇，充分超声，可以发现白色浑浊物逐渐减少，溶液又开始变为白色。
图24为超声前果胶-紫杉醇(a)和果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇(b)的图片；从图24可以看出：刚开始混合RGDS碳链加入果胶-紫杉醇中会出现白色浑浊物，而且溶液开始变得无色；右图为超声后，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇变成了均匀白色乳状液，和果胶-紫杉醇均匀白色乳状液类似形态。
六、急性毒性实验
由于果胶最后需要进入血管内，所以要考虑生物安全性，本文做的是小鼠急性毒性实验。目前Dior II DCB紫杉醇的活性成分是3μg/mm2，一个有效长度为60mm，直径为7mm的球囊，总涂覆面积为1320mm2，所以紫杉醇的涂覆量约为4.0mg。根据成人和给药小鼠的折算系数计算小鼠的紫杉醇给药量。根据最优配比的果胶：紫杉醇得到果胶给药量。
1.果胶胶体分散系统急性毒性实验
1.1样品准备
果胶胶体分散系统：用天平称取50mg果胶粉末，用1mL超纯水溶解，超声混合均匀得到淡褐色均匀液体，有丁达尔效应。
1.2动物实验
取10只健康雄性ICR小鼠，称重，编号1-10。尾静脉注射0.5mL，观察小鼠状态。3天以内小鼠作息正常，进食、活动状态正常。10天内也没有发生任何异常现象。
2果胶-紫杉醇急性毒性实验
2.1样品准备
果胶胶体分散系统：用天平称取50mg果胶粉末，用4.5mL超纯水溶解，超声混合均匀得到淡褐色均匀液体，有丁达尔效应。
紫杉醇溶液：用天平称取1.25mg果胶粉末，用0.5mL无水乙醇溶解，超声混合均匀得到均匀透明液体。
将0.5mL紫杉醇溶液加入到果胶胶体分散系统中超声混合均匀得到淡褐色均匀液体，作为给药原液。
2.2动物实验
取10只健康雄性ICR小鼠，称重，编号1-10。尾静脉注射0.5mL，观察小鼠状态。3天以内小鼠作息正常，进食、活动状态正常。10天内也没有发生任何异常现象。
实施例2
紫杉醇储备溶液的制备：
用1.5mL的EP管，称取6mg紫杉醇，加400μL无水乙醇溶解，涡旋超声至完全溶解澄清得到浓度为15mg/mL的紫杉醇储备溶液，用para膜封口置于4℃冰箱中保存。
果胶胶体分散系统的制备：
用天平称取1.9mg粉末状的果胶备用；取50mL的茄瓶，在40℃油浴中，在手动搅拌下，边加水边将粉末状果胶加入，水总加入体积为30mL，最后加入72μL甘油，并用2mol/LNaOH调节pH值至7～7.5，搅拌均匀成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统的制备：
在果胶胶体分散系统中加入19mg的RGDS-OCH2(CH2)6CH3混合均匀，成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂覆液的制备：
在1.5mL的EP管中，先加入180μL的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统，再加入制备的紫杉醇储备溶液100μL(15mg/mL)，分层，手动搅拌成糊状白色物，命名为果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂覆液2。
所述RGDS-OCH2(CH2)6CH3的制备方法与实施例1相同。
采用与实施例相同的方法，测试所得果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂覆液2的快速释放曲线，结果如图25所示。从图25可以看出：在1200rpm的转速下，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-紫杉醇药物涂层中的紫杉醇在10min释放了高达99.5％，之后几乎不再释放。
实施例3
多西紫杉醇储备溶液的制备：
用1.5mL的EP管，称取6mg多西紫杉醇，加400μL无水乙醇溶解，涡旋超声至完全溶解澄清得到浓度为15mg/mL的多西紫杉醇储备溶液，用para膜封口置于4℃冰箱中保存。
果胶胶体分散系统的制备：
用天平称取1.9mg粉末状的果胶备用；取50mL的茄瓶，在40℃油浴中，在手动搅拌下，边加水边将粉末状果胶加入，水总加入体积为30mL，最后加入72μL甘油，并用2mol/LNaOH调节pH值至7～7.5，搅拌均匀成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统的制备：
在果胶胶体分散系统中加入19mg的RGDS-OCH2(CH2)6CH3混合均匀，成淡褐色的均匀液体。
果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-多西紫杉醇药物涂覆液的制备：
在1.5mL的EP管中，先加入90μL的果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3胶体分散系统，再加入制备的多西紫杉醇储备溶液100μL(15mg/mL)，分层，手动搅拌成糊状白色物。
所述RGDS-OCH2(CH2)6CH3的制备方法与实施例1相同。
按照实施例1给出的释放曲线的测试方法测试果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-多西紫杉醇药物涂覆液的快速释放曲线，结果如图26所示，从图26可以看出：在1200rpm的转速下，果胶-RGDS-OCH2(CH2)6CH3-多西紫杉醇药物涂层中的多西紫杉醇在10min释放了高达99.5％，之后几乎不再释放。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种药物涂层球囊用药物涂覆液，其特征在于，包括果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物；所述活性药物为紫杉醇或多西紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的药物涂层球囊用药物涂覆液，其特征在于，所述果胶、RGDS-OCH2(CH2)6CH3和活性药物的质量比为(5.7～15)：(57～150)：1500。
3.根据权利要求1或2所述的药物涂层球囊用药物涂覆液，其特征在于，所述果胶以果胶分散液的形式加入，所述果胶分散液的质量浓度为0.01～1.0mg/mL；所述活性药物以活性药物无水乙醇溶液的形式加入，所述活性药物无水乙醇溶液的浓度为5～50mg/mL。
4.根据权利要求3所述的药物于层球囊用药物涂覆液，其特征在于，所述果胶分散液由包括以下步骤的方法制备得到：
在40℃油浴、搅拌的条件下，边加水边加入果胶，最后加入甘油，并用碱调节pH值为7～7.5，得到所述果胶分散液。
5.一种药物涂层球囊，其特征在于，包括空白球囊和涂覆在所述空白球囊上的药物涂层，所述药物涂层由权利要求1～4任一项所述的药物涂覆液涂覆而成。
6.根据权利要求5所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述药物涂层的厚度为1～2mm。
7.根据权利要求5所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述空白球囊的材质为聚乙烯塑料或乳胶尼龙。
8.根据权利要求7所述的药物涂层球囊，其特征在于，所述空白球囊的直径为3～6mm。
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