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CN111704619B - 一种Forodesine的制备方法 - Google Patents

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CN111704619B
CN111704619B CN202010752502.5A CN202010752502A CN111704619B CN 111704619 B CN111704619 B CN 111704619B CN 202010752502 A CN202010752502 A CN 202010752502A CN 111704619 B CN111704619 B CN 111704619B
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郑志兵
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Abstract

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种制备式I所示化合物的方法，包括：用酸处理式VII所示化合物，生成式I所示化合物。该方法合成工艺步骤少、原料稳定易制备、反应过程易于控制，总收率和纯度高，适于工业化制备。
Figure DDA0002610480460000011

Description

一种Forodesine的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种制备Forodesine的方法。
背景技术
Forodesine又名BCX-1777,是一种嘌呤核苷化磷酸酶(PNP)抑制剂。Forodesine于2004年在美国获得孤儿药资格，用于治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性粒细胞性白血病；分别于2006年、2007年、2010年在欧盟获得孤儿药资格，用于治疗急性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。2017年，Forodesine在日本获得批准上市，用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。
外周T细胞淋巴瘤的一线治疗方案主要是多药化疗(包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松)和本妥昔(Adcetris)单克隆抗体。对于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗，选择有限且效果不理想，目前常使用西达本胺、罗米地辛和贝利司他这三种组蛋白去乙酰化抑制剂，其中西达本胺仅在中国获批，罗米地辛和贝利司他仅在美国获批上市。Forodesine作为一种新型核苷代谢抑制剂，能够有效抑制T-细胞功能，是治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤极有价值的药物。
此外，Forodesine也是合成广谱抗病毒药物Galidesivir(BCX-4430)必要的关键中间体，在BCX-4430的合成中必不可缺。
然而，Forodesine的工业化制备难度非常高。根据文献报道(Nature，2014，508，402–405)，目前采用的工业化制备路线如下所示。
Figure BDA0002610480440000021
上述路线以仲胺(8)为起始原料，经过氯代、消除得到亚胺(10)。在正丁基锂的作用下，溴代嘌呤衍生物(2)锂化后与亚胺(10)发生加成反应，所得仲胺中间体再经Boc保护得到中间体(11)，再经氢化脱除BOM保护基，浓盐酸加热脱除其他保护基得到Forodesine盐酸盐，最后经离子交换树脂和重结晶纯化得到Forodesine。
上述制备路线中，原料仲胺(8)的制备复杂且价格昂贵，原料成本高；经两步转化形成的亚胺收率低，不稳定，不易于储存；脱除杂环的BOM保护基需要氢化，需要特种设备且具有一定的危险性，这些因素都不利于工业化规模生产。
专利申请US20180258091A1公开了一种对上述路线改进后的新工艺，如下所示。该路线采用正己基锂代替正丁基锂，在－15℃对溴代嘌呤衍生物(2)进行锂化，降低了反应设备对低温的要求；此外，将氢化脱除BOM保护基的方法换为浓盐酸脱除，避免了危险的高压氢化条件。
Figure BDA0002610480440000031
尽管上述路线对加成以及脱除BOM保护基的方法进行了一定改进，但正己基锂价格昂贵，不易获得；并且该方法仍然使用仲胺(8)作为原料，其制备过程繁琐，成本高昂，亚胺不稳定，难储存的问题仍未解决。
因此，针对Forodesine，开发一条原料易得，操作简便，成本较低，能够产业化的合成路线具有极其重要的意义和很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种原料易得的制备制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种反应线路更短的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种可操作性强、操作易于控制、安全性高的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种成本低的制备Forodesine的方法，本发明的另一个目的是提供一种适合放大生产的制备Forodesine的方法。
为实现上述目的，本发明提供一种制备式I所示化合物的方法，包括：
用酸(例如浓盐酸)处理式VII所示化合物，生成式I所示化合物；
Figure BDA0002610480440000041
其中：
R1为氨基保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)；
R2为甲基或乙基；
R3、R4、R5各自独立地为羟基保护基团，例如三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、2-四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)；
R6为氨基保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)、苄氧基甲基(BOM)。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中用浓盐酸处理式VII所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物20～100小时，例如24～96小时，36～84小时，48～72小时。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中通过包括以下操作的方法用酸处理式VII所示化合物：
a)将式VII所示化合物溶于第一溶剂，得到含有式VII所示化合物的溶液；
b)将所述酸(例如浓盐酸)加入到含有式VII所示化合物的溶液中，加热回流。
在某些实施方案中，本发明所述的第一溶剂为四氢呋喃或甲醇。
在某些实施方案中，本发明所述的第一溶剂为四氢呋喃。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法还包括：
i)去除第一溶剂，向所得产物中添加乙醇，析出并收集固体；
ii)可选地，纯化所得固体。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中纯化所得固体的方法包括：
iii)将所得固体溶于水，得到水溶液；
iv)使水溶液与阳离子交换树脂接触，用稀盐酸(例如2-4M盐酸)洗脱，收集洗脱液；
v)去除洗脱液中的溶剂，产物溶于稀盐酸(例如0.5-1.5M盐酸)，加热至40-60℃(例如45-55℃)，冷却至室温；
vi)向v)中所得产物加入乙醇，室温下搅拌6-10小时，析出固体；
vii)冷却至0℃静置；
viii)收集固体。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R1为2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)或苄氧基甲基(BOM)。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R2为甲基。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、甲氧基甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R6为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基或乙氧羰基。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R1为苄氧基甲基(BOM)。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R2为甲基。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R6为叔丁氧羰基(Boc)。
在某些实施方案中，本发明所述的式VII所示化合物中，R1为苄氧基甲基(BOM)，R2为甲基，R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)，R6为叔丁氧羰基(Boc)。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法还包括制备式VII所示化合物的方法，其包括：
Figure BDA0002610480440000061
在式VI所示化合物的位置1上引入氨基保护基团R6，其中R1、R1、R3、R4、R5、R6的定义同式VII。
在某些实施方案中，式VII所示化合物，其中R6为叔丁氧羰基(Boc)，R1、R2、R3、R4、R5的定义如本发明所述，其由式VI化合物经Boc保护后制备得到。优选地，式VI化合物在碱性条件下与Boc酸酐反应得到式VII所示化合物。更优选，式VI化合物在氢氧化钠的存在下与Boc酸酐反应得到式VII所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法还包括制备式VI所示化合物的方法，其包括：
Figure BDA0002610480440000062
还原式V所示化合物，其中R1、R1、R3、R4、R5的定义同式VII。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中用还原剂还原式V所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在第二溶剂中用还原剂还原式V所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的还原剂为锌粉、铁粉或铟份。
在某些实施方案中，本发明所述的还原剂为锌粉。
在某些实施方案中，本发明所述的第二溶剂为醋酸和甲醇的混合溶剂、三氟乙酸(TFA)、4-8M(例如6M)的盐酸或饱和NH4Cl水溶液。
在某些实施方案中，本发明所述的第二溶剂为醋酸和甲醇的混合溶剂，优选为体积比为1:3-8的醋酸和甲醇的混合溶剂，例如体积比为1:4-6的醋酸和甲醇的混合溶剂，例如体积比为1:5的醋酸和甲醇的混合溶剂。
在某些实施方案中，本发明所述的第二溶剂为三氟乙酸(TFA)、4-8M(例如6M)的盐酸或饱和NH4Cl水溶液。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中还原剂与式V所示化合物的摩尔比为15-25:1，例如18-22:1，20:1。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法还包括制备式V所示化合物的方法，其包括：
Figure BDA0002610480440000071
a)用金属锂试剂处理式II所示化合物，生成式III所示化合物；
b)使式III所示化合物与式IV所示化合物反应，生成式V所示化合物，
其中R1、R1、R3、R4、R5的定义同式VII，X为卤素，优选为溴原子和碘原子，例如溴原子。
在某些实施方案中，本发明所述的金属锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、仲丁基锂。
在某些实施方案中，本发明所述的金属锂试剂为正丁基锂。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在第三溶剂中用金属锂试剂处理式II所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的第三溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、苯甲醚、正己烷或甲苯。
在某些实施方案中，本发明所述的第三溶剂为甲基叔丁醚。
在某些实施方案中，本发明所述的第三溶剂为无水甲基叔丁醚。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在－60℃～0℃(例如－40℃、－20℃)的条件下，用金属锂试剂处理式II所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中金属锂试剂与式II所示化合物的摩尔比为1-1.5:1，例如1.2:1。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中式III所示化合物与式IV所示化合物在第三溶剂中反应。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中式II所示化合物与式IV所示化合物的投料摩尔比为1.4-2.2:1，例如1.6-2:1，例如1.8:1。
在某些实施方案中，本发明所述的制备式I所示化合物的方法，其中在－60℃～0℃(例如－40℃、－20℃)的条件下，使式III所示化合物与式IV所示化合物反应。
本发明还提供式V、式VI或式VII所示的中间体化合物，
Figure BDA0002610480440000081
其中R1、R1、R3、R4、R5、R6的定义同式VII。
在某些实施方案中，所述中间体化合物选自：
Figure BDA0002610480440000091
本发明还提供一种制备Forodesine或其盐的方法，包括：
a)用本发明所述的制备方法制备式I所示化合物；
b)将式I所示化合物转变为游离形式的Forodesine，或者将式I所示化合物转变为所需的Forodesine的盐。
本发明中，式IV所示化合物为硝酮化合物，例如R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)的式IV所示硝酮化合物，可参考文献方法制备(Tetrahedron,2009,65,93–100)。R1为苄氧基甲基(BOM)，R2为甲基，X为溴原子的式II化合物可参考文献方法制备(Journal of OrganicChemistry,2001,66(17),5723-5730)。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“浓盐酸”是一般指质量分数为36％～38％的盐酸，物质浓度为12mol/L。
如本文中所使用，术语“稀盐酸”是指质量分数低于20％的盐酸。
除非另外根据上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰，也就是说，本文公开的数值不仅包括数值本身，还包括“约”修饰的数值。具体值如本文中所使用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在指定数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。
本发明的有益效果：
本发明提供的制备式I所示化合物Forodesine盐酸盐的方法，具有以下一个或多个优点：
1)该方法所用的原料和溶剂价廉易得；
2)该方法以硝酮化合物为原料，该原料稳定易储存，易于规模化制备，制备过程简便，涉及的试剂和溶剂价廉易得，操作简单；
3)该方法的合成工艺易于操作，合成路线短，总收率高，约为30％；
4)该方法生产成本低；
5)该方法制备的Forodesine盐酸盐纯度高，纯度可达99.8％以上，例如99.9％。
6)该方法适于工业化制备。
附图说明
图1为本发明Forodesine盐酸盐的1H-NMR核磁谱图。
图2为本发明Forodesine盐酸盐的13C-NMR核磁谱图。
图3为本发明Forodesine盐酸盐的HPLC谱图。
column:Agilent ZORBAX SB-C18,4.6×150mm,5μm；
solvent:0.1％TFA/H2O＝100％；flow:0.3mL/min；
Peak information(wavelength:254nm):
Figure BDA0002610480440000101
具体实施方式
为了进一步说明本发明的技术效果，下面通过实施例对本发明进行具体描述。所提供的的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的内容。
除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规试剂、方法和设备。
实施例Forodesine盐酸盐的制备
本发明实施例的式1所示化合物即Forodesine盐酸盐的合成路线如下：
Figure BDA0002610480440000111
1)化合物5的制备：
将溴代嘌呤衍生物(2)(22.5g,64.7mmol)溶于无水甲基叔丁基醚(600mL)，冷却至－20℃，缓慢向其中滴加正丁基锂(2.5M,31mL,78mmol)，滴加完毕后于－20℃搅拌1小时，再升至室温搅拌10分钟，再冷却至－20℃后，向其中缓慢滴加硝酮(4)(15.0g,35.9mmol)的甲基叔丁基醚溶液(50mL)，于－20℃反应15小时后，向其中加入饱和氯化铵溶液猝灭反应。升至室温后，加入乙酸乙酯稀释，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后减压抽除溶剂，得羟胺(5)粗品，无需分离纯化，直接进行下一步反应。
2)化合物6的制备：
将上一步所得羟胺(5)粗品溶于醋酸和甲醇的混合溶剂(V/V＝1:5,60mL)中，加入锌粉(47.0g,0.72mol)加热回流2小时。随后冷却至室温，将反应液用硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩抽干后得仲胺(6)粗品，无需分离纯化，直接进行下一步反应。
3)化合物7的制备：
将上一步所得仲胺(6)粗品溶于四氢呋喃(150mL)中，向其中加入3M氢氧化钠水溶液(150mL,0.45mol)，调节溶液pH值为10后，再向其中加入BOC酸酐(15.7g,71.8mmol)，于室温反应15小时，经LC-MS监测反应完全后，将反应液用硅藻土过滤除去不溶物，滤液经减压抽除四氢呋喃，加入乙酸乙酯稀释，分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1)分离纯化，得浅黄色油状物(7)(11.0g,40％)。LC-MS m/z for C46H51N4O7[M+H]+calculated 771.4；found 771.4
4)Forodesine盐酸盐的制备
将化合物7(11.0g)溶于四氢呋喃(50mL)，再向其中加入浓盐酸(12M(36％～38％)，100mL)，加热回流72小时后浓缩至干，过滤，滤液减压抽除溶剂后，得棕红色固体，加入乙醇(50mL)，研磨，过滤，收集固体，得到Forodesine盐酸盐(1)粗品，收率为约78％。
5)Forodesine盐酸盐的纯化和精制
将Forodesine盐酸盐固体溶于水，用阳离子交换树脂过滤(用3M稀盐酸5L洗脱)，收集盐酸洗脱液，浓缩抽干后溶于1M稀盐酸，加热至50℃，滤液冷却至室温后，向其中缓慢加入乙醇，直到析出固体。于20℃搅拌8小时后，冷却至0℃静置2小时。过滤，收集固体，干燥，得到白色固体Forodesine盐酸盐(约3.0g)，其结构和纯度鉴定结果参见图1至图3，纯度为约99.9％。
本实施例的总收率为约30％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ12.38(s,1H),12.18(s,1H),10.47(s,1H),8.45(s,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),5.60(d,J＝4.0Hz,1H),5.50(d,J＝4.0Hz,1H),5.46(t,J＝4.0Hz,1H),4.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.50-3.46(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3SOCD3)δ153.5,143.0,142.2,127.5,118.0,109.2,74.0,70.3,65.2,58.4,56.5.LC-MS m/z for C11H15N4O4[M+H]+calculated267.1；found 267.1.
最后需要说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (28)

1.制备式I所示化合物的方法，包括：
Figure FDA0003155465420000011
用金属锂试剂处理式II所示化合物，生成式III所示化合物；
使式III所示化合物与式IV所示化合物反应，生成式V所示化合物；
Figure FDA0003155465420000012
还原式V所示化合物，生成式VI所示化合物；
在式VI所示化合物的位置1上引入氨基保护基团R6，生成式VII所示化合物；
用酸处理式VII所示化合物，生成式I所示化合物；
Figure FDA0003155465420000013
其中：
X为卤素；
R1为氨基保护基团；
R2为甲基或乙基；
R3、R4、R5各自独立地为羟基保护基团；
R6为氨基保护基团。
2.权利要求1所述的方法，其中所述酸为浓盐酸。
3.权利要求1所述的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物20～100小时。
5.权利要求4所述的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物24～96小时。
6.权利要求5所述的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物36～84小时。
7.权利要求6所述的方法，其中在加热回流条件下用酸处理式VII所示化合物48～72小时。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中通过包括以下操作的方法用酸处理式VII所示化合物：
a)将式VII所示化合物溶于第一溶剂，得到含有式VII所示化合物的溶液；
b)将所述酸加入到含有式VII所示化合物的溶液中，加热回流。
9.权利要求8所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃或甲醇。
10.权利要求9所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃。
11.权利要求8所述的方法，该方法还包括：
i)去除第一溶剂，向所得产物中添加乙醇，析出并收集固体；
ii)可选地，纯化所得固体。
12.权利要求11所述的方法，其中纯化所得固体的方法包括：
iii)将所得固体溶于水，得到水溶液；
iv)使水溶液与阳离子交换树脂接触，用稀盐酸洗脱，收集洗脱液；
v)去除洗脱液中的溶剂，产物溶于稀盐酸，加热至40-60℃，冷却至室温；
vi)向v)中所得产物加入乙醇，室温下搅拌6-10小时，析出固体；
vii)冷却至0℃静置；
viii)收集固体。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于以下a)至c)中任意一项或多项：
a)步骤iv)中所述稀盐酸是浓度为2-4M的盐酸；
b)步骤v)中所述稀盐酸是浓度为0.5-1.5M盐酸；
c)步骤v)中去除洗脱液中的溶剂，产物溶于稀盐酸，加热至45-55℃，冷却至室温。
14.权利要求1所述的方法，其特征在于以下a)至d)中任意一项或多项：
a)优选地，R1为2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)或苄氧基甲基(BOM)；
b)优选地，R2为甲基；
c)优选地，R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、甲氧基甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)；
d)优选地，R6为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基或乙氧羰基。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于以下a)至d)中任意一项或多项：
a)R1为苄氧基甲基(BOM)；
b)R2为甲基；
c)R3、R4、R5各自独立地为苄基(Bn)；
d)R6为叔丁氧羰基(Boc)。
16.权利要求1所述的方法，其特征在于以下a)至c)中任意一项或多项：
a)用还原剂还原式V所示化合物；
b)在第二溶剂中用还原剂还原式V所示化合物；
c)还原剂与式V所示化合物的摩尔比为15-25:1。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于以下a)至c)中任意一项或多项：
a)所述还原剂为锌粉、铁粉或铟粉；
b)所述第二溶剂为醋酸和甲醇的混合溶剂、三氟乙酸(TFA)、4-8M的盐酸或饱和NH4Cl水溶液；
c)还原剂与式V所示化合物的摩尔比为18-22:1。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于以下a)至b)中任意一项或多项：
a)所述还原剂为锌粉；
b)所述第二溶剂为体积比为1:3-8的醋酸和甲醇的混合溶剂。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于以下a)至b)中任意一项或多项：
a)所述第二溶剂为体积比为1:4-6的醋酸和甲醇的混合溶剂；
b)还原剂与式V所示化合物的摩尔比为20:1。
20.权利要求19所述的方法，其中所述第二溶剂为体积比为1:5的醋酸和甲醇的混合溶剂。
21.权利要求1所述的方法，其特征在于以下a)至h)中任意一项或多项：
a)所述金属锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂或仲丁基锂；
b)X为溴原子或碘原子；
c)在第三溶剂中用金属锂试剂处理式II所示化合物；
d)在－60℃～0℃的条件下，用金属锂试剂处理式II所示化合物；
e)金属锂试剂与式II所示化合物的摩尔比为1-1.5:1；
f)式III所示化合物与式IV所示化合物在第三溶剂中反应；
g)式II所示化合物与式IV所示化合物的投料摩尔比为1.4-2.2:1；
h)在－60℃～0℃的条件下，使式III所示化合物与式IV所示化合物反应。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于以下a)至g)中任意一项或多项：
a)所述金属锂试剂为正丁基锂；
b)X为溴原子；
c)所述第三溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)、苯甲醚、正己烷或甲苯；
d)在－40℃或－20℃的条件下，用金属锂试剂处理式II所示化合物；
e)金属锂试剂与式II所示化合物的摩尔比为1.2:1；
f)式II所示化合物与式IV所示化合物的投料摩尔比为1.6-2:1；
g)在－40℃或－20℃的条件下，使式III所示化合物与式IV所示化合物反应。
23.权利要求22所述的方法，其特征在于以下a)至b)中任意一项或多项：
a)所述第三溶剂为甲基叔丁醚；
b)式II所示化合物与式IV所示化合物的投料摩尔比为1.8:1。
24.权利要求23所述的方法，其中所述第三溶剂为无水甲基叔丁基醚。
25.权利要求1所述的方法，其特征在于以下a)至c)中任意一项或多项：
a)R1苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)或苄氧基甲基(BOM)；
b)R3、R4、R5各自独立地为三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、2-四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)；
c)R6为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、苄基(Bn)或苄氧基甲基(BOM)。
26.式V、式VI或式VII所示化合物，
Figure FDA0003155465420000061
其中R1、R1、R3、R4、R5、R6的定义如权利要求1、14、15中任一项所述。
27.权利要求26所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003155465420000062
28.一种制备呋咯地辛或其盐的方法，包括：
a)用权利要求1-25任一项所述的制备方法制备式I所示化合物；
b)将式I所示化合物转变为游离形式的Forodesine，或者
将式I所示化合物转变为所需的Forodesine的盐。
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