CN111683625A - 软组织植入物袋 - Google Patents

Abstract

提供了一种可减少包膜挛缩的发生的软组织植入物袋。该袋由可生物降解的生物相容的聚氨酯泡沫制成。聚氨酯含有可生物降解的多元醇，并且泡沫具有配置用于细胞浸润的孔径。该软组织植入物袋可用于例如隆乳和乳房重建。

Description

软组织植入物袋

技术领域

本公开涉及一种软组织植入物袋，其减少了包膜挛缩的发生率并且还减少了植入物的运动。该袋包含可生物降解的生物相容的聚氨酯泡沫，并且可用于例如隆乳和乳房重建。

背景技术

软组织植入物被广泛用于美容、美学和重建目的。在某些情况下，由于引入软组织植入物而引起的一个潜在不良事件是包膜挛缩。植入物植入后不久，人体的自然炎症反应开始以纤维包膜的形式将胶原沉积在植入物周围。

包膜形成和挛缩的问题的发生与许多植入物类型有关，例如起搏器、硬脑膜替代物、可植入的心脏除颤器以及乳房和其他美学植入物。

当内部疤痕组织在乳房植入物周围形成紧密的或收缩的包膜并使其收缩直至变形变硬时，就会在隆乳中发生包膜挛缩。结果，乳房可能会感到疼痛和坚硬，并且包膜可能会影响乳房的外观或形状。对于硅酮植入物和盐水植入物都可能发生这种情况。

乳房植入物的包膜挛缩是进一步手术的最常见指标。报道的临床上显著的包膜挛缩率在15％至45％之间(Incidence of capsular contracture in silicone versussaline cosmetic augmentation mammoplasty:A meta-analysis,Y.El-Sheik et al,CanJ Plast Surg Vol 16,No 4,211)。

具有光滑表面的植入物最容易受到包膜形成和挛缩的影响，为了减少挛缩，已使用表面纹理化。在某些情况下，尤其是植入物的表面形态在质地上不一致的情况下，胶原形成可能会不均匀，从而导致身体不适和肉眼看不见的肿块、“接缝”或不平坦的体外表面形成。

在这方面，已使用聚氨酯纹理化涂层来尝试减少包膜形成和挛缩(Polyurethane-coated Breast Implants Revisited:A 30-Year Follow-Up,N.Castel et al,ArchPlast Surg 2015,42,186.)。

然而，在1992年，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布暂停使用硅酮乳房植入物，理由是它们可能与乳腺癌有关。而且，已经证明源自芳族异氰酸酯的聚氨酯在体外降解为潜在的致癌副产物。

因此，在该领域中需要使用生物相容的产品来减少乃至消除包膜形成和挛缩的手段。本公开解决了这些需求。

本说明书中对任何在先出版物(或从其衍生的信息)或任何已知事实的提及均不是也不应被视为承认、或认可、或以任何形式暗示在先出版物(或从其衍生的信息)或已知事实构成本说明书所涉及的技术领域的公知常识的一部分。

发明内容

在第一方面，本公开提供了一种软组织植入物袋，其包括内表面、外表面和尺寸适于容纳植入物的开口；其中，所述袋的至少外表面包含聚氨酯泡沫，所述泡沫包含配置用于细胞浸润的孔隙结构。

在第二方面，本公开提供了一种软组织植入物，其包括：包括内表面和外表面的软组织植入物袋；密封在所述袋中的植入物；其中，所述袋的至少外表面包含聚氨酯泡沫，所述泡沫包含配置用于细胞浸润的孔隙结构。

在一些实施方式中，植入物袋的内表面包含聚氨酯泡沫。换句话说，袋的结构材料可以基本上由聚氨酯泡沫组成。

在其他实施方式中，界定植入物袋的内表面的泡沫和界定植入物袋的外表面的泡沫具有位于其间的聚氨酯衬底。换句话说，该袋由例如两片泡沫-衬底-泡沫材料构建。衬底为所述袋提供强度。

在一些实施方式中，聚氨酯泡沫固定到植入物的表面。在一些实施方式中，聚氨酯泡沫没有固定到植入物的表面上，而是与植入物的表面紧密接触，从而使泡沫袋的内表面和植入物的表面之间的空间最小化。

聚氨酯泡沫可以是可生物降解的。

在一些实施方式中，袋还包括内衬在袋的内表面上的内部聚氨酯衬底。

在另一方面，本公开提供了一种软组织冲击袋，其中，该袋由以下部分构建：

(a)两个以上的可生物降解的聚氨酯泡沫层；和

(b)一个或多个聚氨酯衬底；

其中，所述聚氨酯衬底位于泡沫层之间；并且

其中，所述泡沫层包括配置用于细胞浸润的孔隙结构。

软组织植入物袋是有利的，因为其在使用中使包膜挛缩最小化。

软组织植入物袋具有许多其他优点，包括以下一项或多项：

·袋适形于不同的植入物形状

·袋使植入物的移动和/或旋转和/或错位最小化

·袋的外表面基本上没有扭结和重叠

·聚氨酯泡沫在体内基本上抗收缩

·聚氨酯泡沫可实现组织一体化

·聚氨酯泡沫可以随时间而降解，因此无需手术取出

·聚氨酯泡沫具有生物相容性。

植入物袋可以由一个连续的泡沫片形成，该泡沫片可以模塑、成型或折叠以形成袋。作为另选，它可以由多于一个泡沫片形成。当使用多于一个泡沫片时，这些片可以靠近泡沫的边缘熔合在一起，以形成具有接缝的袋。在一个实施方式中，袋的结合边缘在袋的外部。在另一个实施方式中，袋的结合边缘在袋的内部。接缝的位置可以帮助减少包膜挛缩。

在其他实施方式中，接缝既不在外部也不在内部，并且基本上不突出。

聚氨酯泡沫可包含热固性聚氨酯或可包含热塑性聚氨酯。优选地，聚氨酯泡沫包含热固性聚氨酯。优选地，泡沫包括交联聚氨酯。

聚氨酯衬底可包含热固性聚氨酯或可包含热塑性聚氨酯。优选地，聚氨酯衬底包括热塑性聚氨酯。

聚氨酯衬底可包含可生物降解的聚氨酯或不可降解的聚氨酯。可以将聚氨酯衬底设计成以与聚氨酯泡沫不同的速率或以基本上相同的速率降解。

如本文所用，术语“可生物降解”通常是指在活生物体/组织的正常运转中被分解的能力，优选被分解为无害的、无毒的或生物相容的产物。

在一些实施方式中，聚氨酯泡沫可比聚氨酯衬底降解得更快。

在一些实施方式中，衬底提供了对细胞浸润的屏障，使得在聚氨酯泡沫中发生细胞生长时，其不能与植入物表面相互作用。

软组织植入物袋可用作各种植入物的覆盖物。该袋可用作硅酮或盐水乳房植入物的覆盖物。

在体内条件下10天后，该聚氨酯泡沫可在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

在体内条件下20天后，或在体内条件下60天后，或在体内条件下90天后，或在体内条件下120天后，或在体内条件下200天后，或在体内条件下1年后，或在体内条件下2年后，聚氨酯泡沫可在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

在体内条件下10天后，该聚氨酯衬底可在任何单个表面区域中收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

在体内条件下20天后，或在体内条件下60天后，或在体内条件下90天后，或在体内条件下120天后，或在体内条件下200天后，或在体内条件下1年后，或在体内条件下2年后，聚氨酯衬底可在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

软组织植入物袋的聚氨酯泡沫的厚度可以为约0.1mm至约10mm，或者约0.2mm至约5mm，或者约0.3mm至约3mm，或者约0.3mm至约2mm。泡沫的厚度可为小于约10mm，或小于约6mm，或小于约4mm，或小于约2mm，或小于约1mm，或小于约0.5mm。

优选地，泡沫的厚度为0.3mm至约3mm。

聚氨酯衬底的厚度可以为约20μm至约1000μm，或约50μm至约500μm，或约50μm至约400μm。

在一些实施方式中，泡沫的厚度可以为约0.3mm至约3mm，并且衬底的厚度可以为约50μm至约400μm。

在一些实施方式中，泡沫的厚度可以为约0.3mm至约1mm，并且衬底的厚度可以为约100μm至约300μm。

在一些实施方式中，泡沫可以是非网状泡沫。在一些实施方式中，泡沫可以是网状泡沫。泡沫可具有互连的孔。优选地，泡沫是非网状泡沫。

如本文所用，术语“非网状”聚氨酯泡沫是指未经历使用化学品(如碱溶液)、热量(如氢和氧的受控燃烧)或溶剂的制造后步骤来去除孔窗的聚氨酯泡沫。

在一些实施方式中，泡沫的密度可以为3g/100ml至12g/100ml，或者4g/100ml至10g/100ml，或者5g/100ml至8g/100ml。

在一些实施方式中，泡沫的孔隙率可以大于50％，或大于75％，或80％至95％，或95％至99.9％。希望在保持其他机械规格的同时，孔隙率应尽可能高。如果孔隙率太低，则孔隙可能不会互连。如果孔隙率太高，则泡沫的结构完整性可能在力学上受到损害。

在一些实施方式中，泡沫的平均孔径可以大于50μm，或大于75μm，或大于100μm，或大于200μm，或为100至600μm，或为100至400μm。

在一些实施方式中，泡沫的平均孔径为50至600μm，或60至600μm，或70至600μm，或75至400μm，或75至300μm，或100至300μm。

优选地，泡沫的平均孔径大于75μm，更优选为约100至约300μm。

平均孔径更优选为约100至约300μm。

在一些实施方式中，软组织植入物袋可包括设置在泡沫和衬底之间的一个或多个其他层。所述一个或多个其他层可以是粘合剂层和/或其他泡沫层。

在一些实施方式中，软组织植入物袋基本上不含芳香族官能团。在本文中，“基本上不含”是指软组织植入物袋包含的芳香族官能团基于袋的总重量小于0.1重量％，或小于0.01重量％，或小于0.001重量％，或为0％。

软组织植入物袋可以是任何形状。优选的形状包括球形、类似球形和卵形等。

聚氨酯泡沫

可生物降解的聚氨酯泡沫可以在活生物体内被生物降解为生物相容性降解产物。

聚氨酯泡沫可以是体内可降解的。聚氨酯泡沫可以是在约35℃至约42℃的温度下可降解的。

聚氨酯泡沫可通过水解而降解。聚氨酯泡沫可通过酯官能团的水解而降解。

泡沫多元醇

聚氨酯泡沫可以源自一种或多种可生物降解的多元醇和一种或多种异氰酸酯。或者，聚氨酯泡沫可源自一种或多种可生物降解的多元醇与一种或多种不可生物降解的多元醇的混合物和一种或多种异氰酸酯。优选地，可生物降解的多元醇是聚酯多元醇。

泡沫可以源自一种或多种分子量小于或等于约2000道尔顿、或小于或等于约1500道尔顿、或小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇。

所述可生物降解的多元醇的分子量可以为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。

所述可生物降解的多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。

所述可生物降解的多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。

所述可生物降解的多元醇可以在20℃和大气压下处于液态。或者，所述可生物降解的多元醇可以在20℃和大气压下处于固态。在一些实施方式中，所述多元醇可以在20℃下为固体和液体的混合物形式。

可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环状酯及其组合。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种羟基酸。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种二酸。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种环状酯。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环状酯。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环状酯。

在一些实施方式中，可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环状酯。

所述一种或多种多元醇引发剂可以是季戊四醇、三羟甲基丙烷、甘油、1,4-丁二醇、乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、戊二醇、肌醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。

羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。

环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。可生物降解的多元醇可通过开环聚合反应或缩合反应制备。

二酸的非限制性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸以及十六碳二酸及其组合。

所述可生物降解的多元醇可以通过开环聚合反应和/或缩合反应来制备。

所述一种或多种不可生物降解的多元醇可以是聚醚多元醇。所述聚醚多元醇可以是乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-co-丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-丙氧基化甘油嵌段共聚物、乙氧基化季戊四醇、丙氧基化季戊四醇和丙氧基化三羟甲基丙烷中的一种或多种。

所述一种或多种不可生物降解的多元醇的分子量可小于或等于约2000道尔顿，或小于或等于约1500道尔顿，或小于或等于约1300道尔顿。

所述不可生物降解的多元醇的分子量可以为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。

所述不可生物降解的多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。

所述不可生物降解的多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。

可生物降解的多元醇使泡沫具有可生物降解性。多元醇可以使用高比例的引发剂(或起始剂)通过缩合聚合或开环聚合来制备以控制分子量。引发剂的量可以为1摩尔引发剂/200g多元醇至1摩尔引发剂/5000g多元醇，或者1摩尔引发剂/500g多元醇至1摩尔引发剂/2000g多元醇。用于引发剂的合适单体的非限制性实例包括季戊四醇(4臂)、三羟甲基丙烷(3臂)、甘油(3臂)、1,4-丁二醇(2臂)、肌醇(6臂)。可以使用引发剂的混合物。可以使用多元醇的混合物。可能优选的是使成分数量最少。但是，在某些情况下，使用超过一种多元醇或超过两种可能是有利的。多元醇的羟基官能度可以为2以上。当大量使用仅具有单羟基官能度的多元醇时，可能不会产生足够的泡沫。但是，可以使用少量来调节泡沫的性质，例如，添加几个百分点的具有长链亲脂性链的单羟基化合物可影响泡沫的疏水性/亲水性。

可以通过改变可生物降解的多元醇与不可生物降解的多元醇的比例来控制泡沫的降解速率。通过从配方中减少或消除不可生物降解的多元醇，可以产生更快降解的泡沫，这在某些应用中可能是期望的。由于不同酯键的水解速率的动力学差异，单体选择也可能影响降解速率。

可生物降解和不可生物降解的多元醇在软组织植入物袋的泡沫中具有不同的功能。不可生物降解的多元醇可选自聚醚多元醇，例如乙氧基化甘油、丙氧基化甘油和乙氧基化甘油-co-丙氧基化甘油。这种不可生物降解的多元醇可以通过引入不可生物降解官能来稳定泡沫。此外，它们可以提供通过例如乙氧基化物/丙氧基化物含量来控制亲水/疏水平衡的机制。它们还可以通过降低玻璃化转变温度(Tg)来改善泡沫回弹力。

可生物降解的多元醇可以在比不可生物降解的多元醇更低的分子量下为固体，例如，分子量为500的聚己内酯二醇在室温下为固体，而聚丙二醇则保持液态至更高的分子量。高分子量的不可生物降解的液体多元醇可以充当“填充剂”，以减少异氰酸酯含量，从而降低泡沫制备过程中因过度放热反应而焦化的可能性。

可生物降解的多元醇可以源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种羟基酸和/或环状酯。在不可生物降解的聚醚未能充分降低Tg的情况下，可生物降解的多元醇可能有助于降低Tg。多元醇可以是基于ε-己内酯和乙醇酸或乳酸中的一种的3臂的甘油引发的多元醇。CL:(LA和/或GA)的量可能会影响玻璃化转变以及降解时间。更多的己内酯会降低Tg并增加降解时间。分子量可以是800-1200道尔顿。分子量可以低到足以变成液体，但高到足以不需要大量异氰酸酯进行反应以避免焦烧。

泡沫异氰酸酯

制备泡沫层的聚氨酯可以源自一种或多种可生物降解的多元醇和一种或多种异氰酸酯。得到泡沫的异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)可以小于或等于1.0，或小于或等于0.9，或小于或等于0.8，或小于或等于0.7，或小于或等于0.6。异氰酸酯指数可以为0.4至1.0，或者0.6至0.9。

聚氨酯泡沫可以源自多元醇和异氰酸酯，基于多元醇和异氰酸酯的总重量，异氰酸酯含量(即，NCO官能团的含量)小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。基于多元醇和异氰酸酯的总重量，泡沫的异氰酸酯含量可以为5％至20％，或8％至17％，或11％至14％。

通常认为脂肪族异氰酸酯(例如乙基赖氨酸二异氰酸酯(ELDI))的降解产物比芳香族二异氰酸酯的降解产物具有更高的生物相容性。因此，诸如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和ELDI等异氰酸酯可能是特别合适的。也可以使用异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，但可能赋予较高的玻璃化转变温度，这可能导致泡沫变硬。可以使用异氰酸酯的组合，并且在某些情况下可能是优选的，例如，可以通过HDI和IPDI的组合来调节玻璃化转变。三甲基六亚甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、甲基赖氨酸二异氰酸酯(MLDI)和通常用于聚氨酯合成的其他异氰酸酯也可以是合适的。

降低异氰酸酯指数会导致泡沫变软和变弱，从而使降解更快。增大异氰酸酯指数可能会增加降解时间，但会导致泡沫更牢固。

可生物降解的聚氨酯泡沫是有利的，因为它可以被设计为包含回弹性、抗过早降解性、抗收缩性、防止过多的酸性降解产物、生物相容性、受控的吸水率、与其他聚氨酯层的相容性以及在合成过程中易于掺入添加剂的性质。泡沫可以是软的并且适应于期望的形状。

泡沫可被设计为以特定速率降解。它们可以被设计为将结构完整性保持超过例如三个月，或者它们可以被设计为将结构完整性保持低至例如几天，甚至一两天。

在ASTM F1635的条件下，聚氨酯泡沫可降解，使得泡沫的质量在一年以内的时间内减少约10％至约90％。

或者，泡沫的质量可以在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内或1个月以内的时间内减少约10％至约90％。

在ASTM F1635的条件下，降解速率可以通过改变聚氨酯泡沫的成分的性质和比例来控制。因此，可以将聚氨酯设计成在特定时间段内降解。这在提供在特定时间段内部分、完全或基本上完全降解的材料方面是有利的，例如，当不再需要聚氨酯泡沫层的功能方面时。

这在将聚氨酯用于体内应用的情况下特别有用，因为聚氨酯可能不需要通过手术从患者体内取出。

泡沫的降解速率可通过改变可生物降解的多元醇与不可生物降解的多元醇的比例或通过选择单体来控制。通过从配方中减少或消除不可生物降解的多元醇，可以产生更快降解的材料，这在某些应用中可能是期望的。

泡沫可源自至少一种预聚物，其可通过使一种或多种可生物降解的多元醇和/或一种或多种多元醇引发剂与一种或多种多异氰酸酯接触而制备。多元醇引发剂的非限制性实例是例如季戊四醇、三羟甲基丙烷、甘油、1,4-丁二醇和肌醇、乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、1,2-丙二醇及其混合物。泡沫可以源自这样形成的预聚物和其他多异氰酸酯的混合物。基于这些成分的总重量，泡沫可包含小于50重量％的预聚物和大于50重量％的多异氰酸酯。基于这些成分的总重量，泡沫可包含小于30重量％的预聚物和大于70重量％的多异氰酸酯。以这种方式制备的泡沫可有利地具有高强度和细孔结构。

所述泡沫可以源自分子量小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇，以及多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(NCO)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。

泡沫可源自可生物降解的多元醇和不可生物降解的多元醇(其中，可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约1300道尔顿)以及源自多元醇和多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(NCO)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％。

所述泡沫可以源自分子量小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇，以及多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(NCO)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％，并且异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)小于或等于1.0。

泡沫可源自可生物降解的多元醇和不可生物降解的多元醇(其中，可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约1300道尔顿)以及源自多元醇和多异氰酸酯，基于多元醇和多异氰酸酯的总重量，所述多异氰酸酯的异氰酸酯(NCO)含量小于20重量％、或小于19重量％、或小于18重量％、或小于17重量％、或小于16重量％、或小于15重量％、或小于14重量％、或小于13重量％、或小于12重量％、或小于11重量％、或小于10重量％、或小于9重量％、或小于8重量％，并且异氰酸酯官能团与羟基和其他异氰酸酯反应性官能团的摩尔比(异氰酸酯指数)小于或等于1.0。

可以将聚氨酯泡沫技术和组织工程领域中已知的各种添加剂添加到泡沫中。这些添加剂可以在泡沫合成期间或之后添加。在某些情况下，添加剂可在泡沫合成期间反应并共价地并入泡沫中。示例性添加剂包括抗微生物剂、增塑剂、开孔剂、抗氧化剂、抗静电剂、催化剂、填料、阻燃剂、软化剂/增韧剂、泡孔控制剂、脱模剂、稳定剂、填充剂、染料、颜料、颜料分散剂、溶剂、麻醉剂、细胞、酶、蛋白质、生长因子、生长抑制剂、止血剂和生物活性剂(如药物)。添加剂可以或不可以化学键合到泡沫上。

催化剂

在聚氨酯合成领域中已知有许多催化剂可用于制备本公开的聚氨酯。在组合物的制备中可以使用各种催化剂，这些可以提供不同的属性。例如，二月桂酸二丁基锡(DBTL)、辛酸亚锡和胺类催化剂，例如DABCO。还已知铋、锌和钛类催化剂可有效催化氨基甲酸酯形成并显示出低毒性。COSCAT Z-22是锌类催化剂，并且是可以使用的具有低毒性且可提供有效结果的催化剂的实例。含有汞和铅的催化剂是有效的，但被认为是有毒的(非生物相容性)，因此不合适。已知催化剂的组合是有效的。还希望催化剂量的最小化。

表面活性剂

表面活性剂(稳定剂、发泡剂)的功能是帮助防止泡沫中的气泡在反应过程中形成时破裂，这允许气泡上升并产生稳定的泡沫，其然后可以固化。

表面活性剂可以是硅氧烷-醚共聚物、氟-醚共聚物或包含疏水部分和亲水部分的其他两亲性化合物。有许多专门为聚氨酯泡沫开发的商用表面活性剂。用量为整个配方的0.01质量％至1.5质量％。优选的量为配方的0.01％至0.20％。最合适的量取决于表面活性剂的分子量、组成和类型，以及配方的其余部分——有些配方可能更疏水，有些可能更亲水，因此可能需要不同量的稳定化。可用的表面活性剂可以是简单的嵌段共聚物和刷型共聚物。对于技术人员而言，明确的是改变表面活性剂的浓度并确定哪种浓度对稳定泡沫层最有效。

发泡剂

泡沫可通过本领域已知的任何方法发泡。发泡剂可以在泡沫形成过程中产生和/或可以作为一种或多种其他成分添加。可以在配方中使用水与异氰酸酯反应，从而形成脲键和CO₂气体。CO₂气体会产生气泡并吹出泡沫。例如，温度、混合和表面活性剂的选择都可能影响气泡的大小(泡孔大小)。商业上，聚氨酯泡沫的孔径范围从微孔(低密度鞋底)到开孔大孔泡沫(例如在过滤器或泡沫床垫中)。通过在整个配方中使用0.1重量％至4重量％的水，优选1.0重量％至1.5重量％的水，可以获得期望的孔隙率。这导致适当水平的发泡。较少的水导致较致密的泡沫。较高量的水可能有用，但是存在机械性能受到负面影响和变得可能发生焦烧的限制。

戊烷和其他低沸点烃类也适合作为发泡剂。由于不存在水，以这种方式生产的泡沫可以有利地不含脲。理想地，不存在水减少了配方中反应所需的异氰酸酯的量，这因此减少了生产泡沫时产生的热量。这在大规模制备中特别有利，在大规模制备中，反应热可能更难以从泡沫中消散。

泡沫层可独立地以任何组合包含本文公开的特征中的任何一个或多个。

聚氨酯泡沫的制备

泡沫可以简单地通过一锅法制备。所有成分可以在加热或不加热的情况下合并和混合，泡沫将产生并固化。或者，可以通过本领域众所周知的任何连续或半连续方法制备泡沫。

在一个实施方式中，首先用多异氰酸酯处理一种或多种多元醇或多元醇引发剂以形成预聚物。该预聚物又用其他成分处理，从而形成泡沫。在另一个实施方式中，可以使用除用于形成预聚物之外的其他多异氰酸酯。

在另一个实施方式中，除多异氰酸酯成分以外的所有成分混合在一起形成一个部分。然后加入多异氰酸酯从而开始反应。这是有利的，因为两个部分在混合在一起之前都是稳定的。

泡沫可以在无溶剂的工艺中制备。

泡沫可以有利地通过一锅法分批程序制备，其可以不需要分离或纯化中间体材料。泡沫可以由低成本原料制备。

网状化

在某些情况下，使泡沫网状化可能是有利的。网状化导致泡孔窗的除去，从而增加了开孔材料的数量。当需要流体输送时，这可能是有利的。这可以在特殊的腔室(网状腔室)中进行，在该腔室中将氢和氧引入泡沫并点燃以破坏和去除任何孔窗。

可以在泡沫混合物中加入开孔剂，以例如在发泡过程中破坏孔隙结构，从而产生具有天然海绵结构的泡沫。开孔剂可能会降低泡沫的紧密度和收缩率，得到具有相互连接的孔隙的尺寸稳定的泡沫。例如，在Szycher,M,Szycher's Handbook of Polyurethanes,CRC Press,New York,N.Y.,9-6to 9-8(1999)中讨论了聚氨酯泡沫的开孔剂和其他反应成分。适合使用的开孔剂包括粉末化的具有约1至22个碳原子的长链脂肪酸的二价金属盐。硬脂酸的二价金属盐，例如硬脂酸钙和硬脂酸镁，是开孔剂的实例。树脂混合物中开孔剂的浓度可以为约0.1重量％至7.0重量％或约0.3重量％至1重量％。

生物活性剂

可将生物活性剂可选地添加到泡沫混合物中。如本文所用，术语“生物活性”通常是指影响主体中的生物或化学事件的试剂、分子或化合物。

聚氨酯衬底

当存在聚氨酯衬底时，其可以由多于一层组成。例如，衬底可以是两个以上的相同或不同聚氨酯的片的层积体。

衬底可以包含可生物降解的聚氨酯。衬底可以源自一种或多种多元醇、一种或多种异氰酸酯和一种或多种扩链剂。扩链剂可以是可生物降解或不可生物降解的。

在一些实施方式中，衬底包含取向的聚氨酯。

在一些实施方式中，衬底包含双轴取向的聚氨酯。

在一些实施方式中，将取向的聚氨酯退火。

衬底应足够柔性以符合软组织植入物袋的泡沫形状。衬底可以由一个或多个聚氨酯层组成。

衬底可以是可生物降解的或不可生物降解的，但应优选是生物相容的。

衬底可以是纤维的织造或非织造层，例如可以通过电纺丝获得。

厚度为50至400μm的衬底在强度(随厚度增加)、渗透性(随厚度减少)和处理(随着厚度增加而变硬)之间提供了良好的平衡。另外，如果衬底太厚，则衬底的质量与泡沫的质量相比可能变得太高。

在一些实施方式中，衬底可以是多孔的。孔隙率可通过在构造层积体之前在衬底中引入一个或多个开口来赋予。优选地，开口的尺寸设置成允许细胞液从中通过。

在一些实施方式中，开口的尺寸可以为约0.1mm至约5mm，优选为约1mm至约5mm。

优选地，各个开口之间的距离可以为约0.5mm至5mm，更优选为约1mm至约3mm。最优选约2mm。开口被配置为允许组织穿过膜生长并且在整个植入物袋中发生血管化。

软组织植入物袋可包括位于泡沫和衬底之间的生物相容和/或可生物降解的粘合剂。

在其他实施方式中，可以不使用粘合剂，并且可以将衬底直接熔合到泡沫上。

聚氨酯衬底可源自：

式(1)或式(2)表示的一种或多种扩链剂

其中，R₁、R₂和R₃独立地选自可选地具有取代基的C_1-20亚烷基和可选地具有取代基的C_2-20亚烯基；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯。

聚氨酯衬底的数均分子量(M_w)可为至多200,000道尔顿，或至多150,000道尔顿，或至多100,000道尔顿，或至多60,000道尔顿，或至多40,000道尔顿，或至多20,000道尔顿。

聚氨酯衬底的数均分子量(M_w)可为2,000至200,000道尔顿，或5,000至150,000道尔顿，或10,000至100,000道尔顿，或20,000至100,000道尔顿，或2,000至60,000道尔顿，或2,000至40,000道尔顿，或2,000至20,000道尔顿。

聚氨酯的数均分子量(M_n)可为至多100,000道尔顿，或至多75,000道尔顿，或至多50,000道尔顿，或至多30,000道尔顿，或至多20,000道尔顿，或至多10,000道尔顿。优选地，聚氨酯的数均分子量为50,000至100,000道尔顿。

聚氨酯的多分散度(M_w/M_n)可以为1.0至4.0，或1.0至3.5，或1.5至3.0。优选地，多分散度为1.0至2.0。

衬底多元醇

多元醇的分子量可为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1,300道尔顿。

多元醇的分子量可以小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。

多元醇的分子量可以小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。

多元醇可以在20℃和大气压下处于液态。作为另选，多元醇可以在20℃和大气压下处于固态。

多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环状酯及其组合。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种二酸。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂和至少一种环状酯。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环状酯。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环状酯。

在一个实施方式中，多元醇可以源自一种或多种二醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环状酯。

所述一种或多种二醇引发剂的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。二酸的非限制性实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸和十六碳二酸及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。多元醇可以通过开环聚合反应或缩合反应或通过开环聚合反应和缩合反应两者来制备。

衬底扩链剂

在一些实施方式中，式(1)和(2)的R₁、R₂和R₃独立地选自可选地具有取代基的C_1-6亚烷基和可选地具有取代基的C_2-6亚烯基。

术语“可选地具有取代基”是指基团可以或不可以进一步取代有选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤素C1-6烷基、卤素C2-6烯基、卤素C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、卤素C1-6烷氧基、卤素烯氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C2-6烯基、硝基C-6炔基、硝基杂环基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、C1-6烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、C1-6烷基磺苯基、烷氧碳酰、巯基、C1-6烷硫基、酰硫基和含磷基团等的一个或多个基团。优选的可选的取代基是甲基、乙基、丙基、丁基和苯基。

式(1)或式(2)的扩链剂优选为羟基-乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体、乳酸-乙二醇二聚体及其混合物。

式(1)或式(2)的扩链剂可以由一种或多种二醇和一种或多种羟基酸和/或环状酯制备。

所述一种或多种二醇的非限制性实例包括乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。羟基酸的非限制性实例包括l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。环状酯的非限制性实例包括ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。

聚氨酯可进一步包含一种或多种在体内条件下不可水解降解的脂肪族多元醇扩链剂。例如，聚氨酯可进一步包含一种或多种在其主链中不包含酯官能团的二醇扩链剂。优选地，不可降解扩链剂是具有至多30个碳原子的烷烃二醇，例如乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其混合物。

衬底二异氰酸酯

脂肪族二异氰酸酯优选为4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI)、1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)、1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、L-赖氨酸二异氰酸酯(LDI)、乙基-L-赖氨酸二异氰酸酯(ELDI)、甲基-L-赖氨酸二异氰酸酯(MLDI)、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、其他类似的二异氰酸酯及其混合物。

通常认为脂肪族异氰酸酯(例如乙基赖氨酸二异氰酸酯(ELDI))的降解产物比芳香族二异氰酸酯的降解产物具有更高的生物相容性。因此，诸如六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和ELDI等异氰酸酯可能是特别合适的。也可以使用异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)。可以使用异氰酸酯的组合，在某些情况下可能是优选的——例如，可以通过HDI和IPDI的组合来调节玻璃化转变。三甲基六亚甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、甲基赖氨酸二异氰酸酯(MLDI)和通常用于聚氨酯合成的其他异氰酸酯也可能是合适的。

衬底聚氨酯降解

聚氨酯可以包含硬链段和软链段。硬链段与软链段的比例影响聚氨酯的熔点。

聚氨酯的硬链段含量(％HS)(即，源自式(1)或式(2)的扩链剂和异氰酸酯的成分的总含量，以重量百分比表示)可以为2至100重量％，或5至80重量％，或10至70重量％。

聚氨酯的软链段含量(％SS)(即，源自聚酯多元醇的成分的重量百分比)可以为5％至98％，并且在一些实施方式中，为至少25％或至少40％。

在一些实施方式中，聚氨酯包含硬链段和软链段，其中，聚氨酯的硬链段含量(％HS)小于60％，优选为30％至60％。

聚氨酯中式(1)或式(2)的扩链剂的量可以变化以改变硬链段中连续氨基甲酸酯的不可降解长度。例如，硬链段的不可降解长度的分子量可以为100至10,000道尔顿，或200至5,000道尔顿，或400至2,000道尔顿，或200至700道尔顿，或320至700道尔顿。

在ASTM F1635的条件下，衬底聚氨酯可以降解，使得聚氨酯的数均分子量(M_n)在一年以内的时间内降低10％至90％。

衬底聚氨酯可以是体内可降解的。聚氨酯可以是在35至42℃的温度下可降解的。

作为另选，聚氨酯的数均分子量(M_n)在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以减少10％至90％。

在ASTM F1635的条件下，降解速率可以通过改变聚氨酯成分的性质和比例来控制。因此，可以将聚氨酯设计成在特定时间内降解。这在提供在特定时间内部分、完全或基本上完全降解的材料方面是有利的，例如，当不再需要聚氨酯的功能方面时。

熔点

衬底的聚氨酯的熔点可以为60℃至190℃。熔点可以为60℃至180℃，或60℃至170℃，或60℃至160℃，或60℃至150℃，或60℃至140℃，或60℃至130℃，或60℃至120℃，或60℃至110℃，或60℃至100℃，或60℃至100℃，或60℃至90℃，或60℃至80℃，或60℃至70℃。

当发生明显的熔化转变时，可以通过差示扫描量热法测定熔点。也可以使用本领域技术人员已知的其他技术，例如动态机械热分析。

粘合剂

可以利用各种粘合剂将衬底固定到泡沫上。粘合剂层可以是融合层或不连续层。合适的粘合剂包括但不限于溶剂基粘合剂、乳胶粘合剂、压敏粘合剂、热熔粘合剂和反应性粘合剂，例如可生物降解或不可生物降解的热固性聚氨酯反应性混合物。合适的压敏粘合剂包括但不限于由丙烯酸类、天然乳胶、丁苯橡胶和再生橡胶制成的压敏粘合剂。合适的热熔粘合剂包括但不限于聚酰胺、聚烯烃和聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)。

在一个实施方式中，衬底本身可以是粘合剂。在其他实施方式中，可以不使用粘合剂，而是将结构层直接熔化到泡沫上。

本文公开的衬底的可生物降解的聚氨酯可通过体内水解而降解。

植入物袋的制造

在一个实施方式中，可以如下制造软组织植入物袋：如本文中所公开的折叠聚氨酯泡沫片材，将边缘热密封以便将它们熔合在一起，但是留出尺寸适于引入选择的植入物的开口。

在另一个实施方式中，作为另选，可以如下制造软组织植入物袋：将两个聚氨酯泡沫片材的边缘热密封在一起以将它们熔合在一起，但是留出尺寸适于引入选择的植入物的开口。

在另一个实施方式中，作为另选，可以如下制造软组织植入物袋：将两个超大尺寸的片材热密封使得热封遵循在圆的圆周的50-80％之间，然后切掉周长的其余部分。

可以通过热量和压力的组合来实现密封。

在另一个实施方式中，可以如下制造软组织植入物袋：如本文中所公开的折叠已与聚氨酯衬底层积的聚氨酯泡沫片材，将边缘热密封以便将它们熔合在一起，但是留出尺寸适于引入选择的植入物的开口。

折叠可以使得衬底位于所得袋的内部或外部。在衬底位于袋的外部的情况下，可以方便地将袋从内向外翻转，使得衬底位于袋的内部。

可以将衬底层积到泡沫上然后形成袋，以使材料之间基本上没有间隙(例如，气泡)。

泡沫层和衬底层可以具有基本上相等的长度和宽度尺寸。

通过施加热量或压力或热量和压力的组合，经由材料之间的相互作用，可以将衬底层积到泡沫上。或者，衬底可以共价结合到泡沫上。在另选和/或其他的实施方式中，可以根据上述实施方式中的任何一个，借助于合适的粘合剂将衬底层积到泡沫层。

在另一个实施方式中，可以通过在衬底的每一侧上熔合一层泡沫以形成泡沫-衬底-泡沫构造，从而形成植入物袋。可以折叠所得的构造，并且将侧部熔合在一起，以便留下可以经其引入植入物的开口。所得的袋包括内部和外部泡沫表面以及位于其间的衬底。衬底可以增加结构强度。

可以通过熔融压制来形成衬底。

熔融压制可以在100至200℃的温度下进行。

熔融压制可以在至多30t的压力下进行。

熔融压制可以在两个平滑或者基本上平滑的片材之间进行。熔融压制可以在两个PTFE片材(例如玻璃纤维增强的PTFE片材)之间进行。

可以在不施加压力的情况下进行衬底与泡沫的熔合。

可以通过向衬底的表面施加热量来进行熔合，例如通过将第二主表面暴露于100至200℃的温度。

熔合可以进行5秒到分钟的时间，优选15秒到90秒。

在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)如本文所公开的，折叠聚氨酯泡沫片材以使片材的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口。

在一些实施方式中，热密封与切割相结合，以提供最终的植入物袋。

在其他实施方式中，切割可以在热密封之后进行。

在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)将第一聚氨酯泡沫片材置于第二聚氨酯泡沫片材上使得片材的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口。

在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)如本文所公开的，折叠泡沫/衬底层积体以使层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口。

在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)如本文所公开的，折叠泡沫/衬底/泡沫层积体以使层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口。

在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)将第一聚氨酯泡沫/衬底层积体置于第二聚氨酯泡沫/衬底层积体上，使得层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口。

在本文公开的任何一种或多种方法中，泡沫层可以通过超声焊接彼此结合或与衬底结合。这是将使用取向衬底的层结合的特别有用的方法。

在本公开的另一方面，提供了如本文公开的软组织植入物袋在减少或消除包膜挛缩中的应用。

在本公开的另一方面，提供了一种减少或消除包膜挛缩的方法，其包括将植入物放置在如本文公开的软组织植入物袋中，密封该袋并将该袋植入受试者内。

通过参照以下附图和详细描述，将理解本公开的其他特征和优点。

附图说明

图1是根据本公开的一个实施方式的软组织植入物袋的示意图。

图2是根据本公开的另一实施方式的软组织植入物袋的示意图。

具体实施方式

以下是对提供的公开内容的详细描述，以帮助本领域技术人员实施本公开。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方式进行修改和变化。

尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。

还必须注意，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非另有说明。因此，例如，提及“扩链剂”可包括多于一种的扩链剂等。

在整个说明书中，术语“包含”或“包括”或语法上的变体应被视为指定存在所述特征、整数、步骤或成分，但不排除存在或增加没有具体提及的一个或多个其他特征、整数、步骤、成分或组合。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。

除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的两个标准偏差内。“约”可以理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非上下文另有明确说明，否则本文在说明书和权利要求书中提供的所有数值均可以用术语“约”修饰。

本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，1至50的范围可以理解为包括包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36，37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的组中的任何数字、数字的组合或子范围。

在以下部分中详细讨论了用于制备本文公开的软组织植入物袋的一个或多个实施方式的主要成分和特征。

优选实施方式的实例

在一个实施方式中，本公开提供了一种软组织植入物袋，其中，衬底的聚氨酯源自：

选自羟基-乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯；

其中，聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且

其中，泡沫或衬底的聚氨酯在ASTM F1635的条件下降解，使得衬底聚氨酯的数均分子量(M_n)和/或泡沫的质量独立地在一年以内的时间内降低10％至90％。

在一个实施方式中，本公开提供了一种软组织植入物袋，其中，衬底的聚氨酯源自：

选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；

一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI)、1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)、1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、L-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中，聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且

其中，泡沫或衬底的聚氨酯在ASTM F1635的条件下降解，使得衬底聚氨酯的数均分子量(M_n)和/或泡沫的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。

在一个实施方式中，本公开提供了一种软组织植入物袋，其中，衬底的聚氨酯源自：

选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；

源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸和/或环状酯的一种或多种脂肪族聚酯多元醇；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI)、1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)、1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、L-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中，聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且

其中，泡沫或衬底的聚氨酯在ASTM F1635的条件下降解，使得衬底聚氨酯的数均分子量(M_n)和/或泡沫的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。

在一个实施方式中，本公开提供了一种软组织植入物袋，其中，衬底的聚氨酯源自：

选自羟基乙酸3-羟基丙基酯、6-羟基-己酸2-羟基乙基酯、6-羟基-己酸4-羟基丁基酯、乙二醇琥珀酸二酯二醇、乙二醇富马酸二酯二醇、乙醇酸-乙二醇二聚体和乳酸-乙二醇二聚体的一种或多种扩链剂；

源自一种或多种二醇引发剂和至少一种羟基酸、二酸或环状酯或其组合的一种或多种脂肪族聚酯多元醇，其中，所述一种或多种二醇引发剂选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、戊二醇、六亚甲基二醇、庚二醇、壬二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,6-己二醇、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合，并且所述至少一种羟基酸选自l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、戊酸或乙醇酸；其中，所述一种或多种二酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸和十六碳二酸，其中，所述环状酯选自ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮；和

一种或多种脂肪族二异氰酸酯，其选自4,4'-亚甲基二环己基二异氰酸酯(HMDI)、1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)、1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、L-赖氨酸二异氰酸酯、2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；

其中，聚氨酯的熔点为60℃至190℃；并且

其中，泡沫或衬底的聚氨酯在ASTM F1635的条件下降解，使得衬底聚氨酯的数均分子量(M_n)和/或泡沫的质量独立地在1年以内的时间内降低10％至90％。

生物活性物质

可将生物活性物质可选地添加到泡沫和/或衬底的聚氨酯中。

可以将生物活性物质与聚氨酯一起配制以形成组合物。可以通过例如熔融加工、添加剂制造或溶解在适当溶剂中来促进配制。

生物活性物质可以是合成分子、生物分子或多分子实体，包括但不限于酶、有机催化剂、核酶、有机金属、蛋白质、糖蛋白、肽、聚氨基酸、抗体、核酸、甾体分子、抗生素、银、氧化银、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌剂、镇痛剂、抗排斥剂、免疫抑制剂、细胞因子、碳水化合物、疏油剂、脂质、细胞外基质和/或其单独成分、脱矿质骨基质、羟基磷灰石、磷酸三钙、药物、化学治疗药和疗法。细胞和非细胞生物实体，例如病毒、病毒载体和朊病毒，也可以是生物活性物质。生物活性物质可以化学键合到聚氨酯上。

在人或动物中的生物学作用是出于医学、治疗、美容和兽医目的，涵盖包括药物在内的药品、药妆品、保健品和营养剂。应当理解，一些生物活性化合物可以分为这些类别中的多于一种。

可以将各种生物活性物质引入目前公开的聚氨酯中，并且因此可以与本文公开的软组织植入物袋一起递送。

实例包括但不限于：心血管药物，特别是抗高血压剂(例如钙通道阻滞剂或钙拮抗剂)和抗心律不齐剂；充血性心力衰竭药物；肌力剂；血管扩张药；ACE抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α-阻滞剂；β-阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β-肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素拮抗剂；抗凝剂；溶栓剂；出血治疗；贫血治疗；凝血酶抑制剂；抗寄生虫剂；抗菌剂；胰岛素；人类生长激素和肽；疫苗；抗炎剂，特别是非甾体抗炎剂(NSAID)，更特别是COX-2抑制剂；甾体抗炎剂；预防性消炎剂；抗青光眼剂；肥大细胞稳定剂；散瞳剂；影响呼吸系统的药剂；过敏性鼻炎药物；α肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性肺病药物；黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗关节炎剂；痛风治疗；自体有效物质和自体有效物质拮抗剂；抗分枝杆菌剂；抗真菌剂；抗原生动物剂；驱虫剂；特别用于呼吸道、疱疹、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和肝炎感染的抗病毒剂；白血病和卡波济肉瘤的治疗；疼痛管理剂，特别是阿片类药物、麻醉药和止痛药；精神安定剂；拟交感神经药；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药物；抗痔疮治疗；预防或治疗放射或化学治疗作用的药物；脂肪生成药物；减脂治疗；抗肥胖肽；抗肥胖剂，例如脂肪酶抑制剂；拟交感神经剂；胃溃疡和炎症治疗，例如质子泵抑制剂；前列腺素；VEGF抑制剂；抗高血脂剂，特别是他汀类；影响中枢神经系统(CNS)的药物，例如抑制精神病药、抗癫痫剂和抗卡咬药(抗惊厥药)、精神活性药、兴奋剂、抗焦虑药和催眠药、抗抑郁药；抗帕金森氏症药物；激素及其片段，例如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；类固醇激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素片段、胰岛素类似物、胰高血糖素样肽和降血糖剂；H1、H2、H3和H4抗组胺药；肽、蛋白质、多肽、核酸和寡核苷酸药物；天然蛋白质、多肽、寡核苷酸和核酸等类似化合物的类似物、片段和变体；用于治疗偏头痛的药剂；哮喘药物；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素；肾上腺皮质激素生物合成抑制剂；骨质疏松症治疗，例如双膦酸盐；抗甲状腺药物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗癌药；抗阿兹海默症药物；HMGCoA还原酶抑制剂；贝特类；胆固醇吸收抑制剂；HDL胆固醇升高剂；甘油三酯还原剂；抗衰老或抗皱剂；用于产生激素的前体分子；蛋白质，例如胶原蛋白和弹性蛋白；抗菌剂；抗粉刺剂；抗氧化剂；头发护理和皮肤增白剂；遮光剂、防晒剂和过滤剂；人载脂蛋白的变体；用于产生激素的前体分子；蛋白质及其肽；氨基酸；植物提取物，例如葡萄籽提取物；DHEA；异黄酮；营养剂，包括维生素、植物甾醇和环烯醚萜苷类、倍半萜内酯、萜烯、酚类糖苷、三萜烯、对苯二酚衍生物、苯基烷酮；抗氧化剂，例如视黄醇和其他类视黄醇，包括视黄酸和辅酶Q10；ω-3-脂肪酸；氨基葡萄糖；核酸、寡核苷酸、反义药物；酶；细胞因子；细胞因子类似物；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；免疫球蛋白；抗体；抗体药物；基因疗法；脂蛋白；促红细胞生成素；疫苗；小分子和大分子治疗剂，它们用于治疗或预防人类和动物疾病，例如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心血管疾病、炎症、免疫疾病、秃发、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科、中枢神经系统疾病、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、胃肠道疾病、肥胖症和血液病。

应当理解，生物活性物质的药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物包括在本公开的范围内。

术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的衍生物”包括但不限于药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐、酯、此类酯的盐、醚或任何其他衍生物，包括前药和代谢物，它们在给药至有需要的受试者(例如患者，人类或动物)能够直接或间接提供本文另外描述的生物活性物质。

如本文所用，术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性和过敏反应等并与合理的收益/风险比相称的那些盐。

药学上、营养上或药妆学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19中详细描述了药学上、营养学上或药妆学上可接受的盐。

药学上、营养学上或药妆学上可接受的无毒酸加成盐的实例是利用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸，酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。

其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐等。

代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁等。其他药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子形成的胺阳离子。

术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如源自药学上、营养学上或药妆学上可接受的脂肪族羧酸(特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸)的那些，其中，每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

如本文所用的术语“药学上、营养学上或药妆学上可接受的前药”包括生物活性物质的那些前药以及生物活性物质的两性离子形式(如果可能)，所述前药在合理的医学判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有过度毒性、刺激性和过敏反应等，与合理的收益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效。

术语“前药”是指例如通过在血液中水解而在体内快速转化以产生母体化合物的化合物。在T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series中以及Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了详尽的讨论。

本发明还不仅仅限于一种生物活性物质的施用：可以将多于一种生物活性物质或其他治疗化合物引入泡沫层和/或结构层中。

降解

本公开的软组织植入物袋的泡沫和/或衬底(当存在时)的聚氨酯可被设计为在体内或在体内条件下以受控速率降解。聚氨酯可在35至42℃的温度下降解。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少20％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少30％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少40％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少50％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少60％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少70％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少80％至90％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少20％至70％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少30％至70％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少40％至70％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少50％至70％。

在一些实施方式中，衬底聚氨酯的数均分子量(Mn)和泡沫的质量在11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内可以独立地减少60％至70％。

图1示出了根据本公开的一个实施方式的软组织植入物袋(1)，其包括外部泡沫表面(2)和内部泡沫表面(3)。

图2示出了根据本公开的一个实施方式的软组织植入物袋(1)，其包括泡沫层(2)和聚氨酯衬底(3)。

以下实施例描述了本公开的软组织植入物袋的制备，并且旨在说明本公开。实施例不应解释为以任何方式限制本公开的范围。

实施例

泡沫制备

根据本公开制备了可生物降解的聚氨酯泡沫。使用常规的泡沫切片设备将泡沫切成2mm厚度的片。

衬底制备

多元醇合成

将3887g的1,4-丁二醇(BDO)、3953g的90％乳酸和10520g的ε-己内酯加入到装配有搅拌、冷凝器和氮气气氛的反应器中。将混合物在200℃下加热，一旦酸值为1.9mg KOH/g，就取消加热。

扩链剂合成

将706.5g的ε-己内酯和2792.5g的BDO加入装配有加热和搅拌的反应器中。将混合物在200℃加热，直到无法通过GC检测到ε-己内酯为止。产品的GC测试表明，BDO为67.9％，二聚体为26.7％，三聚体为3.8％。

预聚物合成

将6000.5g上述制备的多元醇装入装配有搅拌和氮气的反应器中，并添加3467.5g的1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)。将该混合物加热至60℃，反应放热达到90℃。然后将混合物冷却至60℃，并加入128.27g上述制备的扩链剂和0.2g催化剂。放热达到82℃。发现预聚物的NCO含量为7.607％。

聚合物合成

将9458.5g上述制备的预聚物称重到20升容器中，并加入771.5g干燥的BDO以及0.7g催化剂。搅拌混合物，然后将其倒入衬有PTFE的托盘中，并在烘箱中在120℃下固化2小时。然后使用Zerma GSL 180/300造粒机将聚合物造粒。

衬底制造

将如上制备的聚合物颗粒在Carver压机上在175℃、10t压力下在玻璃纤维增强的PTFE片之间熔融压制，以形成0.2mm厚的膜。

泡沫袋的制造

在一个实例中，将如上制备的2mm泡沫片材折叠以对齐边缘。然后将对齐的边缘进行热处理，以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在另一个实例中，将如上制备的两个2mm泡沫片材在边缘对齐，然后对边缘进行热处理以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在一种变型中，将如此形成的袋从内向外翻转，使得热密封的边缘现在位于袋的内部。

具有聚氨酯衬底的泡沫袋的制造

将如上制备的2mm泡沫片材施加到熔融压制的0.2mm衬底片材的顶部，并且在没有压力的情况下在熔融压制台板上在175℃下加热45秒以将两层结合在一起。

在一个实例中，将如上制备的泡沫/衬底层积体折叠以对齐边缘，并使衬底表面位于内部。然后将对齐的边缘进行热处理，以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在另一个实例中，将如上制备的两片泡沫/衬底层积体在边缘对齐，使得衬底表面位于内部，然后对边缘进行热处理，以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在另一个实例中，将如上制备的两片泡沫/衬底层积体在边缘对齐，使得衬底表面位于外部，然后对边缘进行热处理，以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在一种变型中，将如此形成的袋从内向外翻转，使得热密封的边缘现在位于袋的内部，并且衬底表面位于袋的内部。

用泡沫/衬底/泡沫层积体制造袋

将如上制备的1mm厚泡沫片材施加到熔融压制的衬底的顶部，并且在没有压力的情况下在熔融压制台板上在175℃下加热45秒以将两层结合在一起。将第二个1mm厚的泡沫片材施加到结构层的暴露表面上，以形成在两个泡沫层之间夹有衬底的层积体。

在一个实例中，将如上制备的泡沫/衬底/泡沫层积体折叠以对齐边缘。然后将对齐的边缘进行热处理，以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在另一个实例中，将如上制备的两片泡沫/衬底/泡沫层积体在边缘对齐，然后对边缘进行热处理以将它们密封在一起，但是留出了尺寸适于容纳选择的植入物的开口。

在本申请中引用的所有参考文献以及公开的专利和专利申请的内容均通过引用并入本文。本领域技术人员将认识到，可以通过对所公开的结构、材料、组成和方法进行变化来实施本公开，并且这种变型被认为在本公开的范围内。

本领域技术人员将认识到或仅通过常规实验能够确定本文所述的具体实施方式和方法的许多等同方案。这样的等同方案应被所附权利要求的范围所涵盖。

应当理解，本文所述的详细实施例和实施方式仅出于说明目的通过举例的方式给出，绝不认为是对本公开的限制。鉴于此，本领域技术人员将提出各种修改或改变，这些修改或改变包括在本申请的精神和范围内，并且被认为在所附权利要求的范围内。例如，可以改变成分的相对量以优化所需的效果，可以添加其他的成分，和/或可以用相似的成分代替所述的一种或多种成分。根据所附权利要求，与本公开的系统、方法和过程相关的其他有利特征和功能将是显而易见的。此外，本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述公开内容的具体实施方式的许多等同方案。这些等同方案应被所附权利要求所涵盖。

Claims (59)

1.一种软组织植入物袋，其包括内表面、外表面和开口，所述开口的尺寸适于容纳植入物；

其中，所述袋的至少外表面包含聚氨酯泡沫，所述泡沫包含配置用于细胞浸润的孔隙结构。

2.如权利要求1所述的软组织植入物袋，其中，所述袋的内表面包含聚氨酯泡沫。

3.如权利要求1或2所述的软组织植入物袋，其中，所述袋基本上由聚氨酯泡沫组成。

4.如权利要求1至3中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫是可生物降解的。

5.如权利要求1至4中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫是热固性的。

6.如权利要求1至5中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫的厚度为约0.1mm至约10mm，或者约0.2mm至约5mm，或者约0.3mm至约3mm，或者约0.3mm至约2mm。

7.如权利要求1至6中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯泡沫的平均孔径大于50μm，或者大于75μm，或者大于100μm，或者大于200μm，或者大于300μm，或者大于400μm。

8.如权利要求1至7中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫的平均孔径为100至300μm。

9.如权利要求1至8中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯泡沫在ASTMF1635的条件下降解，使得所述泡沫的质量在1年以内、或11个月以内、或10个月以内、或9个月以内、或8个月以内、或7个月以内、或6个月以内、或5个月以内、或4个月以内、或3个月以内、或2个月以内、或1个月以内的时间内减少10％至90％。

10.如权利要求1至9中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述植入物基本上不含芳族官能团。

11.如权利要求1至10中任一项所述的软组织植入物袋，其中，在体内条件下20天后，或在体内条件下60天后，或在体内条件下90天后，或在体内条件下120天后，或在体内条件下200天后，或在体内条件下1年后，或在体内条件下2年后，所述软组织植入物袋的泡沫在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

12.如权利要求1至11中任一项所述的软组织植入物袋，其中，在体内条件下10天后，所述软组织植入物袋的泡沫在任何单个表面区域中独立地收缩小于20％，或小于15％，或小于10％，或小于5％。

13.如权利要求1至12中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯泡沫源自一种或多种可生物降解的多元醇和一种或多种异氰酸酯。

14.如权利要求1至12中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯泡沫源自一种或多种可生物降解的多元醇与一种或多种不可生物降解的多元醇的混合物和一种或多种异氰酸酯。

15.如权利要求13或14所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇是聚酯多元醇。

16.如权利要求13至15中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫源自一种或多种分子量小于或等于约2000道尔顿、或小于或等于约1500道尔顿、或小于或等于约1300道尔顿的可生物降解的多元醇。

17.如权利要求13至16中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇的分子量为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。

18.如权利要求13至16中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。

19.如权利要求13至16中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇的分子量小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。

20.如权利要求13至19中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂和一种或多种羟基酸、二酸或环状酯及其组合。

21.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种羟基酸。

22.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种二酸。

23.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂和至少一种环状酯。

24.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种二酸。

25.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸和至少一种环状酯。

26.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种二酸和至少一种环状酯。

27.如权利要求13至20中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇源自一种或多种多元醇引发剂、至少一种羟基酸、至少一种二酸和至少一种环状酯。

28.如权利要求20至27中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述一种或多种多元醇引发剂是季戊四醇、三羟甲基丙烷、甘油、1,4-丁二醇、乙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、戊二醇、肌醇、六亚甲基二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十二烷二醇、2-乙基-1,3-己二醇(EHD)、2,2,4-三甲基戊烷-1,3-二醇(TMPD)、1,4-环己烷二甲醇、二乙二醇、二丙二醇及其组合。

29.如权利要求20所述的软组织植入物袋，其中，所述羟基酸选自l-乳酸、d-乳酸、d,l-乳酸、扁桃酸、苯基乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸或乙醇酸及其组合。

30.如权利要求20所述的软组织植入物袋，其中，所述环状酯选自ε-己内酯、乙交酯、丙交酯、扁桃酸酯和ρ-二氧环己酮及其组合。

31.如权利要求20所述的软组织植入物袋，其中，所述二酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、十三碳二酸以及十六碳二酸及其组合。

32.如权利要求13至31中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述可生物降解的多元醇通过开环聚合反应和/或缩合反应来制备。

33.如权利要求13至32中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述泡沫还源自一种或多种不可生物降解的多元醇，例如聚醚多元醇。

34.如权利要求33所述的软组织植入物袋，其中，所述聚醚多元醇选自乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-co-丙氧基化甘油、乙氧基化甘油-丙氧基化甘油嵌段共聚物、乙氧基化季戊四醇、丙氧基化季戊四醇和丙氧基化三羟甲基丙烷中的一种或多种。

35.如权利要求33或34所述的软组织植入物袋，其中，所述一种或多种不可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约2000道尔顿，或小于或等于约1500道尔顿，或小于或等于约1300道尔顿。

36.如权利要求33至35中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述不可生物降解的多元醇的分子量为约200至约2,000道尔顿，或约200至约1,500道尔顿，或约200至约1300道尔顿，或约600至约1500道尔顿，或约900至约1300道尔顿。

37.如权利要求33至35中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述不可生物降解的多元醇的分子量小于或等于约10,000道尔顿，或小于或等于约8,000道尔顿，或小于或等于约6,000道尔顿，或小于或等于约4,000道尔顿，或小于或等于约2,000道尔顿，或小于或等于约1,500道尔顿，或小于或等于约1,000道尔顿，或小于或等于约800道尔顿，或小于或等于约600道尔顿，或小于或等于约500道尔顿，或小于或等于约400道尔顿，或小于或等于约350道尔顿，或小于或等于约300道尔顿。

38.如权利要求33至35中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述不可生物降解的多元醇的分子量小于500道尔顿，或小于400道尔顿，或小于350道尔顿，或小于300道尔顿。

39.如权利要求1至38中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述袋还包括位于所述袋的内表面上并且尺寸设置成覆盖所述袋的内表面的聚氨酯衬底。

40.如权利要求2至38中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述袋还包括位于所述袋的内部泡沫表面和外部泡沫表面之间的聚氨酯衬底。

41.如权利要求39或40所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯衬底是热塑性的。

42.如权利要求39或40所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯衬底是可生物降解的。

43.如权利要求39至42中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯衬底包括取向的聚氨酯。

44.如权利要求43所述的软组织植入物袋，其中，所述聚氨酯衬底包含双轴取向的聚氨酯。

45.如权利要求43或44所述的软组织植入物袋，其中，所述取向的聚氨酯是经退火的。

46.如权利要求39至45中任一项所述的软组织植入物袋，其中，所述衬底的厚度为约20μm至约1000μm，或约50μm至约500μm，或约50μm至约400μm。

47.一种软组织植入物，其包括：

软组织植入物袋，所述袋包括内表面和外表面；和

密封在所述袋中的植入物；

其中，所述袋的至少外表面包含聚氨酯泡沫，所述泡沫包含配置用于细胞浸润的孔隙结构。

48.一种软组织植入物，其包括权利要求1至46中任一项所述的软组织植入物袋和密封在所述袋中的植入物。

49.一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)将第一聚氨酯泡沫片材置于第二聚氨酯泡沫片材上使得片材的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫片材包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫。

50.一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)折叠聚氨酯泡沫片材以使片材的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫片材包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫。

51.一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)折叠泡沫/衬底层积体以使层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫/衬底层积体包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫和权利要求40至46中任一项所述的衬底。

52.在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)将第一聚氨酯泡沫/衬底层积体置于第二聚氨酯泡沫/衬底层积体上，使得层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫/衬底层积体包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫和权利要求40至46中任一项所述的衬底。

53.在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)折叠泡沫/衬底/泡沫层积体以使层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫/衬底/泡沫层积体包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫和权利要求40至46中任一项所述的衬底。

54.在本公开的另一方面，提供了一种制备软组织植入物袋的方法，其包括以下步骤：

(a)将第一泡沫/衬底/泡沫层积体置于第二泡沫/衬底/泡沫层积体上以使层积体的边缘基本上对齐；和

(b)热密封对齐的边缘，留出尺寸适于植入物引入的开口；

其中，所述泡沫/衬底/泡沫层积体包含权利要求1至38中任一项所述的聚氨酯泡沫和权利要求40至46中任一项所述的衬底。

55.权利要求1至46中任一项所述的软组织植入物袋在减少或消除包膜挛缩中的应用。

56.一种减少或消除包膜挛缩的方法，其包括将植入物放置在权利要求1至46中任一项所述的软组织植入物袋中，密封所述袋并将所述袋植入受试者内。

57.权利要求47或48所述的植入物在隆乳中的应用。

58.一种软组织植入物袋，其包括内表面、外表面和尺寸适于容纳植入物的开口；

其中，所述袋的内表面和外表面包含可生物降解的聚氨酯泡沫，所述泡沫包含配置用于细胞浸润的孔隙结构；

其中，所述泡沫的平均孔径为100至300微米。

59.如权利要求58所述的软组织植入物袋，其中，聚氨酯衬底设置在所述袋的内表面和外表面之间。

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