CN111689903A - 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体合成的技术领域，公开了一种2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：S1：酰化反应；得到中间体Ⅱ；S2：硝化反应；得到中间体Ⅲ，所述中间体Ⅲ为3‑甲基‑4‑丁酰氨基‑5‑硝基苯甲酸；S3：缩合闭环；得到中间体Ⅳ，并且反应温度控制为40～110℃；所述中间体Ⅳ为N‑[2‑甲基‑4‑(1‑甲基苯并咪唑)‑2‑基‑6‑硝基苯基]‑丁酰胺；S4：还原环合；得到2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑。最终得到的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的纯度更高、杂质减少、收率高，同时总合成过程所需要的时间减少，并且减少了中间副产物的产生；整体的合成路线降低了环保压力，更加绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成的技术领域，更具体地说，它涉及一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法。
背景技术
替米沙坦，化学名为4’-[[4-甲基-6-(1-甲基-2-苯并咪唑)-2-丙基-1-苯并咪唑]甲基]-[1,1’-二联苯基]-2-羧酸，白色或类白色结晶性粉末；是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性、轻至中度高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是制备替米沙坦的重要中间体，关于2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备，国内外已经有很多相关专利和文献报道，如J.Med.Chem，1993，36(25)，4040-51、 DE4103492、EP0543263、JP1992346978、Drugs Fut.，1997，22(10)，1112 等。其中最常见的合成方法其反应式如下(Ⅰ)式，它是以3-甲基4-氨基苯甲酸甲酯与正丁酰氯进行酰化反应得3，接着在浓硫酸和发烟硝酸的作用下硝化得4，再催化加氢得5，然后5在冰醋酸中进行分子内缩合关环反应得6，再经水解反应得7。7与N-甲基邻苯二胺在多聚磷酸中高温进行缩合反应得1。
但是，由于(Ⅰ)式中的中间体7与N-甲基邻苯二胺的反应在多聚磷酸中高温150℃～160℃的环境下进行，反应时间在22～24h之间，并且杂质多、收率低，同时在后处理阶段需要使用大量的碱中和多聚磷酸，从而产生许多磷酸盐副产物，环保压力大。因此，亟需提供一种收率高、产品质量好、环保压力小的 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑的合成方法，使得最终得到的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑 -2-基)苯并咪唑的纯度更高、杂质减少、收率高，同时总合成的过程所需要的时间减少，并且减少了中间副产物的产生；整体的合成路线降低了环保压力，更加绿色环保。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：
S1：酰化反应；将3-甲基-4-氨基苯甲酸溶解于有机溶剂内，然后在碱性助剂的条件下与酰化试剂在30～80℃下进行酰化反应，得到中间体Ⅱ；
S2：硝化反应；将S1得到的中间体Ⅱ内加入硝化剂，并且将反应温度控制在-10～30℃，加水结晶得到中间体Ⅲ，所述中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5- 硝基苯甲酸；
S3：缩合闭环；将S2得到的中间体Ⅲ与N-甲基邻苯二胺在缩合剂的作用下反应得到中间体Ⅳ，并且反应温度控制为40～110℃；所述中间体Ⅳ为N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2-基-6-硝基苯基]-丁酰胺；
S4：还原环合；将经过S3得到的中间体Ⅳ溶解于醇类溶剂内，在0.6Mpa～1.0Mpa以及60～100℃的条件下，在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱水关环，脱溶剂结晶得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
通过采用上述技术方案，在合成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2- 基)苯并咪唑过程中，当得到中间体Ⅲ、3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸后，先进行中间体Ⅲ苯环上的羧基的闭环反应，然后再对苯环上的硝基加氢还原，同时进行脱水关环，从而避免了使用相关技术中提到的合成路线，一方面使得得到的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的杂质少、纯度高、收率高，另一方面，在后续处理阶段中不必再使用碱中和多聚磷酸，缩短了2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑合成的步骤，避免了相关技术中中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基-苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺，从而使得总体合成的过程所需要的时间减少，并且减少了中间副产物的产生；整体的合成路线降低了环保压力，更加绿色环保。
作为本发明的进一步改进，所述S1中使用的3-甲基-4-氨基苯甲酸通过如下方法得到：先将3-甲基-4-硝基苯甲酸溶于甲醇内，然后在0.5Mpa～0.8Mpa 的压强以及40～80℃的条件下，在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱溶剂得到3-甲基-4-氨基苯甲酸。
现有的3-甲基-4-氨基苯甲酸是将3-甲基-4-硝基苯甲酸进行酯化反应，然后进行还原反应，最后还需经碱水解脱去酯基，反应步骤繁多，并且增了经济成本。本申请通过将3-甲基-4-硝基苯甲酸在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱溶剂直接得到3-甲基-4-氨基苯甲酸，减少了生产步骤，降低了生产成本。
作为本发明的进一步改进，3-甲基-4-氨基苯甲酸制备的过程中所用的催化剂选用钯碳和雷尼镍中的一种，用量与3-甲基-4-硝基苯甲酸的质量比为 1:(25～100)。
作为本发明的进一步改进，所述S1中所用的有机溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯以及二甲基四氢呋喃中的一种。
作为本发明的进一步改进，所述S1中所用的碱性助剂选用Na2CO3、K2CO3、 NaOH、三乙胺中的一种，用量与中间体Ⅰ的摩尔比为(1.2～2):1。
作为本发明的进一步改进，所述S2中所用的硝化剂选用浓硝酸和氧化钒三硝酸酯中的一种；选用浓硝酸作硝化剂时，中间体Ⅱ与硝化剂，60min后再加入浓硫酸，所述浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为(3～4):1。
作为本发明的进一步改进，所述S3中所用的缩合剂选用N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐中的一种，缩合剂的用量与中间体Ⅲ的摩尔比为3:2。
作为本发明的进一步改进，所述S4中所用的醇类溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
作为本发明的进一步改进，所述S4中所用的催化剂选用钯碳和雷尼镍中的一种，用量与中间体Ⅳ的质量比为1:(25～100)。
综上所述，本发明的优点和有益效果是：
1、最终得到的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的纯度更高、杂质减少、收率高，同时总合成的过程所需要的时间减少，并且减少了中间副产物的产生；整体的合成路线降低了环保压力，更加绿色环保；
2、通过将3-甲基-4-硝基苯甲酸在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱溶剂直接得到3-甲基-4-氨基苯甲酸，减少了生产步骤，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明作进一步详细描述。
2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是制备替米沙坦的必备中间体。国内外均对其有所研究，公认的合成路线如本文前述提到的合成路线，存在诸多问题，比如杂质多、收率低，且在后处理阶段需要大量的碱中和多聚磷酸，产生许多磷酸盐副产物，环保压力大。
发明人经过了大量的研究，提供了一种如下的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的合成路线，从而成功的解决了本发明所要解决的技术问题。
实施例1：
参照图1，一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：
3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备：
向2L的第一高压釜中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸1.0mol、甲醇1.2L、催化剂4g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.7MPa，同时将高压釜内的搅拌转速调整为250转/分钟，温度 60℃。持续搅拌反应10小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，第一高压釜内的反应液在50℃下减压回收至没有液体流出，烘干得到棕色固体中间体Ⅰ的质量为145.3g，收率96.1％。催化剂选用钯碳，中间体Ⅰ为3-甲基 -4-氨基苯甲酸。
S1：酰化反应。
向3L的第一四口反应瓶中加入0.8mol本实施例上述制备得到的中间体Ⅰ、碱性助剂1.6mol和有机溶剂1L，有机溶剂选用三氯甲烷。搅拌均匀后滴加酰化试剂0.96mol，酰化试剂选用正丁酰氯，控制滴加速度1小时滴完。搅拌转速为 300转/分钟，正丁酰氯滴完后控温62℃回流反应，反应3小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，继续搅拌2.5小时至反应液澄清，停止搅拌。静置分层，分取上层水相，用盐酸调节pH至3，有固体析出，然后过滤得到类白色固体，烘干得到中间体Ⅱ的质量为147.1g，收率83.1％。碱性助剂选用NaOH，中间体Ⅱ为3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸。
S2：硝化反应。
向3L的第二四口反应瓶中加入0.5molS1得到的中间体Ⅱ和三氯甲烷0.6L，搅拌冷却至0℃以下，然后开始滴加硝化剂3.0mol，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过10℃，滴完后控温-10～10℃搅拌60min，再滴加1.0mol浓硫酸，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过20℃。滴完后保温反应40min后，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L 水，持续搅拌2小时，过滤得到黄色固体，烘干得到中间体Ⅲ的质量为99.6g，收率74.8％。硝化剂选用发烟硝酸，中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸。
S3：缩合闭环。
向3L的第三四口反应瓶中加入0.4molS2得到的中间体Ⅲ、缩合剂0.6mol 和2-甲基四氢呋喃0.8L，搅拌均匀后加热至80℃。回流搅拌30min后，滴加含有0.48mol N-甲基邻苯二胺的2-甲基四氢呋喃溶液，其中2-甲基四氢呋喃的添加量为0.4L，控制滴加速度30min滴完，滴加完毕后继续保温回流。反应8小时后，TLC跟踪点板至中间体Ⅲ的斑点消失。反应结束后，冷却至室温，加入0.8L 水继续搅拌1h，用盐酸调节pH至4，有固体析出，过滤得到黄色固体，用水搅拌打浆后，过滤，烘干得到中间体Ⅳ的质量为110.7g，收率78.5％。缩合剂选用 N,N’-二异丙基碳二亚胺，中间体Ⅳ为N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2-基-6- 硝基苯基]-丁酰胺。
S4：还原环合。
向2L的第二高压釜中加入0.25molS3得到的中间体IV、异丙醇0.8L、催化剂3g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.8MPa，搅拌转速250转/分钟，温度100℃。持续搅拌反应12 小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，反应液在50℃下减压蒸除一半异丙醇。将剩余物搅拌升温至回流，加入水300ml，搅拌冷却结晶2小时后，过滤得类白色固体，烘干得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基) 苯并咪唑66.3g，收率82.3％。催化剂选用钯碳。
实施例2：
一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：
3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备：
向2L的第一高压釜中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸1.0mol、甲醇1.2L、催化剂6g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.5MPa，同时将第一高压釜内的搅拌转速调整为250转/分钟，温度40℃。持续搅拌反应10小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，第一高压釜内的反应液在50℃下减压回收至没有液体流出，烘干得到棕色固体中间体Ⅰ的质量为142.4g，收率94.2％。催化剂选用钯碳，中间体Ⅰ为 3-甲基-4-氨基苯甲酸。
S1：酰化反应。
向3L的第一四口反应瓶中加入0.8mol本实施例上述制备得到的中间体Ⅰ、碱性助剂1.12mol和有机溶剂1L，有机溶剂选用甲苯。搅拌均匀后滴加酰化试剂0.96mol，酰化试剂选用正丁酰氯，控制滴加速度1小时滴完。搅拌转速为300 转/分钟，正丁酰氯滴完后控温30℃回流反应，反应3小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，继续搅拌1.5小时至反应液澄清，停止搅拌。静置分层，分取上层水相，用盐酸调节pH至3，有固体析出，然后过滤得到类白色固体，烘干得到中间体Ⅱ的质量为147.8g，收率83.5％。碱性助剂选用K2CO3，中间体Ⅱ为3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸。
S2：硝化反应。
向3L的第二四口反应瓶中加入0.5molS1得到的中间体Ⅱ和二氯甲烷0.6L，搅拌冷却至0℃以下，然后开始滴加硝化剂4.0mol，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过5℃，滴完后控温-10～5℃搅拌60min，再滴加1.0mol浓硫酸，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过10℃。滴完后保温反应40min后，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，持续搅拌3小时，过滤得到黄色固体，烘干得到中间体Ⅲ的质量为101.4g，收率76.2％。硝化剂选用发烟硝酸，中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸。
S3：缩合闭环。
向3L的第三四口反应瓶中加入0.4molS2得到的中间体Ⅲ、缩合剂0.6mol 和二氯甲烷0.8L，搅拌均匀后加热至40℃。回流搅拌30min后，滴加含有0.48mol N-甲基邻苯二胺的二氯甲烷溶液，其中二氯甲烷的添加量为0.4L，控制滴加速度30min滴完，滴加完毕后继续保温回流。反应3小时后，TLC跟踪点板至中间体Ⅲ的斑点消失。反应结束后，冷却至40℃以下减压浓缩至无液体流出，向剩余的物料中加入0.8L乙醇，搅拌加热至80℃，回流反应5h后，冷却至室温，加入0.8L水继续搅拌1h，有固体析出，过滤得到黄色固体，烘干得到中间体Ⅳ的质量为101.9g，收率72.3％。缩合剂选用1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐，中间体Ⅳ为N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2-基-6-硝基苯基]-丁酰胺。
S4：还原环合。
向2L的第二高压釜中加入0.25molS3得到的中间体IV、甲醇0.8L、催化剂 2g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.6MPa，搅拌转速250转/分钟，温度60℃。持续搅拌反应12小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，反应液在50℃下减压蒸除一半甲醇。将剩余物搅拌升温至回流，加入水300ml，搅拌冷却结晶2小时后，过滤得类白色固体，烘干得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑59.4g，收率73.7％。催化剂选用钯碳。
实施例3：
一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：
3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备：
向2L的第一高压釜中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸1.0mol、甲醇1.2L、催化剂6g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.5MPa，同时将高压釜内的搅拌转速调整为250转/分钟，温度 80℃。持续搅拌反应10小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，高压釜内的反应液在50℃下减压回收至没有液体流出，烘干得到棕色固体中间体Ⅰ的质量为143.9g，收率95.2％。催化剂选用钯碳，中间体Ⅰ为3-甲基-4-氨基苯甲酸。
S1：酰化反应。
向3L的第一四口反应瓶中加入0.8mol本实施例上述制备得到的中间体Ⅰ、碱性助剂1.2mol和有机溶剂1L，有机溶剂选用二甲基四氢呋喃。搅拌均匀后滴加酰化试剂0.96mol，酰化试剂选用正丁酰氯，控制滴加速度1小时滴完。搅拌转速为300转/分钟，正丁酰氯滴完后控温80℃回流反应，反应5小时后，TLC 跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，继续搅拌1.5小时至反应液澄清，停止搅拌。静置分层，分取上层水相，用盐酸调节pH至3，有固体析出，然后过滤得到类白色固体，烘干得到中间体Ⅱ的质量为139.1g，收率78.6％。碱性助剂选用三乙胺，中间体Ⅱ为3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸。
S2：硝化反应。
向3L的第二四口反应瓶中加入0.5molS1得到的中间体Ⅱ和二氯甲烷0.6L，搅拌冷却至5℃以下，然后开始滴加硝化剂，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过15℃，滴完后控温5～15℃搅拌保温反应60min后， TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，持续搅拌2小时，过滤得到浅黄色固体，烘干得到中间体Ⅲ的质量为109.3g，收率82.1％。硝化剂选用氧化钒三硝酸酯的二氯甲烷溶液，其中氧化钒三硝酸酯含有0.3mol，二氯甲烷含有0.4L，中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸。
S3：缩合闭环。
向3L的第三四口反应瓶中加入0.4molS2得到的中间体Ⅲ、缩合剂0.6mol 和三氯甲烷0.8L，搅拌均匀后加热至62℃。回流搅拌30min后，滴加含有0.48mol N-甲基邻苯二胺的二氯甲烷溶液，其中二氯甲烷的添加量为0.4L，控制滴加速度30min滴完，滴加完毕后继续保温回流。反应8小时后，TLC跟踪点板至中间体Ⅲ的斑点消失。反应结束后，冷却至室温，过滤除去副产物，加入0.8L水继续搅拌1h，用盐酸调节pH至4，有固体析出，过滤得到黄色固体，用水搅拌打浆后，过滤，水淋洗，烘干得到中间体Ⅳ的质量为89.1g，收率63.2％。缩合剂选用N,N’-二环己基碳二亚胺，中间体Ⅳ为N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2- 基-6-硝基苯基]-丁酰胺。
S4：还原环合。
向2L的第二高压釜中加入0.25molS3得到的中间体IV、乙醇0.8L、催化剂 2g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为1.0MPa，搅拌转速250转/分钟，温度80℃。持续搅拌反应10小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，反应液在50℃下减压蒸除一半乙醇。将剩余物搅拌升温至回流，加入水300ml，搅拌冷却结晶2小时后，过滤得类白色固体，烘干得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑66.3g，收率82.3％。催化剂选用雷尼镍。
实施例4：
一种2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤进行：
3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备：
向2L的第一高压釜中加入3-甲基-4硝基苯甲酸1.0mol、甲醇1.2L、催化剂3g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.8MPa，同时将第一高压釜内的搅拌转速调整为250转/分钟，温度70℃。持续搅拌反应10小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，第一高压釜内的反应液在50℃下减压回收至没有液体流出，烘干得到棕色固体中间体Ⅰ的质量为143.2g，收率94.7％。催化剂选用雷尼镍，中间体Ⅰ为 3-甲基-4-氨基苯甲酸。
S1：酰化反应。
向3L的第一四口反应瓶中加入0.8mol本实施例上述制备得到的中间体Ⅰ、碱性助剂1.12mol和有机溶剂1L，有机溶剂选用二氯甲烷。搅拌均匀后滴加酰化试剂0.96mol，酰化试剂选用正丁酰氯，控制滴加速度1小时滴完。搅拌转速为300转/分钟，正丁酰氯滴完后控温40℃回流反应，反应3小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，继续搅拌2.5小时至反应液澄清，停止搅拌。静置分层，分取上层水相，用盐酸调节pH至3，有固体析出，然后过滤得到类白色固体，烘干得到中间体Ⅱ的质量为150.3g，收率84.9％。碱性助剂选用Na2CO3，中间体Ⅱ为3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸。
S2：硝化反应。
向3L的第二四口反应瓶中加入0.5molS1得到的中间体Ⅱ和二氯甲烷0.6L，搅拌冷却至10℃以下，然后开始滴加硝化剂，控制滴加速度2小时滴完，滴加过程中控制反应液温度不超过30℃，滴完后控温10～30℃，并且保温持续搅拌 60min，TLC跟踪点板。反应结束后，加入0.8L水，持续搅拌2小时，过滤得到浅黄色固体，烘干得到中间体Ⅲ的质量为110.9g，收率83.3％。硝化剂选用选用氧化钒三硝酸酯的二氯甲烷溶液，其中氧化钒三硝酸酯含有0.3mol，二氯甲烷含有0.4L，中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸。
S3：缩合闭环。
向3L的第三四口反应瓶中加入0.4molS2得到的中间体Ⅲ、缩合剂0.6mol 和N,N’-二甲基甲酰胺0.6L，搅拌均匀后加热至100℃。搅拌30min后，滴加含0.48mol N-甲基邻苯二胺的N,N’-二甲基甲酰胺溶液，其中N,N’-二甲基甲酰胺的添加量为0.2L，控制滴加速度30min滴完，滴加完毕后继续保温回流。反应8小时后，TLC跟踪点板至中间体Ⅲ的斑点消失。反应结束后，冷却至室温，加入1.2L水继续搅拌1h，有固体析出，用盐酸调节pH至4，有固体析出，冷却降温至5℃，过滤得到黄色固体，用水搅拌打浆后，过滤烘干得到中间体Ⅳ的质量为111.8g，收率79.3％。缩合剂选用N,N’-二异丙基碳二亚胺，中间体Ⅳ为 N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2-基-6-硝基苯基]-丁酰胺。
S4：还原环合。
向2L的第二高压釜中加入0.25molS3得到的中间体IV、异丙醇0.8L、催化剂3g，搅拌均匀后关闭高压釜盖。然后用氮气置换3次，再用氢气置换3次，控制氢气压力为0.8MPa，搅拌转速250转/分钟，温度110℃。持续搅拌反应10 小时后，TLC跟踪点板。反应结束后，过滤除去催化剂，反应液在50℃下减压蒸除一半甲醇。将剩余物搅拌升温至回流，加入水300ml，搅拌冷却结晶3小时后，过滤得类白色固体，烘干得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑65.9g，收率81.8％。催化剂选用钯碳。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1. 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤进行：
S1：酰化反应；将3-甲基-4-氨基苯甲酸溶解于有机溶剂内，然后在碱性助剂的条件下与酰化试剂在30～80℃下进行酰化反应，得到中间体Ⅱ；
S2：硝化反应；将S1得到的中间体Ⅱ内加入硝化剂，并且将反应温度控制在-10～30℃，加水结晶得到中间体Ⅲ，所述中间体Ⅲ为3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸；
S3：缩合闭环；将S2得到的中间体Ⅲ与N-甲基邻苯二胺在缩合剂的作用下反应得到中间体Ⅳ，并且反应温度控制为40～110℃；所述中间体Ⅳ为N-[2-甲基-4-(1-甲基苯并咪唑)-2-基-6-硝基苯基]-丁酰胺；
S4：还原环合；将经过S3得到的中间体Ⅳ溶解于醇类溶剂内，在0.6Mpa～1.0Mpa以及60～100℃的条件下，在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱水关环，脱溶剂结晶得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。
2.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S1中使用的3-甲基-4氨基苯甲酸通过如下方法得到：先将3-甲基-4硝基苯甲酸溶于甲醇内，然后在0.5Mpa～0.8Mpa的压强以及40～80℃的条件下，在催化剂的作用下进行加氢还原反应，脱溶剂得到3-甲基-4-氨基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：3-甲基-4氨基苯甲酸制备的过程中所用的催化剂选用钯碳和雷尼镍中的一种，用量与3-甲基-4-硝基苯甲酸的质量比为1:(25～100)。
4.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S1中所用的有机溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯以及二甲基四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S1中所用的碱性助剂选用Na2CO3、K2CO3、NaOH、三乙胺中的一种，用量与中间体Ⅰ的摩尔比为(1.2～2):1。
6.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S2中所用的硝化剂选用浓硝酸和氧化钒三硝酸酯中的一种；选用浓硝酸作硝化剂时，中间体Ⅱ与硝化剂，60min后再加入浓硫酸，所述浓硝酸与浓硫酸的摩尔比为(3～4):1。
7.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S3中所用的缩合剂选用N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐中的一种，缩合剂的用量与中间体Ⅲ的摩尔比为3:2。
8.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S4中所用的醇类溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
9.根据权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法，其特征在于：所述S4中所用的催化剂选用钯碳和雷尼镍中的一种，用量与中间体Ⅳ的质量比为1:(25～100)。
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