CN111675705A - 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物的制备方法，该方法包括：以4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)‑N‑(2,3‑环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物。此方法通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法。
背景技术
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症（肺栓塞）的发生，可能会危及患者生命。目前，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一。因此，研发一种可口服、能有效抗血栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它是拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班在合成过程中，可能产生2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质，这两种物质是属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物。而4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的存在，不仅会影响利伐沙班的纯度，还可能带来毒副作用，所以在实际的药物生产过程中，利用清楚明确的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物进行杂质对照是药物生产中不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：
以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
其中，R为
在一个实施例，R为
所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：
在一个实施例中，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：
3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。
在一个实施例中，所述第一温度为110-120℃。
在一个实施例中，所述第一溶剂为沸点高于110℃的中性溶剂。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一中间产物与所述(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:6-1:12。
在一个实施例中，所述第一中间产物的质量比与所述第一溶剂的体积为1:8-1:15g/mL。
在一个实施例中，所述在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物步骤包括：
反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
在一个实施例中，所述第二溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的至少一种。
本发明以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应后得到目标产物，通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的目标产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的目标产物的质谱图；
图3为本发明实施例3制得的目标产物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例3制得的目标产物的质谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
利伐沙班的合成路线图如下：
通过对利伐沙班合成过程的研究，可以观察到2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质的产生，其中，2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)的结构式如下：
(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮的结构式如下：
利伐沙班在合成过程中会产生上述两种物质，该物质属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，通过定向合成目标产物，建立目标产物的检测方法，对利伐沙班原料药的质量进行有效控制具有重要意义。
本发明实施例提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：
步骤S10，以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
步骤S20，在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
其中，R为
或者，R为
。
进一步地，在步骤S10中， R为
上述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2），上述第一中间产物的结构式为：
R为
时，上述第一反应物为溴乙烷，上述第一中间产物的结构式为：
进一步地，在步骤S20中，R为
目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
R为
时，目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。
进一步地，步骤S20包括：
步骤S201，在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应，反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
步骤S202，向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
步骤S203，淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
进一步地，在步骤S201中，第一溶剂为沸点高于110度的中性溶剂（醇、酮、醚类），包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚等，优选为异丁醇或正丁醇。
进一步地，第一温度为110-120℃，例如可以为110℃、112℃、114℃、115℃、118℃、120℃等，优选为115-120℃。当反应温度太低时，反应较慢，反应时间较长，当反应温度太高时，较易产生杂质，同时降低反应的收率，增大操作危险度。
进一步地，第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）的摩尔比为1:6-1:12，例如可以为1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12等，优选为1:8-1:10。当第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比偏低时，反应不完全，当第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比偏高时，浪费物料，增加成本。
进一步地，所述第一中间产物的质量与第一溶剂的体积比为1:8-1:15g/mL，例如可以为1:8 g/mL、1:9 g/mL、1:10 g/mL、1:11 g/mL、1:12 g/mL、1:13 g/mL、1:14 g/mL、1:15g/mL等，优选为1:10 g/mL。
进一步地，采用分批多次的方式加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2），优选为3-4次，因SM2高温不稳定，容易变质，如果采用一次性加入的方式，会导致反应不完全。在多次实验过程中，发现分3-4次加入，效果较好。
进一步地，在步骤S202中，第二溶剂为低沸点的溶液（醇、酮、醚类），包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚等，优选为乙醇。
进一步地，在步骤S203中，淋洗滤饼的溶液为低沸点的溶液（醇、酮、醚类），包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚等，优选为乙醇。
所述第二温度为50-65℃，当干燥温度过低时，干燥慢，当干燥温度过高时，会影响目标产物的稳定性。
干燥的时间为5-10小时，例如可以为5、6、7、8、9、10小时等。
本发明以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应后得到目标产物，通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
应当理解的是，4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物可以包括利伐沙班杂质，还可以包括其他类型的化合物，此处不做限制。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S101合成路线图如下：
步骤S101：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（200g，1.04mol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（232g，1.14mol）加入反应瓶，加入乙醇：水=9:1（4L），升温至回流搅拌反应12-14小时；大量白色固体析出，降至25℃，过滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到白色固体（中间体1）336g，收率81.62%；中间体1的结构式为：
步骤S102合成路线图如下：
步骤S102：将上述中间产物（20g，50.57mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol）加入反应瓶中，加入异丁醇（200mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应8h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；薄层层析(TLC)监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入150mL乙醇，室温搅拌3h，有大量黄色固体析出；过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到黄色固体（目标产物）20.0g，收率65.5%；目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)，其结构式为：
对比试验1：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）（10.6g，55.2mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）（45.2g，222.4mmol）加入反应瓶，加入乙醇（220mL），升温至90℃，回流搅拌反应24小时；TLC监控结果表明得到的物质为中间体1，而非目标产物，所述的目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
合成路线图如下：
该对比试验1是根据对比文件（CN106432218A，公开日为2017年2月22日，专利名称：利伐沙班杂质及其制备方法和用途）公开的利伐沙班杂质6的制备方法，按照说明书第0057段实施例1做的验证试验，试验结果表明，按照该操作步骤很难得到目标产物。
从反应机理方面考虑，该反应存在很大的空间位阻，温度越高，化合键的旋转越快，越有利于反应的进行；而该专利中，公开的优选温度为75~95℃，难以重现。而我们发明人在不断实验和探索，在步骤20中，确定的优选温度为115-120℃，优选溶剂为正丁醇或异丁醇，该操作步骤得到的目标产物收率高，重现性好。
对比试验2：中间体1（5.2g，13.15mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（7.1g，34.7mmol）加入反应瓶，加入乙醇（110mL）升温至回流搅拌反应24小时；TLC监控结果表明中间产物剩余很多，目标产物很少，目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
合成路线图如下：
通过步骤S101、S102和对比实验1、2的实验结果分析表明，此发明通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶等），提高了目标产物的收率。
步骤S102中目标产物的核磁共振氢谱图如图1所示，测试仪器为AvanceDRX600Bruker；测试溶剂为d6-DMSO；具体化学位移为：1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.338~3.422 (m,2H), 3.590~3.667 (m,8H), 3.934~3.951(t,2H), 4.111~4.145 (m,2H), 4.154 (s,2H)，5.135~5.144(d, 2H), 6.679~6.694(d, 2H), 7.082~7.097(d, 2H), 7.830~7.879(m,8H)。
步骤S102中目标产物的质谱图如图2所示，测试仪器为Finnigan LCQ LS/MS；测试溶剂为甲醇和二氯甲烷；测试结果为[M+H]+=599.42，该化合物的分子式为C32H30N4O8，分子量为598.21，测试结果与理论值一致。
实施例2
步骤S201：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（200g，1.04mol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（232g，1.14mol）加入反应瓶，加入乙醇：水=9:1（4L），升温至回流搅拌反应12-14小时；大量白色固体析出，降至25℃，过滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得白色固体（中间产物）336g，收率81.62%；中间产物的结构式为：
步骤S202：将上述中间产物（20g，50.57mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol）加入反应瓶中，加入正丁醇（200mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应8h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；薄层层析(TLC)监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入150mL乙醇，室温搅拌3h，有大量黄色固体析出；过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到黄色固体（目标产物）20.0g，收率65.5%；目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)，其结构式为：
实施例3
步骤S301合成路线图如下：
步骤S301：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，过滤，得到白色固体(SM1乙基化)10.8g，收率17.5%；结构式为：
步骤S302合成路线图如下：
步骤S302：将上述
中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入异丁醇（108mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2) (SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL乙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体（目标产物）13.4g，收率64.5%；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
目标产物的核磁共振氢谱图如图3所示，测试仪器为Avance DRX600Bruker ；测试溶剂为d6-DMSO；具体化学位移为：1.079~1.102(t,3H)，3.234~3.272(m,1H)，3.387~3.429(m,2H)，3.456~3.493(m,1H)，3.568~3.692(m,4H)，3.932~3.949(t,2H)，4.066~4.093(m,1H)，4.152(s,2H)，5.155~5.164(d,1H)，6.678~6.693(d,2H)，7.086~7.106(t,2H)，7.832~7.882(m, 4H)。
目标产物的质谱图如图4所示，测试仪器为Finnigan LCQ LS/MS；测试溶剂为甲醇和二氯甲烷；测试结果为[M+H]+=424.74，该化合物的分子式为C23H25N3O5，分子量为423.47，测试结果与理论值一致。
实施例4
步骤S401：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，得到白色固体(SM1乙基化)；结构式为：
步骤S402：将上述中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入4-甲基-2-戊酮（108mL），升温至120℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL异丙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
实施例5
步骤S501：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，过滤，得到白色固体白色固体(SM1乙基化)；结构式为：白色固体(SM1乙基化)；结构式为：
步骤S502：将上述中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入正丁醇（108mL），升温至110℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2) （19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL乙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体（目标产物）；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
其中，R为
或者，R为
。
2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，R为
所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：
R为
时，所述第一反应物为溴乙烷，所述第一中间产物的结构式为：
3.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：
3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。
4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一温度为110-120℃。
5.如权利要求4所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为沸点高于110℃的中性溶剂。
6.如权利要求5所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚中的至少一种。
7.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间产物与所述(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:6-1:12。
8.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间产物的质量与所述第一溶剂的体积比为1:8-1:15g/mL。
9.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物步骤包括：
反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
10.如权利要求9所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的至少一种。
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