CN111603575A - 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 - Google Patents
一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111603575A CN111603575A CN202010126737.3A CN202010126737A CN111603575A CN 111603575 A CN111603575 A CN 111603575A CN 202010126737 A CN202010126737 A CN 202010126737A CN 111603575 A CN111603575 A CN 111603575A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microspheres
- radionuclide
- microsphere
- core
- radioembolization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 165
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000010110 radioembolization Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 12
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 5
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 13
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 11
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 9
- -1 Activated yttrium-90 ions Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910000164 yttrium(III) phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- UXBZSSBXGPYSIL-UHFFFAOYSA-K yttrium(iii) phosphate Chemical compound [Y+3].[O-]P([O-])([O-])=O UXBZSSBXGPYSIL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000008150 cryoprotective solution Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K lutetium(iii) chloride Chemical compound Cl[Lu](Cl)Cl AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-IGMARMGPSA-N yttrium-89 atom Chemical compound [89Y] VWQVUPCCIRVNHF-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMKPCBRNXKTKV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound ON1C(=O)CCC1=S CCMKPCBRNXKTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=N1 OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010610 lutetium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
- A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
- A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种核壳结构的放射栓塞微球，其由生物可降解的高分子材料作为外壳包裹放射性核素作为的内核形成核壳结构的微球。本发明提供的可生物降解的核壳结构的放射栓塞微球，放射性核素被1‑30μm厚的可生物降解的聚合物外壳包裹在微球内部。由于较厚的聚合物外壳且全部放射性核素位于微球中心，聚合物外壳表层的破坏，并不会导致放射性核素的泄露。在治疗结束后，核素失去放射性，外壳的可生物降解的特性使栓塞微球逐步溶解，从而使治疗区域的血管重新疏通。另外，由于本发明中的核壳结构的微球有一定比例的空腔(5％‑80％v/v)其整体密度更接近水的密度从而具备更好的分散性。
Description
技术领域
本发明属于医学医药领域，具体涉及一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用。
背景技术
由于肝细胞癌(HCC)独特的血液供给方式，其几乎完全来自肝动脉，而正常肝脏的血液供给组成为～75％来自门静脉和～25％来自肝动脉，放射性核素标记的微球可以通过向肝癌组织供血的肝动脉选择性地滞留肝细胞癌区域。微球所携带的放射性核素释射线一般为β射线，其作用距离一般在几个毫米到十几毫米，可以引起周围肿瘤细胞的死亡，而对距离微球较远的正常肝细胞几乎没有损害。
目前有两种投入临床使用的放射微球，分别是由加拿大NORDION开发的
和澳大利亚的Sirtex Medical开发的
这两种微球都是利用钇-90释放的β射线发挥治疗作用，但其物理性质和生产方式不同。
是一种含有非放射性钇-89的玻璃微球，使用前通过中子活化使玻璃微球中的钇-89活化为放射性的钇-90(US 4,789,501和US 5,011,677)。
使用离子交换树脂微球吸附活化的钇-90离子，并以其磷酸盐形式固化在吸附位点(US 20070253898 A1)。玻璃微球携带的反射性核素较吸附微球多，但是其密度远高于水，在肝脏血管中的沉积效果不好。而密度接近水的树脂微球有较好效果但其核素携带量不高。除了放射性核素90Y，专利CN1080266A公布了一种使用32P的放射玻璃微球。专利WO 2018,028644A1公布了一种同时使用32P和90Y的磷酸钇碳微球。上述微球都是使用不可生物降解材料来制作栓塞微球，会造成即使接受治疗的病变消失后，相关的区域的毛细血管网永久堵塞。
为了使毛细血管网在治疗结束后重新打开从而恢复正常组织的血流供应，一些放射性微球采用生物可降解材料，如聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLLA)和人血清蛋白(HSA)等。例如，专利US 8,691,280 B2公布了一种含166Ho的PLA微球以及其他文献公开了一种188Re标记的PLGA微球。可生物降解的放射微球按核素标记方式一般可分为两类。一类通过微球表面螯合放射性核素或者包裹核素的有机配位物，然后通过中子活化使包裹的核素具有放射性。另一类通过表面螯合核素的微球携带的放射性核素剂量受表面螯合位点的限制，其核素携带一般很小，需要通过增加微球的注射量来满足治疗剂量的要求。通过包裹核素的有机配位物这类微球，可以实现较大的核素携带量，核素的携带率在10-30wt％之间，但是该类微球，在中子激活步骤中，聚合物微球表面结构和表面聚合物材料容易被中子束破坏造成聚合物链断裂，从而导致包裹在靠近微球表面聚合物之间的放射性核素失去聚合物包裹从而在注射后发生泄露，对射线敏感的正常器官如肾脏造成损伤。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种可生物降解的核壳结构的放射栓塞微球，其结构如示意图1所示。放射性核素以其无机盐、氧化物或者有机配位物等形式被厚度在1-30μm的可生物降解的聚合物外壳包裹在中间。由于可生物降解聚合外壳的限制，微球中间的放射性核素在失去放射性前不会泄露，而外壳利用其可生物降解的特性逐渐降解，治疗结束后，血管可以重新疏通。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种核壳结构的放射栓塞微球，由生物可降解的高分子材料作为外壳包裹放射性核素作为的内核形成核壳结构的微球。本发明中的放射栓塞微球将放射性核素包裹在生物可降解的高分子材料中，以保证微球具有较高的核素携带率而放射性核素不会泄漏。
优选地，所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合。
优选地，所述放射性核素的携带率为10-30wt％。
优选地，所述生物可降解的高分子材料为聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)或聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PLGE)中的任一种。高分子材料的降解生命周期须至少五倍于放射性核素的半衰期，以保证微球的物理形态的完整性来防止放射性核素的泄露。
优选地，所述微球中高分子材料构成的外壳的厚度为1-30μm。
本发明还提供了本发明制备的放射栓塞微球在治疗肿瘤中的应用。
本发明还提供一种如上所述核壳结构的放射栓塞微球的制备方法，包括将所述含放射性核素复合物与生物可降解的高分子材料通过乳液蒸发法制备成核壳结构的微球以及通过中子激发使得微球中包裹的核素具有放射性而获得放射性栓塞微球的步骤。
优选地，所述的制备方法还包括将获得的栓塞微球溶液制备成栓塞微球干粉。
优选地，所述的制备方法中所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合。所述放射性核素的携带率为10-30wt％。
优选地，所述的制备方法中放射性核素为放射性核素的水溶性无机盐、放射性核素不溶于水的无机盐、放射性核素的离子螯合物、放射性核素的氧化物或其有机配位物。
优选地，所述放射性核素选用其不溶于水的无机盐、氧化物以及有机配位物时，先将其制备成粒径为10nm–20μm的微/纳米颗粒。
优选地，所述放射性核素的水溶性无机盐为其氯化盐或硝酸盐。
优选地，所述放射性核素不水溶性的无机盐为其磷酸盐、碳酸盐或硫酸盐。
优选地，所述制备方法中为了帮助溶解或者分散放射性核素，在溶液中会加入一定量的表面活性剂，所述活性表面剂选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(如
F68,
F108或
188等)、棕榈酸、硬脂酸聚烃氧(40)酯(PEG-40-Stearate)、聚乙烯醇(PVA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG2000)中的任意一种或者多种。
优选地，所述的制备方法还包括将所述栓塞微球进行冻干，所述冻干保护剂包括以下组分：葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、可溶性淀粉、聚乙二醇或甘露醇中的任意一种或几种。
优选地，所述冻干保护剂为聚乙二醇、甘露醇和蔗糖的混合物。
优选地，所述冻干保护剂包括以下组分：25mM甘油、0.5％w/v 
F-127、0.1％w/v蔗糖、3％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000。
本发明的有益效果：本发明提供的可生物降解的核壳结构的放射栓塞微球，放射性核素被1um-30um厚的可生物降解的聚合物外壳包裹在微球内部。由于较厚的聚合物外壳且全部放射性核素位于微球中心，中子激活对聚合物外壳表层的破坏，并不会导致放射性核素的泄露。在治疗结束后，核素失去放射性，外壳的可生物降解的特性使栓塞微球逐步溶解，从而使治疗区域的血管重新疏通。另外，由于本发明中的核壳结构的微球有一定比例的空腔(孔隙率在5％-80％)，其整体密度更接近水的密度从而具备更好的分散性。
附图说明
图1为本发明放射栓塞微球的核壳结构示意图。
图2为实施例2制备的放射栓塞微球的扫描电镜图像。
图3为实施例1和对比例制备的栓塞微球中的177Lu在人血清中的释放曲线图。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
本发明主要包含两个方面的组合：可生物降解的高分子材料和放射性核素。
可生物降解的高分子材料包括：聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)或聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物(PLGE)中的任一种。以其有机溶液的形式与放射性核素混合制备成初乳，初乳再经乳化获得水/油/水复乳液，待有机溶剂挥发，高分子聚合物析出形成外壳，除去杂质获得栓塞微球溶液，可将栓塞微球溶液冻干获得栓塞微球干粉，其平均厚度在1μm-30μm。
所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合。其中，放射性核素以水溶性其无机盐、有机配位物、离子螯合物、氧化物等形式被包裹在微球内部，微球平均粒径为20μm-35μm，微球核素携带率为10～30％。栓塞微球可以在制备过程中直接包裹放射性核素复合物而具有放射性。或者栓塞微球先包裹不具有放射性的核素复合物，在使用前，栓塞微球干粉通过中子激发其包裹的核素。其中，以中子激发为优选。
为了帮助提高放射性核素在溶液中的溶解度或者分散性，在溶液中加入一定量的表面活性剂，所述活性表面积选自聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(如
F68、
F108和
188等)、棕榈酸、硬脂酸聚烃氧(40)酯(PEG-40-Stearate)、聚乙烯醇(PVA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG2000)中的任意一种。其中以
F68为优选。
在微球制备过程中为还将获得的微球溶液进行冻干，冻干保护剂主要使用下列碳水化合物的一种或多种，如葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、可溶性淀粉、聚乙二醇和甘露醇等。其中优选聚乙二醇、甘露醇和蔗糖的混合物为优选冻干保护剂。
以下列出几种实施方案来更为详细地说明本发明。
实施例1制备含氯化镥的栓塞微球
秤取2g的氯化镥(LuCl3)溶解于1ml的0.5％w/v Pluronic F-68水溶液中。将LuCl3水溶液加入到30ml溶解有2g的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)(分子量：～20,000,Sigma,USA)的氯仿溶液中，放置磁力搅拌器上以2000rpm搅拌5min获得乳浊液。然后，将上述乳浊液缓慢加入到200ml的2％(w/w)的聚乙烯醇(PVA,分子量：13,000-23,000,87-89％水解)水溶液中并以1000rpm搅拌上述混合液20h获得微球。微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次除去过量的PVA。将清洗好的微球分散到50ml的冷冻保护液(25mM甘油、0.5％w/v Pluronic F-127、0.1％w/v蔗糖、3％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000水溶液)中，通过不锈钢筛分离尺寸在20-40μm的微球，然后分装到样品瓶中，每瓶5ml。将样品小瓶置于液氮中迅速冷却，然后通过冻干机进行冻干获得微球干粉。用于稳定测试的栓塞微球，栓塞微球在制备过程中使用177LuCl3。
本实施例仅举例了放射性核素镥的水溶性无机盐形式制备的放射赛栓微球，但是改用上述例举的核素中的任一个都能实现同样的目的，获得相同结构的微球。
同样，根据实际的情况的需求，采用不同核素的组合也是完全能够操作，能够实现协同的目的，获得协同的技术效果。
实施例2制备含磷酸钇纳米颗粒的栓塞微球
将8.4mmol的氯化钇(YCl3，Sigma-Aldrich,USA)和磷酸(H3PO4,Sigma-Aldrich,USA)溶解于300mL的双蒸水中。在不停搅拌情况下，将150ml的56mM NaOH溶液缓慢加入上述硝酸钇-磷酸溶液，继续搅拌20min得到不透明的悬浮液。将悬浮液以4000rpm离心5min收集白色沉淀。用双蒸水洗涤沉淀物三次。在真空环境下，烘干上述磷酸钇纳米颗粒。秤取2.0g的磷酸钇纳米颗粒加入10ml的0.2％w/v
F-68(ThermoFisher,USA)水溶液中，超声30min以上使磷酸钇纳米颗粒均匀分散在水溶液里，然后通过过滤器(孔径0.45μm)除去较大颗粒。将磷酸钇纳米颗粒悬浮液加入30ml溶解有1g的PLGA(分子量：～30,000,Sigma-Aldrich,USA)的氯仿溶液中，放置磁力搅拌器上以2000rpm搅拌5分钟min获得乳浊液。然后，将上述乳浊液缓慢加入200ml的2％w/v的聚乙烯醇(PVA,分子量：13,000-23,000,87-89％水解,Sigma-Aldrich,USA)水溶液并以1000rpm搅拌上述混合液20h获得微球。微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次。将清洗好的微球分散到50ml的冷冻保护液(25mM甘油、0.5％w/v Pluronic F-127、0.1％w/v蔗糖、3％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000水溶液)中，通过不锈钢筛分离尺寸在20-40μm的微球，然后分装到样品瓶中(每瓶5ml)。将样品瓶置于液氮中迅速冷却，然后通过冻干机进行冻干48h获得栓塞微球的冻干粉。
本实施例仅举例了放射性核素钇的不水溶性的无机盐形式制备的放射栓塞微球，但是改用上述例举的核素中的任一个都能实现同样的目的，获得相同结构的微球。
同样，根据实际的情况的需求，采用不同核素的组合也是完全能够操作，能够实现协同的目的，获得协同的技术效果。
实施例3制备磷脂包被的乙酰丙酮钬栓塞微球
用分析天平量取200mg的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC,Avanti,USA)、150mg的二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG,Avanti,USA)和150mg的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG2000,Avanti,USA)置于烧瓶中，加入25ml的丙二醇(Sigma-Aldrich,USA)和25ml的甘油(Sigma-Aldrich,USA)，在65℃条件下水浴加热20min至磷脂溶解，然后加入150ml蒸馏水(65℃)在65℃条件下水浴继续加热20min获得均匀的磷脂溶液，然后冷却至室温获得磷脂溶液(2.5mg/ml)。
称取2g的乙酰丙酮钬(HoAcAc,Sigma-Aldrich,USA)加入3ml的氯仿溶解。将氯仿溶液加入到15ml上述制备的磷脂溶液(2.5mg/ml)中，放置磁力搅拌器上以2500rpm搅拌5分钟min获得乳浊液，向所得乳浊液缓慢加入45ml磷脂稀释液(0.5mg/ml)并置于磁力搅拌器上搅拌2h，使乳浊液里的二氯甲烷挥发和乙酰丙酮钬固化成微球。HoAcAc微球溶液通过离心收集(3000x g,10min)和重悬洗去过量的磷脂和其他小分子。将上述微球重新分散到10ml磷脂溶液(0.2mg/ml)并超声5min，使上述微球均匀分散在磷脂溶液里，获得乙酰丙酮钬微球。
将制备的HoAcAc微球悬浮液加入到30ml溶解有2g的PLGA(分子量：～30,000)的氯仿溶液中，放置磁力搅拌器上以2000rpm搅拌5min获得乳浊液。然后，将上述乳浊液缓慢加入200ml的2％w/v的聚乙烯醇(PVA,分子量：13,000-23,000,87-89％水解,Sigma-Aldrich,USA)水溶液并以1000rpm搅拌上述混合液5h获得微球。将所述微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次。将清洗好的微球分散到50ml的冷冻保护液(25mM甘油、0.5％w/vPluronic F-127、0.1％w/v蔗糖、3.0％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000水溶液)中，通过不锈钢筛分离尺寸在20-40μm的微球，然后分装到样品瓶中(每瓶5ml)，将样品瓶置于液氮中迅速冷却，然后通过冻干机进行冻干48h获得栓塞微球的冻干粉。
本实施例仅举例了放射性核素钬的有机配位物形式制备的放射栓塞微球，但是改用上述例举的核素中的任一个都能实现同样的目的，获得相同结构的微球。
同样，根据实际的情况的需求，采用不同核素的组合也是完全能够操作，能够实现协同的目的，获得协同的技术效果。
实施例4制备通过鳌合标记的栓塞微球(对比例)
称取2g的PLGA(分子量：～20,000,Sigma,USA)加入10ml的氯仿溶解。，然后缓慢加入200ml的2％w/v的聚乙烯醇(PVA,分子量：13,000-23,000,87-89％水解，Sigma-Aldrich)水溶液并以2000rpm搅拌上述混合液20h后获得微球。微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次。通过不锈钢筛分离尺寸在20-40μm的微球，分散在60ml的0.1M吗啉乙磺酸缓冲液(MES,pH 6.5)中浸泡十分钟，称量600mg的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC,Sigma-Aldrich,USA)和360mg的N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS,Sigma-Aldrich,USA)加入上述混合液来活化微球表面的羧基。五分钟后，加入10ml溶解5g双氨基修饰的聚乙二醇(PEG-bis amine,Mw～1000,5mmol，Sigma-Aldrich,USA)的MES缓冲液搅拌过夜。微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次来除去过量的PEG-bisamine和其他杂质。将清洗过的微球分散在60ml的0.1M MES缓冲液中浸泡十分钟。称量150mg的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸1-(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)酯(DOTA-NHS ester,0.2mmol,西安瑞禧，中国)溶解在3ml无水二甲基亚砜(DMSO)中，然后，缓慢滴加到微球悬浮液中，搅拌过夜。反应结束后，微球通过离心进行收集，然后加入双蒸水清洗三次。将清洗好的微球分散到50ml的冷冻保护液(25mM甘油、0.5％w/v Pluronic F-127、0.1％w/v蔗糖、3.0％w/v甘露醇和5％w/v聚乙二醇4000水溶液)中，通过不锈钢筛分离尺寸在20-40μm的微球，然后分装到样品瓶中(每瓶5ml)，将样品瓶置于液氮中迅速冷却，然后通过冻干机进行冻干48h获得栓塞微球的冻干粉。称量100mg的栓塞微球分散到将清洗好的微球分散在20ml的0.05％w/v Pluronic F-68醋酸铵缓冲液(0.5M，pH 5.0)，然后加入2ml的LuCl3水溶液(0.1mml，pH 5,稀盐酸调节)，混合液在水浴60℃条件下孵育15min来在微球表面标记放射性核素。标记结束后，微球通过离心进行收集，然后加入0.05％w/v Pluronic F-68的水溶液清洗三次洗去游离的Lu3+。用于稳定测试的栓塞微球，使用放射性177LuCl3溶液进行标记。
实施例5测量纳米颗粒和栓塞微球的粒径、表面形态表征以及测量栓塞微球的核素携带率
1、测量微/纳米颗粒和栓塞微球的粒径
取100ul实施例2和实施例3制备的纳米颗粒分别加入到2ml磷酸缓冲液(PBS)稀释中，通过粒径测量仪器Mastersize 2000(Malvern,UK)利用直接光散射法测量微/纳米颗粒的粒径。结果如表1所示：
表1：不同实例制备的用于包裹在内部的核素微/纳米颗粒的粒径
取100ul实施例1、实施例2、实施例3、实施例4(对比例)的栓塞微球分别加入到2mlPBS溶液稀释中，然后滴入血球仪，通过显微镜拍取微球的光学照片，通过图像处理软件Image J分析获取微球的粒径测量，如表2所示：
表2：不同实例制备的栓塞微球的粒径
由表2可知，实施例1～4制备的栓塞微球粒径均在20-35μm之间。
2、栓塞微球的表面形态表征
将实施例2制备的栓塞微球加入双蒸水稀释，然后离心收集重新分散在双蒸水中洗去冻干保护剂，然后滴在硅片上。待样品完全干掉后，放入扫描电镜(SEM,JSM-7200F,JEOL,Japan)获取SEM图片，如图2所示。栓塞微球的表面光滑形态完整。
3、测量栓塞微球的核素携带率
栓塞微球的核素携带率通过电感耦合等离子体质谱法测量。为了排除冻干保护剂对携带率测量的干扰，栓塞微球在制备时冻干过程中不添加冻干保护剂。称量5mg实施例1～4制备的栓塞微球采用电感耦合等离子体质谱(ICP-quadrupole-MS，Varian 810-MS，USA)测量相应核素的信号强度并通过与其相应核素的标准曲线对比来确定最终核素含量。核素携带率％＝核素的质量/栓塞微球总质量×100％。其结果如表3所示，表明本发明的核壳结构的栓塞微球具有较高的核素携带率，其(实施例1-3)是通过鳌合结合的微球(实施例4)的7倍以上。
表3：不同实例制备的栓塞微球的核素携带率
4.测量栓塞微球的孔隙率及计算密度
栓塞微球的孔隙率通过压汞法来测定。称量30mg实施例1-3制备的栓塞微球通过孔隙度计(PASCAL 140-400，POROTEC,German)来测量孔隙率。微球的密度ρparticle通过以下公式进行计算：
其中ρair：空气密度(0.0013g/cm3)；p:微球的孔隙率；a：核素占其相关复合物的比例；ρcomplex：核素复合物的密度；ρpolymer：外壳聚合物的密度(PLGA:1.3g/cm3)；e：核素携带率。
实施例1-3制备的微球的孔隙率和密度如表4所示，其密度接近水的密度(0.996g/cm3)，从而在水性溶液中具有更好的分散性。
表4：不同实例制备的栓塞微球的孔隙率及计算的密度
实施例6栓塞微球体外稳定性测试
称取10mg的实施例1和实施例4(对比例)制备的177Lu的栓塞微球分散到20ml的人血清溶液中，将微球悬浮液置于设置37℃的振荡培养箱持续震荡。取10ml溶液，离心(2000xg，5min)后取8ml上清液，通过闪烁计数器(Beckman LS6500,USA)测量其中的放射强度，持续测量15天，每次测量后上清液放回原溶液。
微球的177Lu释放量以进入溶液中的放射强度和微球的放射强度的百分比表示。其释放曲线如图3所示，在测量期间，实施例1制备的微球中的177Lu在人血清中几乎没有泄露，而且相对实施例4的微球，实施例1制备的核壳结构的微球表现了更优秀的稳定性。由于实施例4微球的放射性核素通过鳌合标记在微球表面，微球表面聚合物的轻微降解就会直接造成放射性核素的释放，而实施例1制备的微球放射性核素被聚合物外壳包裹在核心内，微球表面聚合物的前期降解并不会导致包裹在核心的放射性核素的释放。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种核壳结构的放射栓塞微球，其特征在于，由生物可降解的高分子材料作为外壳包裹放射性核素作为的内核形成核壳结构的微球。
2.如权利要求1所述的核壳结构的放射栓塞微球，其特征在于，所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合。
3.如权利要求1或2所述的核壳结构的放射栓塞微球，其特征在于，所述放射性核素的携带率为10-30wt％。
4.如权利要求1所述的核壳结构的放射栓塞微球，其特征在于，所述生物可降解的高分子材料为聚丙交酯、聚己内酯、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚(丙交酯-己内酯)共聚物或聚(丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚)共聚物中的一种或多种。
5.如权利要求1或4所述的核壳结构的放射栓塞微球，其特征在于，所述微球中高分子材料构成的外壳的厚度为1-30μm。
6.如权利要求1～5任一项所述的放射栓塞微球在治疗肿瘤中的应用。
7.一种如上所述核壳结构的放射栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括将所述放射性核素与生物可降解的高分子材料通过乳液蒸发法形成核壳结构的微球以及通过中子激发使得微球中包裹的核素具有放射性而获得放射性栓塞微球的步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括将获得的栓塞微球溶液制备成栓塞微球干粉。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中所述放射性核素选自90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In和67Ga中的一种或多种核素的组合；所述放射性核素的携带率为10-30wt％。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中放射性核素为放射性核素的水溶性无机盐、放射性核素不溶于水的无机盐、放射性核素的离子螯合物、放射性核素的氧化物或其有机配位物；所述放射性核素选用其不溶于水的无机盐、氧化物以及有机配位物时，先将其制备成粒径为10nm-20μm的纳/微米颗粒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010126737.3A CN111603575A (zh) | 2020-02-28 | 2020-02-28 | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010126737.3A CN111603575A (zh) | 2020-02-28 | 2020-02-28 | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111603575A true CN111603575A (zh) | 2020-09-01 |
Family
ID=72195912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010126737.3A Pending CN111603575A (zh) | 2020-02-28 | 2020-02-28 | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111603575A (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113198041A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-08-03 | 四川大学 | 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法 |
| CN113456841A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-10-01 | 核工业总医院 | 188Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法 |
| CN114053441A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-02-18 | 中国辐射防护研究院 | 含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途 |
| CN115282298A (zh) * | 2022-07-21 | 2022-11-04 | 苏州知益微球科技有限公司 | 一种单分散钇-90高分子微球的制备方法及应用 |
| CN115282322A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-11-04 | 杭州旸顺医疗科技有限公司 | 一种栓塞微球及其制备方法和用途 |
| CN115429905A (zh) * | 2022-09-20 | 2022-12-06 | 四川迈可隆生物科技有限公司 | 一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用 |
| CN115920088A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-04-07 | 苏州大学 | 一种生物医学高分子材料包裹的放射性二氧化硅微球及其制备方法和应用 |
| CN115944753A (zh) * | 2022-07-12 | 2023-04-11 | 上海玮沐医疗科技有限公司 | 一种有机无机复合放疗微球及其制备方法 |
| WO2023200921A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Ned Medical, Inc. | Radioembolic beads and methods for treatment of tumor cells |
| US20240226371A9 (en) * | 2022-10-21 | 2024-07-11 | Sun Yat-sen University Cancer Center (The Affiliated Cancer Hospital of Sun Yat-sen University, | Radioactive glass microspheres for embolization, preparation method and application thereof |
| CN120305444A (zh) * | 2025-06-18 | 2025-07-15 | 原子高科股份有限公司 | 一种荷载有放射性核素的MOFs栓塞微球及其制备方法 |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1798580A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 生物领域医疗公司 | 包含治疗性和诊断性放射性同位素的微球 |
| CN101461786A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法 |
| US20100056844A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-04 | Battelle Memorial Institute | Brachytherapy seed with fast dissolving matrix for optimal delivery of radionuclides to cancer tissue |
| CN101940797A (zh) * | 2010-09-06 | 2011-01-12 | 四川大学华西医院 | 一种包壳的核素标记蛋白微球及其制备方法和用途 |
| US20110038793A1 (en) * | 2007-07-19 | 2011-02-17 | Nijsen Johannes F W | Microsphere comprising an organic lanthanide metal complex |
| CN103338787A (zh) * | 2010-11-05 | 2013-10-02 | Umc乌得勒支控股有限公司 | 包含镧系金属络合物的微球 |
| CN103553014A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 青岛大学 | 一种磷酸钇纳米材料的制备方法 |
| CN103703079A (zh) * | 2011-06-09 | 2014-04-02 | 新加坡科技研究局 | 核-壳微球 |
| CN103751856A (zh) * | 2014-01-22 | 2014-04-30 | 同济大学 | 一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球 |
| CN108721684A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-11-02 | 山东省科学院能源研究所 | 一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法 |
| US20190175768A1 (en) * | 2000-10-25 | 2019-06-13 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
| CN112261955A (zh) * | 2018-05-18 | 2021-01-22 | 巴德外周血管股份有限公司 | 含有放射性同位素和其它标记物的微球及相关方法 |
-
2020
- 2020-02-28 CN CN202010126737.3A patent/CN111603575A/zh active Pending
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190175768A1 (en) * | 2000-10-25 | 2019-06-13 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
| CN1798580A (zh) * | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 生物领域医疗公司 | 包含治疗性和诊断性放射性同位素的微球 |
| US20110038793A1 (en) * | 2007-07-19 | 2011-02-17 | Nijsen Johannes F W | Microsphere comprising an organic lanthanide metal complex |
| US20100056844A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-04 | Battelle Memorial Institute | Brachytherapy seed with fast dissolving matrix for optimal delivery of radionuclides to cancer tissue |
| CN101461786A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法 |
| CN101940797A (zh) * | 2010-09-06 | 2011-01-12 | 四川大学华西医院 | 一种包壳的核素标记蛋白微球及其制备方法和用途 |
| CN103338787A (zh) * | 2010-11-05 | 2013-10-02 | Umc乌得勒支控股有限公司 | 包含镧系金属络合物的微球 |
| CN103703079A (zh) * | 2011-06-09 | 2014-04-02 | 新加坡科技研究局 | 核-壳微球 |
| CN103553014A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 青岛大学 | 一种磷酸钇纳米材料的制备方法 |
| CN103751856A (zh) * | 2014-01-22 | 2014-04-30 | 同济大学 | 一种具有良好分散性的聚乳酸类栓塞微球 |
| CN112261955A (zh) * | 2018-05-18 | 2021-01-22 | 巴德外周血管股份有限公司 | 含有放射性同位素和其它标记物的微球及相关方法 |
| CN108721684A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-11-02 | 山东省科学院能源研究所 | 一种核壳型预装化疗药物栓塞微球及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J.F.W. NIJSEN ET AL: "Characterization of poly(L-lactic acid) microspheres loaded with holmium acetylacetonate", 《BIOMATERIALS》 * |
| 潘卫三等: "《工业药剂学》", 31 December 2019, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113198041B (zh) * | 2021-04-27 | 2022-05-13 | 四川大学 | 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法 |
| CN113198041A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-08-03 | 四川大学 | 具有内放射治疗性能的可视化单分散栓塞微球及其制备方法 |
| CN113456841A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-10-01 | 核工业总医院 | 188Re标记的乳腺癌诊疗用可降解纳米探针及制备方法 |
| CN114053441A (zh) * | 2021-10-09 | 2022-02-18 | 中国辐射防护研究院 | 含纳米硅的放射性栓塞微球及其制备方法、组合物和用途 |
| WO2023200921A1 (en) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Ned Medical, Inc. | Radioembolic beads and methods for treatment of tumor cells |
| CN115944753A (zh) * | 2022-07-12 | 2023-04-11 | 上海玮沐医疗科技有限公司 | 一种有机无机复合放疗微球及其制备方法 |
| CN115282298A (zh) * | 2022-07-21 | 2022-11-04 | 苏州知益微球科技有限公司 | 一种单分散钇-90高分子微球的制备方法及应用 |
| CN115282298B (zh) * | 2022-07-21 | 2023-10-20 | 苏州知益微球科技有限公司 | 一种单分散钇-90高分子微球的制备方法及应用 |
| CN115282322A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-11-04 | 杭州旸顺医疗科技有限公司 | 一种栓塞微球及其制备方法和用途 |
| CN115429905A (zh) * | 2022-09-20 | 2022-12-06 | 四川迈可隆生物科技有限公司 | 一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用 |
| CN115429905B (zh) * | 2022-09-20 | 2023-07-14 | 四川迈可隆生物科技有限公司 | 一种核素标记稳定的可降解单分散放疗栓塞微球及其制备方法与应用 |
| US20240226371A9 (en) * | 2022-10-21 | 2024-07-11 | Sun Yat-sen University Cancer Center (The Affiliated Cancer Hospital of Sun Yat-sen University, | Radioactive glass microspheres for embolization, preparation method and application thereof |
| CN115920088A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-04-07 | 苏州大学 | 一种生物医学高分子材料包裹的放射性二氧化硅微球及其制备方法和应用 |
| CN115920088B (zh) * | 2022-12-22 | 2025-08-22 | 苏州大学 | 一种生物医学高分子材料包裹的放射性二氧化硅微球及其制备方法和应用 |
| CN120305444A (zh) * | 2025-06-18 | 2025-07-15 | 原子高科股份有限公司 | 一种荷载有放射性核素的MOFs栓塞微球及其制备方法 |
| CN120305444B (zh) * | 2025-06-18 | 2025-09-09 | 原子高科股份有限公司 | 一种荷载有放射性核素的MOFs栓塞微球及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111603575A (zh) | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 | |
| Taheri‐Ledari et al. | RETRACTED: Multi‐Stimuli Nanocomposite Therapeutic: Docetaxel Targeted Delivery and Synergies in Treatment of Human Breast Cancer Tumor | |
| Liu et al. | Single and repeated dose toxicity of mesoporous hollow silica nanoparticles in intravenously exposed mice | |
| Sun et al. | Biocompatible glycol chitosan-coated gold nanoparticles for tumor-targeting CT imaging | |
| Zhen et al. | Development of manganese-based nanoparticles as contrast probes for magnetic resonance imaging | |
| Wongpinyochit et al. | Manufacture and drug delivery applications of silk nanoparticles | |
| Chen et al. | Multifunctional electrospinning composite fibers for orthotopic cancer treatment in vivo | |
| Wang et al. | Magnetically targeted erythrocyte membrane coated nanosystem for synergistic photothermal/chemotherapy of cancer | |
| Rahmani et al. | The recent insight in the release of anticancer drug loaded into PLGA microspheres | |
| CN108685858A (zh) | 一种注射用普拉克索缓释制剂及其制备方法 | |
| CN110200941B (zh) | 作用于小肠的辐射防护纳米药物及其制备方法 | |
| Krause et al. | Interfacial polymerization, a useful method for the preparation of polymethylcyanoacrylate nanoparticles | |
| CN100391539C (zh) | 壳聚糖季铵盐纳米粒子及其制备方法和用途 | |
| CN111603436A (zh) | 一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用 | |
| Farsana et al. | Hydrogel based nanosponges drug delivery for topical applications-A updated review | |
| Li et al. | A novel composite drug delivery system: honokiol nanoparticles in thermosensitive hydrogel based on chitosan | |
| CN116617187A (zh) | 一种磁化血小板药物递送体系及其制备方法和应用 | |
| CN114224869B (zh) | 一种高效递送siRNA的载药纳米粒及其制备方法与应用 | |
| Yang et al. | Smart nanorods for highly effective cancer theranostic applications | |
| CN109125744B (zh) | 一种具有mri与ct双模态成像功能的钆掺杂氧化铪纳米颗粒的制备方法 | |
| CN118649277B (zh) | 一种荷载放射性碘的含锰基金属有机框架可降解栓塞微球及其制备方法 | |
| CN104558236A (zh) | 一种酸敏型多糖类新材料的制备方法 | |
| Gao et al. | In-vitro evaluation of paclitaxel-loaded MPEG–PLGA nanoparticles on laryngeal cancer cells | |
| CN102327208B (zh) | 长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法 | |
| CN103169977B (zh) | 超支化聚合物纳米药物载体及其制备方法、抗癌药物纳米颗粒、抗癌药物制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20201102 Address after: 510000 No. 651 Dongfeng East Road, Guangdong, Guangzhou Applicant after: Peng Sheng Applicant after: Zhang Fujun Applicant after: Lu Chigong Address before: 510000 No. 651 Dongfeng East Road, Guangdong, Guangzhou Applicant before: Peng Sheng Applicant before: Zhang Fujun |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230809 Address after: 510000 No. 651 Dongfeng East Road, Guangzhou, Guangdong Province Applicant after: SUN YAT SEN University CANCER CENTER (SUN YAT SEN University AFFILIATED TO CANCER CENTER SUN YAT SEN UNIVERSITY CANCER INSTITUTE) Address before: 510000 No. 651 Dongfeng East Road, Guangzhou, Guangdong Province Applicant before: Peng Sheng Applicant before: Zhang Fujun Applicant before: Lu Chigong |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |