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CN111568878A - 一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法 - Google Patents

一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法 Download PDF

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CN111568878A CN202010442829.2A CN202010442829A CN111568878A CN 111568878 A CN111568878 A CN 111568878A CN 202010442829 A CN202010442829 A CN 202010442829A CN 111568878 A CN111568878 A CN 111568878A
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Abstract

本发明公开了一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，包括以下步骤：(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得油相聚合物溶液；(2)将所述油相聚合物溶液加入所述内水相药物溶液中，超声破碎或剪切分散形成初乳液；(3)将初乳液输送至位于液中干燥罐底部的气流喷嘴的液体入口，同时开启气流喷嘴的气体入口，将初乳液雾化，经气流喷嘴的喷嘴口从液下由下至上喷射入液中干燥罐内的含有表面活性剂的水溶液中，喷射初乳液的同时开启搅拌，形成复乳，接着15‑25℃液中干燥3‑5小时去除有机溶剂，得到多肽药物微球。本发明生产的微球具有高的包封效率、成球率，且生产效率高。

Description

一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法
技术领域
本发明涉及微球生产技术领域，特别涉及一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法。
背景技术
微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。与传统制剂相比，微球可以减少给药次数，提高患者顺应性，降低副作用，提高疗效，在临床上已突显优势，近年来已成为药物新剂型研发的热点。可实现产业化的微球制剂技术首先要能够保证其关键质量属性(CQAs)的可控性，如：微球的形态、粒径及粒径分布，载药量和包封率以及体外释放度等CQAs的良好控制，对药物的开发、技术转化具有较大的促进作用。尤其对多肽蛋白类药物而言，原料药价格昂贵，生产规模(批量)决定了单支制剂生产成本。
包封亲水性药物，典型的制剂方法有3种：复乳法、相分离法及喷雾干燥法。这3种方法都有相似的初始工艺步骤，即将药物的水相溶液加入到有机溶剂和聚合物形成的油相溶液中，经过乳化形成油包水(W1/O)初乳，然后分别采用差异化的介质、分散方式进行微球的制备。
相较于复乳法和相分离法，喷雾干燥法最容易实现批量放大，其不受剪切设备通量(处理量)的限制，可以实现连续化的喷雾制粒。传统的喷雾干燥法是将料液(可以是乳液、真溶液、混悬液)喷入温度逐渐升高的干燥的惰性气流中，有机溶剂迅速蒸发，从而固化成球。喷雾干燥法不需要使用大量有机试剂，受高聚物性质影响小，微球包封率较高，批间重现性好。但用此法制备多肽蛋白类微球，高温气流极易使多肽蛋白类药物失活，因此目前还没有采用此法上市的微球产品。
改良的喷雾低温固化法曾被应用于生长激素(rhGH)微球制剂(Nutropin
Figure BDA0002504578550000011
)中。其制备过程是将rhGH制成极高浓度的冻干粉分散在聚合物溶液中，然后通过喷嘴喷入液氮中，随后在低温条件下进行溶剂萃取。在喷雾过程中短暂的高温导致其中rhGH高分子蛋白及相关蛋白产生，使其抗原性较强。此外，由于超低温的生产条件，使其生产设施造价昂贵，最终因价格高、抗原性强，该品种于2004年退市。
中国专利CN1879606B公开了一种基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，该专利提出一种观点，基于液面气流喷雾技术制备微球，具体实现方式为使含有载体材料的溶液与药物或药物溶液混溶或混悬后通过控制空气压力使之雾化，喷入接受液中，使其形成微粒制剂。但是本申请的发明人在研究过程中发现，该种方式制备微球不易实现，最大的问题在于当将含有高粘度的初乳液(＞1000cp)喷入水性溶液(如PVA)液面时，即使在搅拌的条件下，也不可避免的会形成大量的薄膜，气-液界面处的聚合物溶液没有及时、充分被水包围，微球表面还未固化，极易发生聚集(类似于羧甲基纤维素钠溶解现象)，导致微球成球率极低。
如上所述，喷雾干燥法在微球制剂产业化中的应用，还需要极大的改进、克服技术细节上的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，利用该方法制备的微球具有高的包封效率、成球率和生产效率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，包括以下步骤：
(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得油相聚合物溶液；
(2)将所述油相聚合物溶液加入所述内水相药物溶液中，超声破碎或剪切分散形成初乳液；
(3)将初乳液输送至位于液中干燥罐底部的气流喷嘴的液体入口，同时开启气流喷嘴的气体入口，在压缩空气或氮气作用下将初乳液雾化，经气流喷嘴的喷嘴口从液下由下至上喷射入液中干燥罐内的含有表面活性剂的水溶液中，喷射初乳液的同时开启搅拌，形成复乳；
(4)将步骤(3)形成的复乳在15-25℃下液中干燥3-5小时去除有机溶剂，得到多肽药物微球。
不同于现有技术从液面上向外水相喷雾形成微球的方法，本发明另辟蹊径，从外水相的液下由下至上将初乳液喷入外水相中，成球率高，产率高，微球囊胚与外水相接触及时，不会产生聚集，不会形成大量的薄膜。从而解决了高浓度、高粘度的料液在由上向下喷入液面时会形成大量聚合物薄膜，球体之间无法分割，收率低下的技术问题。
本发明的原理为：将制备好的初乳液以一定的流速供入气流喷嘴，通过控制初乳液粘度及气流喷嘴的气体流速，利用气体流经喷嘴口的破碎作用将溶液分散成均匀的微滴，微滴在刚刚形成时便在搅拌条件下均匀的分散到外水相中，与外界空气无直接接触，形成的复乳液在搅拌条件下去除有机溶剂，最终固化形成微球。
作为优选，采用超声破碎(150W，60～70％输出功率)或剪切分散(高速剪切，11000～13000rpm)，分散8～16min后形成初乳液。
作为优选，步骤(3)中，喷射初乳液的同时开启搅拌，搅拌转速为250～550rpm，保持时间由复乳制备开始至液中干燥结束。
步骤(1)中所述的多肽类水溶性药物选自醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、兰瑞肽、帕瑞肽中的一种；所述的载体材料为PLA或PLGA；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种。所述PLGA分子量为10,000-22,000Da，末端基团为羧基。
步骤(1)中所述的内水相药物溶液的浓度为40-55wt％，所述的油相聚合物溶液的浓度为25-40wt％。作为优选，所述的内水相药物溶液的浓度为45-50％(w/w)，所述的油相聚合物溶液的浓度为33.3-37.5％(w/w)。
步骤(2)中，内水相药物溶液和油相聚合物溶液的体积比控制为1：11-22。
步骤(2)得到的初乳液粘度范围1500-2500cp(20℃)。对应的初乳粒径范围是100-200nm。本发明特别适用于高粘度初乳液制备微球使用，高浓度初乳液极易在微球表面形成大量的薄膜，导致微球成球率极低。
步骤(3)中，所述初乳液的供液速度为10-30mL/min，进入气流喷嘴气流流速为80-150L/min，气流喷嘴的喷射压力为2-4kg。针对液下喷雾的特定环境，本发明对初乳液的供液速度、气流喷嘴的气流流速及喷射压力进行了特定改进，这些参数控制着粒径大小，而微球的包封率与粒径有关，如果供液速度、气流和喷射压力不能如本发明要求的这样配合，则喷嘴在短时间内无法处理这么多料液，可导致成球率下降，即收率也跟着下降，会形成很多不需要的大微球或者黏连在一起的物质。
步骤(3)中，初乳液和含有表面活性剂的水溶液用量的体积比为1：80-150。
所述表面活性剂为聚乙烯醇。
含有表面活性剂的水溶液的浓度为0.1-1％，含有表面活性剂的水溶液的温度控制为10-20℃。
步骤(3)中，液中干燥罐内的搅拌桨与气流喷嘴的距离为5-10cm。
针对液下喷雾的特定环境，本发明对搅拌桨与气流喷嘴的距离进行特定控制，搅拌桨与气流喷嘴的距离可以影响刚制备后的微球胚囊的分散程度，使其快速分散开来可以提高成球率和收率，当然搅拌效果越好，可以使局部料液更快分散到整个罐体内，使水油比例更均一，有助于使包封率更稳定。这一参数就是影响刚形成微球的分散效果，继而间接影响其他参数。
本发明的有益效果是：
1、微球制备条件温和(10～25℃)、无需高温环境去除有机溶剂、可连续化生产、设备造价低。
2、采用本发明所述方法制备多肽类药物微球包封率可达93％以上，药物释放匀速且持久，微球表面光滑无褶皱，不会增加吸水效应导致引发突释。
3、与液面上气流喷雾技术相比，成球率高，产率高，微球囊胚与外水相接触及时，不会产生聚集，不会形成大量的薄膜，增加该喷雾技术产业化的可行性。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为实施例1制备的多肽微球的扫描电镜图；
图3为对比例1制备的多肽微球的扫描电镜图；
图4为实施例1制备的多肽微球的粒径分布图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
总实施方案
一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，包括以下步骤：
(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到浓度为40-55wt％内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得到浓度为25-40wt％油的相聚合物溶液；多肽类水溶性药物选自醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、兰瑞肽、帕瑞肽中的一种；所述的载体材料为PLA或PLGA；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种。
(2)将所述油相聚合物溶液加入所述内水相药物溶液中，内水相药物溶液和油相聚合物溶液的体积比控制为1：11-22，超声破碎或剪切分散形成初乳液，初乳液的初乳粒径范围是100-200nm，初乳液粘度范围1500-2500cp。
(3)将初乳液输送至位于液中干燥罐底部的气流喷嘴的液体入口，同时开启气流喷嘴的气体入口，在压缩空气或氮气作用下将初乳液雾化，经气流喷嘴的喷嘴口从液下由下至上喷射入液中干燥罐内的含有表面活性剂的水溶液中，喷射初乳液的同时开启搅拌，形成复乳，接着15-25℃液中干燥3-5小时去除有机溶剂，得到多肽药物微球。初乳液和含有表面活性剂的水溶液用量的体积比为1：80-150；所述初乳液的供液速度为10-30mL/min，进入气流喷嘴的气流流速为80-150L/min，气流喷嘴的喷射压力为2-4kg。所述表面活性剂为聚乙烯醇，含有表面活性剂的水溶液的浓度为0.1-1％，含有表面活性剂的水溶液的温度控制为10-20℃。液中干燥罐内的搅拌桨与气流喷嘴的距离为5-10cm。
如图1所示，为本发明的工艺流程为：将料液(初乳液)供入气流喷嘴的液体入口，开启气流喷嘴的气体入口，控制气体流速，利用气体流经喷嘴口的破碎作用将初乳液分散成均匀的微滴喷入外水相，微滴在搅拌条件下分散到外水相中，搅拌条件下液中干燥去除有机溶剂，固化形成微球。
具体过程如下：
(1)将多肽药物溶于水溶液中形成内水相置于内水相罐1中，将聚合物溶于有机溶剂中形成油相置于油相罐2中，内水相罐1的内水相和油相罐2的油相分别通过内水相注入通道6和油相注入通道7过滤后注入到初乳剪切罐3中，开启初乳剪切机31进行初乳制备，剪切后，形成均一初乳液；
(2)开启压缩空气储罐5，通过带调节阀的气体流量计10输出固定气体流量，将压缩空气通入初乳剪切罐3，将初乳以一定的流速供入气流喷嘴8的液体入口81；气流喷嘴市售，可选择日本共立的二流体喷嘴；
(3)同时通过带调节阀的气体流量计10输出固定气体流量，将压缩空气通入气流喷嘴8的气体入口82，通过控制初乳液粘度及气流喷嘴的气体流速，利用气体流经顶部喷嘴83的破碎作用将初乳分散成均匀的微滴，雾化后喷入液中干燥罐4的外水相中，同时开启搅拌器44进行微球分散，形成均匀分散的复乳滴，通过液中干燥罐4温控夹套41调节液中干燥温度，挥发的有机溶剂通过液中干燥罐4顶部的排气口42排出。
实施例1
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为33.3％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为15℃，采用高速剪切机12000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为1541cp(20.83℃)；
(3)设置气流流速为130L/min，将上述初乳液以10mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，在液中干燥罐底部由下至上喷入15℃的0.1％浓度聚乙烯醇水溶液中，在300rpm搅拌条件下，形成分散良好的复乳液，调节液中干燥温度至20℃，搅拌4h去除有机溶剂，得到醋酸亮丙瑞林微球；
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
将本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球分散在硅片上，进行喷金处理，在扫描电子显微镜下观测微球形貌。结果如图2所示，微球表面光滑，无孔道，球形完整，无粘连。
精密称取本实施例微球25mg置于25mL容量瓶中，加入DMSO涡旋溶解后，定容至25mL刻线，HPLC检测醋酸亮丙瑞林含量。结果显示，醋酸亮丙瑞林微球包封率为93.4％。
将本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球分散到0.1％的吐温80水溶液中，超声分散1min，采用激光粒度分析仪进行粒度测定。结果显示，微球粒度均一，呈正态分布，d10＝2.34μm，d50＝10.15μm，d90＝31.82μm(图4)。
体外释放度测定方法如下：称取100mg微球，加入100mL溶出介质(含0.4％聚乙烯醇、0.1％吐温80、0.2％乳酸)中，置于48±1℃水浴振荡，分别在1h、4h、9h、24h和48h取溶液过滤后分析药物含量，该释放度方法为加速条件，加速条件的释放度与微球体外长期释放度(37±1℃)具有良好的线性相关性，能够准确预测微球长期释放行为，并缩短检测周期，加速条件下体外释放结果汇总见表1。
实施例2
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为37.5％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为17℃，采用高速剪切机12000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为2499cp(18.94℃)；
(3)设置气流流速为130L/min，将上述初乳液以10mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，在液中干燥罐底部由下至上喷入17℃的0.1％浓度聚乙烯醇水溶液中，在300rpm搅拌条件下，形成分散良好的复乳液，调节液中干燥温度至20℃，搅拌4h去除有机溶剂，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球包封率为94.7％，微球粒度d10＝4.66μm，d50＝15.08μm，d90＝44.36μm，体外释放结果汇总见表1。
实施例3
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为33.3％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为17℃，采用高速剪切机12000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为1687cp(19.85℃)；
(3)设置气流流速为90L/min，将上述初乳液以10mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，在液中干燥罐底部由下至上喷入17℃的0.1％浓度聚乙烯醇水溶液中，在400rpm搅拌条件下，形成分散良好的复乳液，调节液中干燥温度至20℃，搅拌3.5h去除有机溶剂，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球包封率为94.2％，微球粒度d10＝3.08μm，d50＝14.65μm，d90＝37.55μm，体外释放结果汇总见表1。
实施例4
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为35.0％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为15℃，采用高速剪切机13000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为1805cp(19.27℃)；
(3)设置气流流速为130L/min，将上述初乳液以25mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，在液中干燥罐底部由下至上喷入15℃的0.5％浓度聚乙烯醇水溶液中，在400rpm搅拌条件下，形成分散良好的复乳液，调节液中干燥温度至25℃，搅拌3.5h去除有机溶剂，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球包封率为95.1％，微球粒度d10＝4.45μm，d50＝16.94μm，d90＝40.87μm，体外释放结果汇总见表1。
实施例5
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为35.0％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为15℃，采用高速剪切机13000rpm条件下剪切15min形成初乳液，初乳液粘度为1922cp(19.05℃)；
(3)设置气流流速为90L/min，将上述初乳液以25mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，在液中干燥罐底部由下至上喷入15℃的1.0％浓度聚乙烯醇水溶液中，在500rpm搅拌条件下，形成分散良好的复乳液，调节液中干燥温度至25℃，搅拌3h去除有机溶剂后，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球包封率为96.0％，微球粒度d10＝8.67μm，d50＝23.25μm，d90＝54.21μm，体外释放结果汇总见表1。
由以上粒度数据可以看出，采用本发明方法获得的微球，不仅包封率高，且粒度分布均具有良好的分散性。
采用本发明所述的液面下气流喷雾技术能够将粘度介于1500～2500cp的初乳液均匀分散在外水相溶液中，无成膜现象，微球收率高。
对比例1
传统复乳法制备醋酸亮丙瑞林微球
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为33.3％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为18℃，采用高速剪切机12000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为1611cp(18.39℃)；
(3)将初乳液和外水相分别以5mL/min和600mL/min的流速同时通过在线剪切机，循环乳化2min，转速7000rpm，形成均一的复乳液，调节液中干燥温度至20℃，搅拌条件下去除有机溶剂后，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球包封率为82.9％，微球粒度d10＝2.30μm，d50＝8.73μm，d90＝44.8μm，体外释放结果汇总见表1。
将本实施例制备的醋酸亮丙瑞林微球分散在硅片上，进行喷金处理，在扫描电子显微镜下观测微球形貌。结果如图3所示，微球表面无孔道，球形完整，无粘连。
对比例2
采用CN1879606B中液面上喷雾法制备醋酸亮丙瑞林微球
(1)将醋酸亮丙瑞林溶于水中，得到药物浓度为50％的内水相；将羧基末端的PLGA(7525，Mw 13000Da)溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为33.3％的油相；
(2)将上述油相加入内水相中(体积比12.5：1)，控制初乳剪切温度为18℃，采用高速剪切机12000rpm条件下剪切10min形成初乳液，初乳液粘度为1524cp(19.83℃)；
(3)设置气流流速为130L/min，将上述初乳液以10mL/min流量匀速供入气流喷嘴的液体入口，进行压缩空气气流破碎后，分别将气流喷嘴置于液面上方不同高度(10cm、20cm、30cm)处，喷入含有表面活性剂的水溶液中(同时对比不同的搅拌转速500rpm，400rpm，300rpm)，形成复乳液，调节液中干燥温度至20℃，搅拌条件下去除有机溶剂后，得到醋酸亮丙瑞林微球。
(4)过75μm筛网去除大粒径微球，采用5000rpm，10min离心条件收集上述微球，冷冻干燥后获得微球成品，冻干条件为主干燥-5℃，20h、解析干燥45℃，24h。
对比例2制备的醋酸亮丙瑞林微球的成球率，无论是在液面上方不同高度处进行喷雾制粒，还是调节喷雾过程中水性溶液的搅拌转速，均不能收获较高的成球率，采用液面上喷雾技术处理高粘度的初乳液，在液面会出现大量的高分子膜，难以分散，导致微球收率极低，微球收率不足20％(上述制备条件上限)。
表1实施例1-5及对比例1所述微球的体外释放结果
Figure BDA0002504578550000091
表2实施例1-5及对比例1-2所述微球的成球率(收率)
实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 对比例1 对比例2
收率/％ 65.2％ 68.5％ 66.1％ 63.0％ 59.4％ 56％ <20％
实验结果显示，对比例1的包封率和释放特征远差于本发明实施例1-5；采用对比例2的方法在制备微球的过程中产生大量的聚集体，成球率极低。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多肽类水溶性药物溶于水，得到内水相药物溶液；将载体材料溶于有机溶剂中，得油相聚合物溶液；
(2)将所述油相聚合物溶液加入所述内水相药物溶液中，超声破碎或剪切分散形成初乳液；
(3)将初乳液输送至位于液中干燥罐底部的气流喷嘴的液体入口，同时开启气流喷嘴的气体入口，在压缩空气或氮气作用下将初乳液雾化，经气流喷嘴的喷嘴口从液下由下至上喷射入液中干燥罐内的含有表面活性剂的水溶液中，喷射初乳液的同时开启搅拌，形成复乳；
(4)将步骤(3)形成的复乳在15-25℃液中干燥3-5小时去除有机溶剂，得到多肽药物微球。
2.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的多肽类水溶性药物选自醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林、奥曲肽、艾塞那肽、兰瑞肽、帕瑞肽中的一种；所述的载体材料为PLA或PLGA；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的内水相药物溶液的浓度为40-55wt％，所述的油相聚合物溶液的浓度为25-40wt％。
4.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(2)中，内水相药物溶液和油相聚合物溶液的体积比控制为1：11-22。
5.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(2)得到的初乳液粘度范围1500-2500cp。
6.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述初乳液的供液速度为10-30mL/min，进入气流喷嘴的气流流速为80-150L/min，气流喷嘴的喷射压力为2-4kg。
7.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(3)中，初乳液和含有表面活性剂的水溶液用量的体积比为1：80-150。
8.根据权利要求1或7所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：所述表面活性剂为聚乙烯醇。
9.根据权利要求8所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：含有表面活性剂的水溶液的浓度为0.1-1％，含有表面活性剂的水溶液的温度控制为10-20℃。
10.根据权利要求1所述的一种基于液下气流喷雾技术制备多肽类药物微球的方法，其特征在于：步骤(3)中，液中干燥罐内的搅拌桨与气流喷嘴的距离为5-10cm。
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