CN111568861A - 畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于畜禽医药领域，公开了一种畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法和应用，是取盐酸溴己新溶于潜溶剂后，加入聚乙二醇6000混匀，再加入由亚硫酸氢钠、乙酸铵、乙二胺四乙酸二钠、有机酸与水配制的水溶液，混匀，然后经有机酸调节pH值、纯化水定容、过滤，制得；所述畜禽用盐酸溴己新口服液可用作治疗畜禽呼吸道感染的药物。本发明的畜禽用盐酸溴己新口服液中有关物质含量明显降低，长期储存稳定性较高且治疗效果好；本发明的制备方法简单，原料来源广、价格低廉，适于工业化生产。本发明的畜禽用盐酸溴己新口服液适用于呼吸道感染的畜禽服用。
Description
技术领域
本发明属于畜禽医药领域，涉及一种畜禽用口服液，具体地说是一种畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法和应用。
背景技术
随着现代化养殖规模不断扩大，集约化养殖在养殖业中占据了重要地位。养殖密度增大、饲料管理和疫病防控措施落后，使得畜禽感染呼吸道疾病的机率越来越大，严重影响了畜禽增重、饲料转化率、产蛋率等，导致养殖场的经济效益受到严重损失。目前，引起畜禽呼吸道疾病的病原微生物主要有传染性喉气管炎病毒、传染性支气管炎病毒、支原体、新城疫病毒等。现在一般的对症防治的药物为5%硫氰酸红霉素可溶性粉或双黄连注射液，但治疗效果仍有待提高。
发明内容
本发明的目的，是要提供一种畜禽用盐酸溴己新口服液，以提供一种口服用药，且稳定性好、有关物质低、治疗效果好；
本发明的另一个目的，是要提供上述畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法；
本发明的还有一个目的，是要提供上述畜禽用盐酸溴己新口服液的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种畜禽用盐酸溴己新口服液，制成它的有效成分的原料，每100体积份中，以重量份数计，包括：
0.3~6.0份盐酸溴己新、2.4~60份聚乙二醇6000、0.03~0.2份亚硫酸氢钠、0.015~0.05份乙二胺四乙酸二钠、0.09~2.7份乙酸铵、0.6~18.0份冰乙酸；
制成它的有效成分的原料还包括：体积份数20~60份潜溶剂、用水补至体积份数100份；
其中，重量份数与体积份数的比例关系为kg：L。
作为一种限定，所述畜禽用盐酸溴己新口服液的pH值为3.5~5.5。
作为另一种限定，潜溶剂为乙醇、丙二醇、N,N二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及聚氧乙烯辛基苯酚醚-10中的至少一种。
本发明还提供了上述畜禽用盐酸溴己新口服液的一种制备方法，包括依次进行的以下步骤：
1）取亚硫酸氢钠、乙酸铵、乙二胺四乙酸二钠、有机酸溶于水中，混匀后，得水溶液A；
2）取盐酸溴己新加至潜溶剂中溶解，所得溶液B中再加入聚乙二醇6000混匀，得混合液C；
3）混合液C中加入水溶液A，混匀后，经有机酸调节pH值，纯化水定容，过滤，所得滤液即为畜禽用盐酸溴己新口服液。
作为一种限定，过滤后，对所述滤液进行灭菌。
作为进一步限定，所述滤液，过滤后且灭菌前，进行分装、密封；所述滤液灭菌后，进行包装。
作为进一步限定，灭菌是辐射灭菌。
作为另一种限定，步骤1）中，加入盐酸溴己新时，潜溶剂的温度为60~70℃；
加入聚乙二醇6000前，还需将溶液B降温至30~40℃；
步骤3）中，调节pH值至3.5~5.5；
过滤是微孔滤芯过滤。
作为进一步限定，微孔滤芯的孔径为0.45μm、0.22μm或0.20μm。
本发明也提供了上述畜禽用盐酸溴己新口服液的一种应用，所述畜禽用盐酸溴己新口服液用作治疗畜禽呼吸道感染的药物。
由于采用了上述技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
盐酸溴己新又名溴己铵、溴苄环己铵，为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，1963年由Keck首先合成，1973年在中国上市。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出；也可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释，被广泛用于人的呼吸道疾病的辅助治疗。
本发明未使用苯甲酸、山梨醇及其盐等作为防腐剂，提高了用药安全性，加入作为抗氧剂的亚硫酸氢钠和作为螯合剂的EDTA-2Na，增强了外观及性能的稳定性；加入丙二醇、聚乙二醇6000后，制得的畜禽用盐酸溴己新口服液中有关物质（N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-氯-5-溴苯甲胺或N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺等杂质）含量明显降低，易于储存且长期储过程中稳定性较高。本发明的制备方法简单，原料来源广、价格低廉，适于工业化生产。
本发明的畜禽用盐酸溴己新口服液用于呼吸道感染的畜禽服用；本发明的制备方法用于制备畜禽用盐酸溴己新口服液。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解所描述的实施例仅用于解释本发明，并不限定本发明。
实施例1 一种畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法
本实施例制备10L畜禽用盐酸溴己新口服液，包括依次进行的以下步骤：
1）取0.01kg亚硫酸氢钠、0.03kg乙酸铵、0.0015kg乙二胺四乙酸二钠（以下简称EDTA-2Na）溶于6L纯化水（记作第一次用纯化水）中，室温下搅拌混匀后，得水溶液A1；
2）取2L丙二醇加热至65℃，加入0.1kg盐酸溴己新搅拌溶解，得溶液B1；将溶液B1降温至35℃，加入0.8kg聚乙二醇6000搅拌均匀，得混合液C1；
3）混合液C1中边搅拌边加入水溶液A，搅拌均匀后，用0.315kg冰乙酸调节pH值至4.4，用纯化水定容至10L，经0.45μm微孔滤芯过滤，即得畜禽用盐酸溴己新口服液，pH值为4.4；其中，冰乙酸与乙酸铵形成缓冲盐，能够起到稳定溶液pH的作用。
畜禽用盐酸溴己新口服液经分装、密封，再经6千戈瑞辐射灭菌，最后经包装，制得可市售畜用独立包装的灭菌禽用盐酸溴己新口服液，pH值仍为4.4。
所得的畜禽用盐酸溴己新口服液用于呼吸道感染的畜禽服用。
实施例2~6 畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法
实施例2~6分别为一种畜禽用盐酸溴己新口服液及其制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1 实施例2~6中各项工艺参数一览表
实施例2~6其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例7 畜禽用盐酸溴己新口服液的质量及稳定性
取实施例1~6中制备的可市售的畜禽用盐酸溴己新口服液，根据中国兽药典2015版一部附录9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则要求，测定其稳定性，并利用高效液相色谱法检测有关物质的含量，试验条件：市售包装，25℃±2℃，RH60%±10%，放置24个月，有关物质含量的检测结果见表2：
表2 实施例1~6制备的可市售畜禽用盐酸溴己新口服液有关物质的含量检测结果一览表
表2中，杂质为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3-氯-5-溴苯甲胺或/和N-甲基-N-环己基-2-氨基-5-氯-3-溴苯甲胺等杂质，因这两种杂质在高效液相色谱检测时无法明确区分，均以杂质I表示。
由表2可知，实施例1~6制备的的可市售的畜禽用盐酸溴己新口服液中的有关物质在24个月内能够保持稳定。
实施例8 畜禽用盐酸溴己新口服液对AA肉鸡传染性支气管炎（IB）的治疗效果试验
取3200只26日龄患有传染性支气管炎（IB）的AA肉鸡平均分为八组，分别为空白组、对照组、A8组、B8组、C8组、D8组、E8组、F8组，其中，空白组不服用任何药物、对照组饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、A8组拌食实施例1制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、B8组拌食实施例2制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、C8组拌食实施例3制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、D8组拌食实施例4制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、E8组拌食实施例5制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉、F8组拌食实施例6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液和饮用5%硫氰酸红霉素可溶性粉。其中，对照组、A8~F8组是5%硫氰酸红霉可溶性粉在饮水中添加，添加量为每升水2.5g，对照组、A8~F8组饮用的5%硫氰酸红霉可溶性粉的剂量折合为0.6g/（只·d）的5%硫氰酸红霉可溶性粉，A8~F8组中分别拌食的实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液的剂量折合为0.45mg/（kg·d）的盐酸溴己新。
对照组、A8~F8组分别拌食药物后，病情很快得到控制，病死率显著低于空白组。用药后A8~F8组治疗效果明显，服用1天后，病鸡精神状态明显好转；2天后病鸡所表现的呼吸道症状，流鼻涕、流泪、鼻肿胀、咳嗽、打喷嚏、伸颈张口喘气等临床症状明显减少；4天后病鸡的临床症状基本消失，夜间嘶哑的叫声基本消失，鸡群恢复正常。对照组5天后还有个别鸡仍有临床症状，空白组10天后临床症状基本消失。统计结果表明，空白组自愈率为83.25%，虽然致死率不高，但临床症状消除缓慢，对照组临床症状消除较A8~F8组慢。A8~F8组治愈率≥98.50，病死率显著低于空白组，且临床症状消除较快。具体治疗效果对比数据见表3。
表3 AA肉鸡传染性支气管炎（IB）的治疗效果一览表
由本试验及表3可知，患有传染性支气管炎的病鸡在服用畜禽用溴已新口服液和5%硫氰酸红霉素可溶性粉后，病情很快得到控制，病死率显著低于空白组，4天后病鸡的临床症状基本消失，夜间嘶哑的叫声基本消失，鸡群恢复正常。因此，畜禽用盐酸溴己新口服液对于冶疗鸡传染性支气管炎（IB）效果显著。
实施例9 畜禽用盐酸溴己新口服液对猪流行性感冒的治疗效果试验
病猪患有流行性感冒的流行病学临床症状如下：病猪发病初期突然发热，精神不振，食欲减退，常横卧在一起，不愿活动，眼鼻流出黏液。病猪体温升高至40~41.5℃时，出现食欲减退或不食，肌肉疼痛，不愿站立，眼和鼻有黏性液体流出，眼结膜充血。个别病猪出现呼吸困难、喘气、咳嗽，呈腹式呼吸，有犬坐姿势，夜间可听到病猪哮喘声。个别病猪出现关节疼痛，尤其是膘情较好的猪发病时临床症状较严重。
剖检可见喉、气管及支气管充满含有气泡的黏液，黏膜充血、肿胀，时而混有血液，肺间质增宽，淋巴结肿大、充血，脾肿大，胃肠黏膜有卡他出血性炎症，胸腹腔、心包腔蓄积含纤维素物质的液体。
结合上述流行病学临床症状鉴别，选取56头经流行病学临床鉴别证明患有流行性感冒的病猪，随机平均分成7组，每组8头，分别为对照组、A9组、B9组、C9组、D9组、E9组、F9组，其中，对照组注射双黄连注射液、A9组灌饮实施例1制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液、B9组灌饮实施例2制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液、C9组灌饮实施例3制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液、D9组灌饮实施例4制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液、E9组灌饮实施例5制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液、F9组灌饮实施例6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射双黄连注射液。其中，A9~F9组中分别灌饮的实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液的剂量折合为0.45mg/（kg·d）的盐酸溴己新，双黄连注射液的剂量折合为15mL/（kg·头）。
A9~F9组病猪分别灌饮实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液后，病情很快得到控制，自第2天开始，A9~F9组猪只精神渐显活泼，活动增加，食欲好转，尤其是呼吸困难症状明显好转。对照组猪只食欲减退，呼吸症状较A9~F9组严重，用药4天后，A9~F9组猪只症状基本消失，活动增加，食欲恢复正常，有效率为100.0%。具体治疗效果对比数据见表4。
表4 猪流行性感冒的治疗效果一览表
猪流行性感冒多发于秋冬季节，流行性较快，病死率一般在4~10%，由本试验及表4可知，病猪在灌饮畜禽用溴已新口服液同时注射双黄连注射液后，临床症状迅速恢复。因此，畜禽用盐酸溴己新口服液对猪流行性感冒具有很好的辅助治疗效果。
实施例10 畜禽用盐酸溴己新口服液对犬传染性气管支气管炎的治疗效果试验
犬传染性气管支气管炎又称犬咳或犬窝咳症，是小动物临床常见的疾病，主要呈现喉炎、气管炎、支气管炎、扁桃体炎和肺炎症状，临床表现轻重不一，幼犬的临床症状表现更为严重。病犬常突然出现阵发性干咳，接着出现干呕或作呕，严重时可出现鼻漏，随呼吸向外流出较多鼻液，扁桃体肿大，厌食。有的病犬会表现出阵发性呼吸困难、呕吐或腹泻等。病程延长，病犬精神萎顿、食欲减退、肌肉震颤，最后可发展成肺炎，呼吸迫促，可视黏膜发绀，甚至导致死亡。
剖检病死犬，主要见肺炎和支气管炎病变，肺充血、实变、膨胀不全；支气管淋巴结充血、出血，支气管黏膜充血、变脆或见增厚，管腔有大量分泌物。有时可见到增生性腺瘤病灶。
结合上述流行病学临床症状鉴别，一年内总共选取21例经流行病学临床鉴别证明患有犬传染性气管支气管炎的病犬，依次分成7组，每组3只病犬，分别为对照组、A10组、B10组、C10组、D10组、E10组、F10组，其中，对照组静脉注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、A10组灌饮实施例1制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、B10组灌饮实施例2制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、C10组灌饮实施例3制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、D10组灌饮实施例4制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、E10组灌饮实施例5制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠、F10组灌饮实施例6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠。其中，A10~F10组中分别灌饮的实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液的剂量折合为0.45mg/（kg·d）的盐酸溴己新。
对照组单独静脉注射10mL双黄连注射液+1g头孢噻肟钠的3只病犬，治疗7天后，症状基本消失，10天后恢复正常；A10~F10组灌饮实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液后，病情很快得到控制，自第2天开始，犬精神渐显活泼，活动增加，食欲好转，尤其是呼吸困难症状明显好转，用药4天后，症状基本消失，活动增加，食欲恢复正常。通过对犬的传染性气管支气管炎的治效果比较可知，畜禽用盐酸溴己新口服液对犬传染性气管支气管炎具有很好的辅助治疗效果。
实施例11 畜禽用盐酸溴己新口服液对犊牛的传染性支气管炎的治疗效果试验
患有传染性支气管炎病的病牛的流行病学临床症状如下：患病牛出现精神萎靡、食欲废绝、反刍停止、眼结膜潮红、脉搏加速、呼吸困难、频率加快、鼻内分泌物增多，体温升高到39.5~41℃，听诊肺部发现呼吸音减弱，有捻发音。发病后期，呼吸音渐显弱，白细胞数量增多。
结合上述流行病学临床症状鉴别，选取56头经流行病学临床鉴别证明患有传染性支气管炎病的犊牛，随机平均分成7组，每组8头，分别为对照组、A11组、B11组、C11组、D11组、E11组、F11组，其中，对照组肌注青霉素、A11组灌饮实施例1制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素、B11组灌饮实施例2制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素、C11组灌饮实施例3制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素、D11组灌饮实施例4制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素、E11组灌饮实施例5制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素、F11组灌饮实施例6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液并肌注青霉素。其中，A11~F11组中分别灌饮的实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液的剂量折合为0.45mg/（kg·d）的盐酸溴己新，青霉素的注射剂量折合为100万~200万国际单位，每日2~3次。
A11~F11组犊牛分别灌饮实施例1~6制备的畜禽用盐酸溴己新口服液后，病情很快得到控制，自第2天开始，A11~F11组犊牛精神渐显活泼，活动增加，食欲明显好转，反刍逐渐恢复，尤其是呼吸困难症状明显好转。对照组犊牛食欲减退、呼吸困难等症状较A11~F11组严重，用药4天后，A11~F11组犊牛的病症基本消失，活动增加，食欲、反刍恢复正常，有效率为100.0%。具体治疗效果对比数据见表5。
表5 犊牛的传染性支气管炎的治疗效果一览表
传染性支气管炎在犊牛中比较多发，一般在2~3月龄发病率较高，流行性较快，由本试验及表5可知，生病的犊牛在灌饮畜禽用溴已新口服液同时肌注青霉素后，临床症状迅速恢复。因此，畜禽用盐酸溴己新口服液对犊牛的传染性支气管炎具有很好的辅助治疗效果。
需要注意，实施例1~6，仅是本发明的较佳实施例，并非是对本发明所作的其他形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员都可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明权利要求的技术实质，对以上实施例所作出的简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种畜禽用盐酸溴己新口服液，其特征在于，制成它的有效成分的原料，每100体积份中，以重量份数计，包括：
0.3~6.0份盐酸溴己新、2.4~60份聚乙二醇6000、0.03~0.2份亚硫酸氢钠、0.015~0.05份乙二胺四乙酸二钠、0.09~2.7份乙酸铵、0.6~18.0份冰乙酸；
制成它的有效成分的原料还包括：体积份数20~60份潜溶剂、用水补至体积份数100份；
其中，重量份数与体积份数的比例关系为kg：L。
2.根据权利要求1所述的畜禽用盐酸溴己新口服液，其特征在于，所述畜禽用盐酸溴己新口服液的pH值为3.5~5.5。
3.根据权利要求1或2所述的畜禽用盐酸溴己新口服液，其特征在于，潜溶剂为乙醇、丙二醇、N,N二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及聚氧乙烯辛基苯酚醚-10中的至少一种。
4.权利要求1-3中任一项所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的一种制备方法，其特征在于，该制备方法包括依次进行的以下步骤：
1）取亚硫酸氢钠、乙酸铵、乙二胺四乙酸二钠溶于水中，混匀后，得水溶液A；
2）取盐酸溴己新加至潜溶剂中溶解，所得溶液B中再加入聚乙二醇6000混匀，得混合液C；
3）混合液C中加入水溶液A，混匀后，经冰乙酸调节pH值，水定容，过滤，所得滤液即为所述畜禽用盐酸溴己新口服液。
5.根据权利要求4所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法，其特征在于，过滤后，对所述滤液进行灭菌。
6.根据权利要求5所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法，其特征在于，所述滤液过滤后且灭菌前，进行分装、密封。
7.根据权利要求5或6所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法，其特征在于，灭菌是辐射灭菌。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法，其特征在于，
步骤1）中，加入盐酸溴己新时，潜溶剂的温度为60~70℃；
加入聚乙二醇6000前，还需将溶液B降温至30~40℃；
步骤3）中，调节pH值至3.5~5.5；
过滤是微孔滤芯过滤。
9.根据权利要求8所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的制备方法，其特征在于，微孔滤芯的孔径为0.45μm、0.22μm或0.20μm。
10.权利要求1-3中任一项所述的畜禽用盐酸溴己新口服液的一种应用，其特征在于，所述畜禽用盐酸溴己新口服液用作治疗畜禽呼吸道感染的药物。
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