CN111565786A - 植入式微针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

在本发明的植入式微针及其制备方法中，本发明的植入式微针包括涂层，上述涂层覆盖具有尖端部的微针的尖端部表面的至少一部分，当暴露于水分中时，上述涂层从上述微针的尖端部分离，从而可以植入上述涂层。

Description

植入式微针及其制备方法

技术领域

本发明涉及微针，更加具体地，涉及植入式微针及其制备方法。

背景技术

为了制备微针，通常使用在模具中填充高分子溶液的方式。但是，为了填充高分子溶液，这种方法需要在真空中进行工序或需要进行脱气(degassing)的另外的工序，尤其，在水溶性高分子的情况下，存在不易填充于疏水性模具中，并且在工序中微针的针形变形的缺点。并且，在用于传递药物的微针的情况下，为了有效地传递药物，优选仅涂敷于用于穿透组织的微针尖端，当通过使用模具的方法制备药物传递用微针贴片时，由于在除微针之外的贴片部分也含有药物，因而难以定量传递药物，并且许多药物被丢弃而造成其效率低下并且经济上昂贵。

鉴于此，近年来使用通过浸涂法(dip coating)或喷涂法(spray coating)将高分子溶液涂敷于预先制备的固体微针贴片的方法。但在浸涂法或喷涂法的情况下，存在需要大量的高分子溶液以涂敷微针，并且难以仅在尖端上均匀涂敷的缺点。

并且，以往的微针在体内快速溶解，因此在长时间释放药物方面受到限制，并且随着附着微针，存在引起皮肤损伤或二次感染等隐患。

因此，需要研发能够定量传递药物并防止皮肤损伤或感染的隐患的新型微针及其制备方法。

发明内容

技术问题

本发明的一目的在于，提供能够防止组织损伤及感染，并且能够有效传递药物的植入式微针的制备方法。

本发明的另一目的在于，提供能够防止组织损伤及感染，并且能够有效传递药物的植入式微针。

技术方案

用于本发明的目的的植入式微针的制备方法包括将具有尖端部的微针安装于工作台(stage)，并在以规定倾斜度倾斜工作台的状态下，在微针的尖端部表面涂敷溶胀性高分子溶液来形成涂层的步骤。

用于本发明的再一目的的植入式微针的制备方法包括以覆盖呈具有圆筒形的本体部和圆锥形的尖端的形状的微针的尖端部表面的至少一部分的方式涂敷溶胀性高分子溶液来形成涂层的步骤。

用于本发明的另一目的的植入式微针的制备方法包括在具有尖端部的微针的尖端部表面涂敷不完全交联的溶胀性高分子溶液使得界面或表面的至少一部分能够短时间内选择性地被水分溶解来形成涂层的步骤。

用于本发明的又一目的的植入式微针的制备方法包括在包括用于覆盖尖端部表面的至少一部分的牺牲层的微针的牺牲层上涂敷溶胀性高分子溶液来形成溶胀性高分子涂层的步骤。

本发明的植入式微针包括用于覆盖具有尖端部的微针的尖端部表面的至少一部分的涂层，当暴露于水分中时，上述涂层从上述微针的尖端部分离，从而可植入上述涂层。

发明的效果

根据本发明的微针及其制备方法，本发明可以容易制备仅在尖端部选择性地包括涂层，并且可从微针分离涂层来植入涂层的微针。本发明的微针可以利用具有溶胀性的高分子来形成涂层，由此，当本发明的微针插入体内时，溶胀性高分子涂层通过溶胀来与体内组织机械啮合并固定在组织上，当去除微针时，涂层可从微针分离来残留于体内。因此，鉴于这种特性，可将本发明的微针用作植入式药物传递体或植入式组织粘合剂。并且，当本发明的微针插入于皮肤时，可通过溶胀性高分子涂层的溶胀，填充因插入于皮肤而形成的孔(hole)，由此可防止组织的损伤及二次感染。不仅如此，本发明的微针选择性地仅在形成于尖端部的涂层上负载药物，而非在整个微针中包含药物，从而可以定量传递所需量的药物，并且在制备时无需大量药物，因而更加经济。

附图说明

图1为用于说明本发明一实施例的微针的示意图。

图2为用于说明本发明一实施例的微针的示意图。

图3为用于说明本发明一实施例的微针的制备方法的图。

图4a为用于说明本发明实施例1的微针的图。

图4b为用于说明本发明实施例1的微针的图。

图5a为用于说明本发明实施例2的微针的图。

图5b为用于说明本发明实施例2的微针的图。

图5c为用于说明本发明实施例2的微针的图。

具体实施方式

以下，参照附图详细说明本发明的实施例。可对本发明实施多种变更，本发明可具有多种形式，将在附图中例示特定实施例并进行详细说明。但是，这并非表示所要将本发明限定于特定公开方式，而应当理解为包括本发明的思想及技术范围内的所有变更、等同技术方案及代替技术方案。在说明附图的过程中，对于类似的结构要素，使用了类似的附图标记。

在本申请中所使用的术语仅用于说明特定实施例，而并非所要限定本发明。除非在文脉上明确表示不同的含义，单数的表达包括复数的表达。在本申请中，“包括”或“具有”等术语所要指定说明书中所记载的特征、步骤、操作、结构要素、部件或这些组合的存在，而不得理解为预先排除一个或一个以上的其他特征或步骤、结构要素、部件或这些组合的存在或附加可能性。

只要未下其他定义，包含技术术语及科学术语在内的使用于本说明书中的所有术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普遍理解的含义相同的含义。在普遍使用的词典中所定义的术语应解释为具有符合相关技术文献和当前公开的内容的含义，而不应以理想性或非常公式化的含义来进行解释。

图1为用于说明本发明一实施例的微针的示意图。

参照图1，本发明的微针100呈具有尖端部120的针状，包括覆盖尖端部120表面的至少一部分的涂层124。

微针100是指具有微小尺寸的针状。微针100可以是由高分子、金属等多种物质形成的微针100。作为一例，微针100可以是由生物相容性高分子形成的微针100。在此情况下，当本发明的微针100由高分子形成时，微针100可具有在插入体内时不断裂程度的强度。本发明的微针100还可包括作为用于配置微针100的平坦面的贴片部200。贴片部200可以是指在将微针100插入皮肤时，未插入于皮肤内而是与皮肤表面接触且附着在皮肤表面的面。贴片部200可以呈现出弹性、柔韧性，由此，其形态可以对应于弯曲的皮肤表面来变形。虽然未在附图中示出，但在贴片部200的一面上可配置有多个微针100。并且，可在贴片部200的一面上配置单个或多个微针100来构成本发明的微针贴片300。在此情况下，在本发明中，微针100可以是指配置于微针贴片300的贴片部200一面上的单个或多个微针100，与此相反，也可以是指单个微针100。

微针100的尖端部120是指微针100的尖端部分，即包含尖锐(pointed portion，cutting edge)的部分，也可以被称为尖端(tip)。在本发明中，尖端部120可以指基于微针100的尖端，占微针100总长度的约50％以下的区域。作为一例，本发明的微针100可以呈具有圆柱形本体部和本体部上端的尖端的形态。具体地，例如，如图1所示，本发明的微针100可以呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端部120且像子弹或铅笔末端部分的形态。在此情况下，在本发明中，尖端部120可以指圆锥形的尖端本身，也可以是指包括圆锥形的尖端及与此连接的本体部的一部分。图1示出了本发明的微针的一种优选示例性形状，但本发明并不局限于此，并且本发明的微针100可以具有与此详细的形态。本发明的微针100具有像子弹的圆柱形本体部和圆锥形的尖端，从而可以容易形成用于覆盖微针100的尖端部120表面的至少一部分的牺牲层122及涂层124。将在以下本发明的微针的制备方法中对此进行更加详细的描述。

本发明的涂层124为覆盖本发明的微针100的尖端部120表面的至少一部分并形成在尖端部120表面上的薄膜层。本发明的涂层124由可交联的溶胀性高分子形成。溶胀性高分子是指通过吸收水等液体来增加体积即可以溶胀的高分子，例如水凝胶，在本发明中，溶胀性高分子可以是具有溶胀性并呈现出水溶性和/或生物降解性的生物相容性高分子。作为一例，在本发明中，作为溶胀性高分子，可以利用诸如透明质酸(hyaluronic acid，HA)、明胶(gelatin)、壳聚糖(chitosan)、胶原蛋白(collagen)、硫酸软骨素(chondroitinsulfate)之类的化合物，可通过对上述溶胀性高分子进行交联或不进行交联来使用。作为一例，溶胀性高分子可以包含胺基(-NH₂)硫醇基(-SH)，其可以是高分子本身所含有的官能团，与此相反，也可以是单独引入官能团的官能团。当溶胀性高分子含有胺基或硫醇基时，可以利用京尼平(genipin)作为交联剂对上述溶胀性高分子进行交联。并且，可通过调节溶胀性高分子的分子量或调节溶胀性高分子的交联程度来控制本发明的涂层124的溶胀及溶解速度。作为一例，当溶胀性高分子的分子量为600k以上时，涂层124可以通过溶胀性高分子链之间的物理交联而非常缓慢地溶解。并且，作为一例，当由物理、化学或光学交联的溶胀性高分子形成涂层124时，涂层124可以在被水分溶胀之后被缓慢溶解。与此相反，上述溶胀性高分子可以是非交联的高分子或具有相对较低分子量的高分子，当由非交联的高分子或低分子量的高分子形成涂层124时，涂层124在被水分溶胀之后可被快速溶解。

将参照图2来具体描述将本发明的微针100插入于皮肤的情况。

图2为用于说明本发明一实施例的微针的示意图。

一并参照图2和图1，在本发明的微针100中，由溶胀性高分子形成的涂层124通过吸收皮肤组织内的体液或血液等水分来溶胀并与皮肤组织形成牢固的机械啮合，由此固定于皮肤组织。在此情况下，当溶胀性高分子的分子量高时，与利用低分子量的溶胀性高分子的情况相比，可以更加缓慢地溶解，由此，可通过控制溶胀性高分子的分子量来控制溶胀性高分子涂层的溶解速度。根据如上所述的原理，也可根据溶胀性高分子的交联度来控制溶解速度。

并且，当从皮肤去除被插入的微针100时，通过溶胀的涂层124与皮肤组织之间的固定力和/或溶胀的涂层124的溶解，微针与溶胀的涂层124被分离，从而微针被去除到体外，而溶胀的涂层可能残留在体内。即，可将溶胀的涂层124植入体内。在此情况下，作为一例，当本发明的微针100呈子弹形态时，可从微针100更容易地分离溶胀的涂层124。将在以下本发明的微针的制备方法中对此进行更加详细的描述。

并且，涂层124通过溶胀来填充由于将微针100插入于皮肤而产生的皮肤组织的微孔，由此可以防止组织损伤或进一步的感染(二次感染等)。

另一方面，涂层124可以包含诸如药物之类的功能物质。作为一例，当涂层124包含药物时，可以从组织内溶胀的涂层124向组织内释放药物。在此情况下，溶胀的涂层124可以根据溶胀性高分子的交联程度来调节负载的药物的释放量。作为一例，由交联的溶胀性高分子形成的涂层124可以进行缓慢释放药物的持续释放。即，涂层124可在体内长时间传递药物。

当涂层124包含药物时，本发明的微针100可以将溶胀性涂层124用作可植入体内的植入式药物传递体。并且，还可以用作在潮湿环境下粘合组织合组织之间的植入式组织粘合剂。组织粘合剂(tissue adhesive)作为用于粘合组织之间的物质，可用于伤口部位的保护及止血或者组织之间的接合及密封等等多种目的。本发明的微针100在插入于皮肤中之后可以吸收表面或组织内的体液，从而通过选择性的溶胀来仅使尖端部分膨胀，由此可以实现与组织的机械啮合，从而即使在潮湿表面也可以有效地粘合组织。因此，本发明的微针100可以用作组织粘合剂，其可以插入于需要粘合的组织中来通过涂层124的溶胀快速且容易地粘合组织，除了皮肤之外，还可用于肌肉、粘膜等多种软组织(soft tissue)。

并且，作为一例，本发明的微针100还可以在尖端部120表面与涂层124之间包括牺牲层122，在此情况下，本发明的微针100可以包括覆盖尖端部120表面的至少一部分的牺牲层122以及形成在牺牲层122上并覆盖牺牲层122的至少一部分的涂层124的层叠结构。本发明的牺牲层122是指由水溶性化合物形成的薄膜，当暴露于水分中时，上述水溶性化合物可以最先被水分溶解并消失。牺牲层122紧密地附着在微针100的尖端部120表面来形成薄膜，从而防止微针100与涂层124之间的直接接触，由此防止源自微针100的涂层124的特性变化，或者当涂层124负载药物时，可以使药物保持活性。并且，在将微针100插入于皮肤的情况下，可使涂层124容易从微针100分离。具体地，在将本发明的微针100插入于皮肤的情况下，牺牲层122通过皮肤组织内的体液或血液在涂层124之前溶解并消失，由此，在微针100的尖端部120表面与涂层124之间形成空间(缝隙)，从而可使涂层124从微针100分离。将在后述中对此进行更加详细的描述。

牺牲层122可以由具有可被水分快速溶解程度的水溶性的水溶性化合物形成，在此情况下，形成牺牲层122的物质可以是可以易于形成涂敷于牺牲层122上的涂层124的物质。作为一例，用于形成牺牲层122的物质可以是单糖类或水溶性高分子，为了使牺牲层122快速溶解来快速分离涂层124，可以利用可被体液或血液之类的水分快速溶解的单糖类或具有10K以下分子量的水溶性高分子。作为一例，作为可形成本发明的牺牲层122的单糖类，可使用蔗糖(sucrose)。当本发明的牺牲层122由单糖类或低分子量的水溶性高分子形成时，根据牺牲层122的厚度，其溶解速度存在差异，但大致在10分钟内溶解并可从微针100分离涂层124。

如上所述，当在体内插入微针100时，在本发明的微针100中，由溶胀性高分子形成的涂层124通过体液或血液之类的水分来溶胀并牢固地与皮肤组织机械啮合，在此情况下，若存在牺牲层122，牺牲层122在溶胀性高分子涂层124溶解之前最先被溶解，从而在微针100与涂层124之间形成空间。因此，当从皮肤中去除被插入的微针100时，通过微针100与涂层124之间的间隙使微针与涂层124之间的分离更加容易，从而可以从皮肤中仅去除微针100，而使溶胀的涂层124残留于皮肤组织中。即，可从本发明的微针100更加容易地分离涂层124来将涂层124植入体内。另一方面，作为一例，当本发明的微针100呈子弹形态时，可从微针100更加容易地分离溶胀的涂层124。将在以下本发明的微针的制备方法中对此进行更加详细的描述。

以下，将一并参照图1及图2来具体描述本发明的植入式微针的制备方法。

本发明一实施例的植入式微针的制备方法包括将具有尖端部120的微针100安装于工作台(stage)，并在以规定倾斜度倾斜工作台的状态下，在微针100的尖端部120涂敷溶胀性高分子溶液来形成涂层124的步骤。

微针100、溶胀性高分子实际上与在上述本发明的微针100中的描述相同，因而将省略与此重复的详细说明，而以不同点为主进行后述。

若以规定倾斜度倾斜的状态下向微针100涂敷溶胀性高分子溶液，则会减少微针100的尖端部120的倾斜度，因而有利于涂敷溶液。即，防止溶胀性高分子溶液沿着微针100流下，从而可以更加易于形成溶胀性高分子涂层124。在此情况下，作为一例，上述倾斜度可以大于0度且小于90度，优选地，可以是45度。

并且，根据本发明的一实施例，若在倾斜微针100的状态下涂敷溶胀性高分子溶液，则无法在整个微针100的尖端部120均匀地涂敷溶胀性高分子溶液，而是相对于其他部分，相对多的溶液选择性地仅滴落到一部分并涂敷于此。因此，形成的涂层124可能在微针100的尖端部120表面不具有均匀的厚度，而且仅在一部分中大量存在。即，在微针100的尖端部120表面可以形成不对称的溶胀性高分子涂层124。当这种具有不对称的溶胀性高分子涂层124的微针100插入体内时，可从溶胀性高分子涂层124的不对称结构中更易于溶胀，并且可以更加牢固地与组织相啮合，进而，当从皮肤中去除微针100时，可以更容易地从微针100拆卸溶胀性高分子涂层124。

作为一例，能够以滴落方式涂敷溶胀性高分子溶液，在此情况下，可以利用分配器。并且，可根据需要，进一步对涂敷的溶胀性高分子溶液进行物理、化学或光学交联。

另一方面，作为一例，在形成涂层124之前，还可包括在微针100的尖端部120表面形成牺牲层122的步骤，与此相反，也可在已经形成有牺牲层122的微针100的尖端部120表面形成涂层124。在此情况下，如在上述本发明的微针的制备方法中所述，牺牲层可以由单糖类或分子量小于10k的水溶性高分子形成。

并且，本发明实施例的植入式微针的制备方法包括以覆盖呈具有圆筒形的本体部和圆锥形的尖端的形状的微针100的尖端部120表面的至少一部分的方式涂敷溶胀性高分子溶液来形成涂层124的步骤。

微针100、溶胀性高分子实际上与在上述本发明的微针100中的描述相同，因而将省略与此重复的详细说明，而以不同点为主进行后述。

当在呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端且像子弹形态的微针100涂敷溶胀性高分子溶液时，可以更加稳定地涂敷涂层124。具体地，在将高分子溶液涂敷于微针100时的重要因素为接触面积(contact area)和接触面的滑动角度(sliding angle)，这可根据溶液与接触面之间所需的附着力(Fadhesion)来计算。在此情况下，若接触面积越小或倾斜面越大，与表面的附着力相比，液滴的重力作用就越大，因而难以稳定地涂敷，而会沿着倾斜面流下(参照式1)。

式1

(式1中，ρ为溶液的密度，V为溶液微滴(droplet)的体积，g为重力加速度，θ₂为倾斜的角度，d_ω为溶液的接触面积。)

即，在具有相同长度的针的情况下，与整个微针形状整体上呈圆锥(cone)相同的形状的微针相比，呈具有圆柱形本体部和圆锥形尖端且像子弹形状的微针其尖端部的倾斜度更低且接触面积更宽，因此可在微针表面稳定地涂敷溶液。因此，根据本发明，通过在具有圆柱形本体部和圆锥形尖端的子弹形状的微针100形成溶胀性高分子涂层，来防止溶胀性高分子溶液沿着微针100的本体部流下，从而可以仅在微针100的尖端部120表面形成涂层124。

并且，在微针100呈具有圆柱形本体部和圆锥形尖端且像子弹形状的情况下，当在体内插入并去除微针100时，通过微针100的结构，可使与溶胀的涂层124之间的分离更加容易。即，由于微针具有圆柱形本体部和圆锥形尖端，因此，当去除微针时，溶胀的涂层124可以更容易地被水分分离。

另一方面，作为一例，如在上述本发明一实施例的植入式微针的制备方法中所述，本发明再一实施例的通过在呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100的尖端部124表面涂敷溶胀性涂层溶液来形成涂层124的步骤，其可在将呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100安装于工作台，并以规定倾斜度倾斜工作台的状态下执行。

并且，如在上述本发明一实施例的植入式微针的制备方法中所述，作为一例，能够以滴落方式涂敷溶胀性高分子溶液，在此情况下，可以利用分配器。并且，还可根据需要，进一步对涂敷的溶胀性高分子溶液进行物理、化学或光学交联。

不仅如此，作为一例，在形成涂层124之前，还可包括在微针100的尖端部120表面形成牺牲层122的步骤，与此相反，也可在已经形成有牺牲层122的微针100的尖端部120表面形成涂层124。在此情况下，如在上述本发明的微针的制备方法中所述，牺牲层可以由单糖类或分子量小于10k的水溶性高分子形成。

本发明另一实施例的植入式微针的制备方法包括在具有尖端部120的微针100的尖端部120表面涂敷不完全交联的溶胀性高分子溶液使得界面或表面的至少一部分能够短时间内选择性地被水分溶解来形成涂层124的步骤。

微针100、溶胀性高分子实际上与在上述本发明的微针100中的描述相同，因而将省略与此重复的详细说明，而以不同点为主进行后述。

在本发明中，通过不完全交联使得界面或表面的至少一部分能够短时间内被水分溶解的溶胀性高分子溶液可以是指包含具有溶胀后界面或表面的至少一部分可在短时间内溶解程度的交联度的溶胀性高分子的溶液。在此情况下，短时间可以表示插入后1小时内，优选30分钟内，更优选15分钟内，但是短时间可以根据所选的高分子而存在差异，并且本发明不限于此。根据本发明，若将不完全交联的溶胀性高分子溶液涂敷于微针100的尖端部120以便能够短时间内被水分溶解，则当向体内插入微针100时，由形成涂层124的溶胀性高分子未充分交联，因此涂层124的表面被水分快速溶解，由此可从微针100容易分离。

在此情况下，作为一例，作为不完全交联的溶胀性高分子，可以利用具有600k以下分子量的溶胀性高分子，以能够短时间内被水分溶解。作为一例，当分子量为600k以上时，由于通过高分子的分子链之间的物理交联使溶解发生得较为缓慢，因此，优选地，可以利用具有600k以下分子量的溶胀性高分子，但本发明不限于此。

另一方面，作为一例，根据本发明的又一实施例，如在上述本发明一实施例的植入式微针的制备方法中所述，在具有尖端部120的微针100的尖端部120涂敷通过不完全交联使得界面或表面的至少一部分能够短时间内被水分溶解的溶胀性高分子溶液来形成涂层124的步骤，其可在将呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100安装于工作台，并以规定倾斜度倾斜工作台的状态下执行，或者如在上述本发明另一实施例的植入式微针的制备方法中所述，可在呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100的尖端部124涂敷通过不完全交联使得界面或表面的至少一部分能够短时间内被水分溶解的溶胀性高分子溶液来执行，或者，也可在将呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100以规定倾斜度倾斜的状态下执行。

并且，如在上述本发明一实施例或另一实施例的植入式微针的制备方法中所述，作为一例，能够以滴落方式涂敷溶胀性高分子溶液，在此情况下，可以利用分配器。并且，可根据需要，进一步对涂敷的溶胀性高分子溶液进行物理、化学或光学交联。

不仅如此，作为一例，在形成涂层124之前，还可包括在微针100的尖端部120表面形成牺牲层122的步骤，与此相反，也可在已经形成有牺牲层122的微针100的尖端部120表面形成涂层124。在此情况下，如在上述本发明的微针的制备方法中所述，牺牲层可以由单糖类或分子量小于10k的水溶性高分子形成。

并且，本发明又一实施例的植入式微针的制备方法包括在包括用于覆盖尖端部120表面的至少一部分的牺牲层122的微针100的尖端部120表面牺牲层122上涂敷溶胀性高分子溶液来形成溶胀性高分子涂层124的步骤。

微针100、溶胀性高分子实际上与在上述本发明的微针100中的描述相同，因而将省略与此重复的详细说明，而以不同点为主进行后述。

在此情况下，在形成上述溶胀性高分子涂层124的步骤之前，包括在具有尖端部120的微针100的尖端部120表面涂敷包含水溶性化合物的牺牲层溶液来形成牺牲层122的步骤，从而可以准备包括用于覆盖尖端部120表面的至少一部分的牺牲层122的微针100。

形成牺牲层的牺牲层溶液包含诸如单糖类或低分子量的水溶性高分子之类的水溶性化合物，当在牺牲层上涂敷溶胀性高分子溶液时，上述水溶性化合物的一部分牺牲层被溶解，从而可提高溶胀性高分子溶液的粘度。作为一例，这种水溶性化合物可以是蔗糖，作为一例，上述牺牲层溶液可以是蔗糖水溶液。在此情况下，优选地，蔗糖水溶液可以具有0.95～1.3cp的粘度值、1～5wt％的浓度，在此情况下，形成牺牲层的蔗糖水溶液的体积可以是0.05～0.3μl左右。上述中示例性提及了具体的粘度值、浓度及体积，但本发明不限于此，只要是可滴落并涂敷所选的水溶性化合物溶液的粘度、浓度及体积即可。

根据本发明，通过在由水溶性化合物形成的牺牲层122上涂敷溶胀性高分子溶液，从而可借助表面张力等来紧密地涂敷于牺牲层122的表面，而不会使溶胀性高分子溶液沿着微针100流下。并且，由于牺牲层122由在涂敷溶胀性高分子溶液时其至少一部分可以溶解的水溶性化合物形成，因此当涂敷溶胀性高分子溶液时，牺牲层122表面的至少一部分被溶胀性高分子溶液暂时溶解，从而可使溶胀性高分子溶液借助粘度的上升等而形成在牺牲层122上，而不会流下。即，可以仅在微针100的尖端部120涂敷涂层124。因此，根据本发明，在形成牺牲层122之后，无需另外的等离子体处理等处理工序就可在牺牲层122上容易地形成涂层124。作为一例，作为当牺牲层122由蔗糖形成时，可通过如上所述的机理形成为涂层120的溶胀性高分子，可以利用交联及非交联的明胶、壳聚糖、硫酸软骨素、透明质酸等，在此情况下，溶胀性高分子也可以是引入官能团或与其他高分子共聚的高分子。

另一方面，作为一例，根据本发明的又一实施例，通过在包括用于覆盖尖端部120表面的至少一部分的牺牲层122的微针100的尖端部120表面牺牲层122上涂敷溶胀性高分子溶液来形成溶胀性高分子涂层124的步骤；以及在形成溶胀性高分子涂层124之前，通过在微针100的尖端部120表面涂敷包含水溶性化合物的牺牲层溶液来形成牺牲层122的步骤中的至少一种，如在上述本发明一实施例的植入式微针的制备方法中所述，其可在将呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100安装于工作台，并以规定倾斜度倾斜工作台的状态下执行，或者如在上述本发明另一实施例的植入式微针的制备方法中所述，可以利用呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100，或者也可在将呈具有圆筒形本体部和圆锥形尖端形状的微针100以规定倾斜度倾斜的状态下执行。

并且，如在上述本发明一实施例或另一实施例的植入式微针的制备方法中所述，作为一例，能够以滴落方式涂敷溶胀性高分子溶液，在此情况下，可以利用分配器。并且，可根据需要，进一步对涂敷的溶胀性高分子溶液进行物理、化学或光学交联。

不仅如此，若在上述本发明又一实施例的植入式微针中所述，上述溶胀性高分子可以是通过不完全交联使得界面或表面的至少一部分能够短时间内被水分溶解的溶胀性高分子，但在此情况下，牺牲层122可以在由上述溶胀性高分子形成的涂层124之前溶解。

同时，在如上所述的本发明实施例的植入式微针的制备方法中，在形成涂层124之前，或者若包括牺牲层122，则在形成牺牲层122之前，可以选择性地对微针100的尖端部120表面进行亲水化处理。

在此情况下，可以仅暴露微针100的尖端部120来选择性地对暴露的微针的尖端部120进行亲水化表面处理。在此情况下，作为亲水化表面处理方法可以利用各种亲水化表面处理方法。作为一例，使仅暴露微针的尖端部120的微针100与能够与微针100的表面进行化学反应的物质的溶液相接触来仅选择性地对微针的尖端部120进行亲水化。或者，与此相反，上述亲水化处理可以是等离子体处理。

图3为用于说明在选择性地对微针100的尖端部120表面进行等离子体处理之后，牺牲层122及在牺牲层122上形成溶胀性高分子涂层124的具体实施例的本发明的微针的制备方法的图。

具体地，在图3中，(a)部分为用于说明在微针附着掩蔽膜的示意图，(b)部分为用于说明选择性地对微针进行等离子体处理的示意图。(c)部分为用于说明牺牲层的形成的示意图，(d)部分为用于说明涂层形成的示意图。

与图1及图2一并参照图3，为了选择性地对微针100进行等离子体处理，可以选择性地对仅暴露尖端部120的微针100的暴露的尖端部120进行等离子体处理。可通过在除尖端部120之外的整个微针100的表面设置掩蔽膜(masking film)来暴露微针100的尖端部120(参照图3的(a)部分及(b)部分)。

上述等离子体可以是能够在微针100的尖端部120表面形成诸如羟基(hydroxylgroup，-OH)、羧基(carboxyl group，-COOH)之类的亲水性官能团的等离子体。即，上述等离子体可以是能够对尖端部120表面进行亲水化处理的等离子体。作为一例，上述可以进行亲水化处理的等离子体可以是氧等离子体、氩等离子体或氨等离子体。上述中以在亲水化处理过程中利用等离子体的具体实施例为例对本发明进行了说明，但本发明不限于此。

作为一例，如图所示，当本发明的微针100包含牺牲层122及溶胀性涂层124这两者时，可通过对微针100的尖端部120表面进行亲水化处理，来在微针100的尖端部120表面容易地涂敷包含用于形成牺牲层122的水溶性化合物的牺牲层122溶液(参照图3的(c)部分)，并且可在形成的牺牲层122上涂敷溶胀性高分子溶液而无需另外的处理(参照图3的(d)部分)。

另一方面，虽然未在附图中示出，但是当本发明的植入式微针100包含牺牲层122时，可通过调节利用等离子体对微针100的尖端部120表面进行处理的时间来调节微针100的尖端部120表面与涂层124之间的粘合力，由此，可以更加容易地将涂层124涂敷于微针100的尖端部120的同时，进行等离子体处理，以便在插入体内时易于拆卸。在此情况下，微针100的尖端部120表面与涂层124之间的粘合力可以与等离子体处理成正比。

并且，作为一例，在上述本发明的实施例中，溶胀性高分子溶液能够以可滴落程度的粘度、浓度及体积涂敷，作为一例，可以是10～20的粘度值、20000cp、0.1～0.4μl左右的体积。上述中示例性提及了具体的粘度值、浓度及体积，但本发明不限于此，只要是可滴落并涂敷所选的水溶性化合物溶液的粘度、浓度及体积即可。例如，当利用分子量为600k的透明质酸作为溶胀性高分子时，优选地，包含其的透明质酸溶液的粘度值为20～20000cp、浓度为0.25～3wt％，滴落的透明质酸溶液的体积可优选为0.15～0.4μl。并且，作为一例，当利用交联明胶时，优选地，可按约5wt％的浓度、30～100cp的粘度值、0.1～0.4μl左右的体积涂敷交联明胶。

不仅如此，上述溶胀性高分子溶液也可包含诸如药物之类的功能物质。在由包含药物的溶胀性高分子溶液形成涂层124的情况下，当微针100插入皮肤组织内时可从涂层124释放药物。可通过对添加于溶胀性高分子溶液的药物量进行调节，或者对在微针100的尖端部120表面涂敷溶胀性高分子的涂敷次数进行调节，或者控制溶胀性高分子的交联程度来调节从微针100释放的药物量。在此情况下，作为一例，为了使涂层124缓慢地溶解，可通过对滴落的溶胀性高分子溶液进行物理、化学或光学交联来增加涂层124的交联程度，与此相反，也可通过滴落交联的溶胀性高分子溶液来形成涂层124。并且，作为一例，为了使涂层124快速溶解，可以利用非交联的溶胀性高分子。

在本发明中，通过将包含诸如药物之类的功能物质的溶胀性高分子溶液选择性地仅涂敷于微针100的尖端部120，从而可以仅在微针100的尖端部120中包含功能物质，由此，可以将所要传递的功能物质的量无损失地传递到体内。因此，可以有效且经济地传递功能物质而不会浪费功能物质。

以下，举出具体实施例来对本发明的微针、其制备方法以及包含其的贴片进行更加详细的说明。

首先，在利用具有插入体内时不断裂程度的强度且作为生物相容性高分子的聚乳酸-乙醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)来制备具有子弹形态的微针的微针贴片之后，在微针配置掩蔽膜，并选择性地仅对微针的尖端部表面进行了氧等离子体处理。

然后，作为高分子，利用600k透明质酸形成了涂层。具体地，将包含选择性地仅将尖端部进行等离子体处理的微针的微针贴片安装于工作台并以约45度的角度倾斜之后，在微针地尖端部滴落了包含可短时间内被水分溶解的具有600k分子量的透明质酸的透明质酸溶液。然后，在室温下对其进行干燥来制备了本发明实施例1的微针贴片(以下，微针1)。

图4a为用于说明本发明实施例1的微针的图，其为示出在选择性地仅对尖端部进行等离子体处理的微针的尖端部表面滴落透明质酸溶液之后在室温下对其进行干燥之后的涂层的照片。

参照图4a，根据本发明，在微针的尖端部表面滴落透明质酸溶液之后，可以确认到透明质酸溶液没有沿着微针流下而是保持原状，并且在室温下对其进行干燥之后，可以确认到其紧贴于微针的尖端部来按原状保持微针的尖端部形态并呈薄膜形态。

然后，将本发明实施例1的微针1插入于模仿皮肤组织的琼脂糖凝胶中，并在经过规定时间之后从琼脂糖凝胶中去除微针1，之后确认了琼脂糖凝胶和微针1的变化。

图4b为用于说明本发明实施例1的微针的图，其为示出在将本发明实施例1的微针1插入于琼脂糖凝胶并去除后的琼脂糖凝胶和微针的表面的照片(比例尺：500μm)。

参照图4b，在将形成有透明质酸涂层的微针1插入于琼脂糖凝胶之后，可以确认到透明质酸涂层溶胀，尤其在从琼脂糖凝胶去除微针1后，可以确认到透明质酸涂层残留于琼脂糖凝胶中并被溶解。并且，可以确认到被去除的微针1的表面没有残留涂层，这意味着在本发明的微针1中，涂层被琼脂糖凝胶中的水分所溶胀的同时表层被快速溶解，从而可以与微针1容易地分离来植入皮肤组织。

即，可以确认根据本发明，制备出可容易植入涂层的植入式微针，并且可以确认到本发明的植入式微针的涂层可以被水分快速分离来容易地植入体内。

并且，将选择性地对尖端部表面进行等离子体表面处理的微针贴片安装于工作台上并以约45度的倾斜角度倾斜之后，利用分配器仅在微针的尖端部滴落了蔗糖水溶液。然后，在室温下对其进行干燥来制备了牺牲层。

图5a为用于说明本发明实施例2的微针的图，其为示出在选择性地仅对尖端部进行等离子体处理的微针的尖端部表面滴落蔗糖水溶液之后，在室温下对其进行干燥之后的牺牲层的照片。

参照图5a，可以确认到滴落于微针表面的牺牲层溶液(蔗糖水溶液)(蓝色)在滴落后没有沿着微针流下而是保持原状，并且在室温下对其进行干燥之后，可以确认到其紧贴于微针的尖端部来按原状保持微针的尖端部形态并呈薄膜形态。

接着，在蔗糖牺牲层上滴落混合明胶和作为交联剂的京尼平(genipin)的明胶京尼平溶液(gelatin+genipin)之后，在室温下对其进行干燥来形成涂层，由此制备了本发明实施例2的微针(以下，微针2)。

图5b为用于说明本发明实施例2的微针的图，其为示出在蔗糖牺牲层上滴落明胶京尼平溶液之后，在室温下对其进行干燥之后的涂层的照片。

参照图5b，在蓝色的蔗糖牺牲层上滴落明胶京尼平溶液之后，可以确认到明胶京尼平溶液没有沿着微针流下而是保持原状，在室温下对其进行干燥之后，可以确认到其覆盖牺牲层并紧贴于微针的尖端部来按原状保持微针的尖端部形态，并呈薄膜形态。

即，可以确认到，根据本发明，可以仅在微针的尖端部形成牺牲层及涂层。

并且，图5b为在将形成有蔗糖牺牲层及明胶京尼平涂层的本发明实施例2的微针2插入于模仿皮肤组织的琼脂糖凝胶并去除微针2之后的琼脂糖凝胶和微针2的表面的照片(比例尺：500μm)。

图5c为用于说明本发明实施例2的微针的图，其为示出在将本发明实施例2的微针2插入于琼脂糖凝胶并去除后的琼脂糖凝胶和微针的表面的照片(比例尺：500μm)。

在图5c中，(a)部分示出在将本发明实施例2的微针2插入于琼脂糖凝胶并经过规定时间之后的照片，(b)部分示出在从琼脂糖凝胶中去除微针2之后的琼脂糖凝胶的照片，(c)部分示出从琼脂糖凝胶去除后的微针2的表面。

参照图5c，如图5c的(a)部分所示，在将形成有蔗糖牺牲层及明胶京尼平涂层的微针插入于琼脂糖凝胶之后，可以确认到明胶京尼平涂层通过吸收水分来溶胀，如图5c的(b)部分所示，当从琼脂糖凝胶去除微针时，可以确认到虽然微针被去除，但溶胀的明胶京尼平涂层牢固地与琼脂糖凝胶机械啮合而残留在琼脂糖凝胶中。即，可以确认到明胶京尼平涂层从微针分离，由此，明胶京尼平涂层植入琼脂糖凝胶中。

并且，参照图5c的(c)部分，可以确认到从琼脂糖凝胶去除的微针表面上不存在牺牲层及涂层，这表示当在琼脂糖凝胶中插入本发明的微针时，蔗糖牺牲层被水分溶解，并且意味着由此在溶胀的明胶京尼平涂层与微针之间形成空间，从而可更加容易地从微针分离通过溶胀牢固地固定于琼脂糖凝胶中的明胶京尼平涂层。

即，可以确认到，根据本发明，可以容易地仅在微针的尖端部表面形成牺牲层和涂层，当在皮肤内插入本发明的微针时，可以确认到涂层在皮肤组织内被水分溶胀而牢固地固定在皮肤组织中，并且牺牲层被水分溶解，随着去除上述微针，涂层通过分离来被植入组织内。

不仅如此，为了说明在利用明胶、透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素作为本发明的涂层形成高分子的情况下涂层的形成，利用上述高分子分别准备了明胶溶液、透明质酸-甲基丙烯酸酯(methacrylate)与光交联剂的混合溶液、600k透明质酸溶液、引入硫醇基的透明质酸(HA-SH)与京尼平的混合溶液、壳聚糖与京尼平的混合溶液、硫酸软骨素与京尼平的混合溶液的溶胀性高分子溶液，并利用这些溶液，在如参照上图3所述的蔗糖牺牲层上滴落每种溶液之后，在室温下进行了干燥。

结果，在滴落每种溶液之后，可以确认到微针没有流下，而是在干燥后紧贴于微针的牺牲层上并且以薄膜的形态被涂敷。

同时，为了确认根据微针的形状的差异，准备了微针的形状呈圆锥(锥)形的微针，并且以实际上与根据上述本发明的实施例1制备微针的方式相同地制备了微针。

结果，可以确认到在圆锥形的微针中，牺牲层的一部分沿着微针流下，并且当在牺牲层上形成涂层时，也可以确认到一部分涂层溶液沿着微针流下。

不仅如此，当在琼脂糖凝胶中插入所制备的微针时，如上图5的(c)部分所示，可以确认到，在本发明实施例1的微针中，牺牲层被溶解，溶胀性涂层被完全分离，并且涂层位于固定的琼脂糖凝胶中，而只有微针从琼脂糖凝胶中去除，但在圆锥形微针的情况下，可以确认到，在去除微针的同时，溶胀性高分子涂层从溶胀的琼脂糖凝胶中略微移动。即，可以确认微针的形状优选为子弹形状。

因此，综上所述，可以确认到，可根据本发明的实施例制备出可以容易地仅在微针的尖端部形成涂层，并且当插入体内时，可以容易地分离涂层来植入涂层的微针。

并且，尤其，参照图4a至图5c，通过在规定的倾斜度状态下形成牺牲层和涂层，从而可以确认到，在微针的尖端部表面中，可在微针的尖端部的一部分涂敷更多量的牺牲层及涂层，这意味着通过这种不对称涂敷，溶胀性高分子涂层可以更加牢固地固定在琼脂糖凝胶中。

不仅如此，植入的涂层可以负载药物等并在组织内溶解的同时将药物释放，由此，可以确认本发明的微针可用作植入式药物传递体，或者鉴于溶胀性涂层的牢固的机械固定，可以用作植入式组织粘合剂。

以上，参照本发明的优选实施例来进行了描述。但本发明所属技术领域的普通技术人员可以理解在不脱离以下发明要求保护范围中所记载的本发明的思想及领域的范围内可对本发明实施多种修改及变形。

附图标记的说明

100：微针

120：微针的尖端部

122：牺牲层

124：涂层

200：贴片部

300：微针贴片

Claims (21)

1.一种微针的制备方法，上述微针在尖端部表面具有涂层，其特征在于，包括通过在具有尖端部的微针的尖端部滴落溶胀性高分子溶液来形成涂层的步骤。

2.根据权利要求1所述的微针的制备方法，其特征在于，形成上述涂层的步骤在使微针相对于地面倾斜大于0度且小于90度的角度的状态下进行。

3.根据权利要求2所述的微针的制备方法，其特征在于，在形成上述涂层的步骤中，形成相对于上述微针的中心轴不对称的涂层。

4.根据权利要求3所述的微针的制备方法，其特征在于，上述涂层的厚度越接近地面则越厚。

5.根据权利要求1所述的微针的制备方法，其特征在于，上述溶胀性高分子溶液包含明胶、壳聚糖、胶原蛋白、透明质酸及硫酸软骨素中的至少一种高分子。

6.根据权利要求1所述的微针的制备方法，其特征在于，上述微针呈具有圆筒形的本体部和圆锥形的尖端的形状。

7.根据权利要求6所述的微针的制备方法，其特征在于，在形成上述涂层的步骤中，通过防止滴落的溶胀性高分子溶液因上述本体部与上述尖端之间的倾斜度之差而沿着上述微针流下，从而在上述微针的尖端部形成涂层。

8.根据权利要求1所述的微针的制备方法，其特征在于，

在形成上述涂层的步骤之前，包括通过在上述微针的尖端部表面涂敷牺牲层溶液来形成牺牲层的步骤，

在形成上述涂层的步骤中，通过向形成有牺牲层的微针的尖端部滴落溶胀性高分子溶液来形成涂层，

上述牺牲层在溶胀性高分子涂层之前先被水分溶解。

9.根据权利要求8所述的微针的制备方法，其特征在于，在形成上述涂层的步骤中，上述牺牲层表面的至少一部分被滴落的溶胀性高分子溶液暂时溶解来防止上述溶胀性高分子溶液沿着上述微针流下，从而在上述牺牲层上形成涂层。

10.根据权利要求9所述的微针的制备方法，其特征在于，上述牺牲层溶液包含单糖类及分子量小于10k的水溶性高分子中的至少一种。

11.一种植入式微针，其特征在于，

包括溶胀性高分子涂层，上述溶胀性高分子涂层覆盖具有尖端部的微针的尖端部表面的至少一部分，

上述涂层能够在体内环境下从微针分离。

12.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，溶胀性高分子包含明胶、壳聚糖、胶原蛋白、透明质酸及硫酸软骨素中的至少一种高分子。

13.根据权利要求12所述的植入式微针，其特征在于，上述溶胀性高分子被交联，使得界面或表面的至少一部分能够短时间内被水分溶解。

14.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，上述微针呈具有圆筒形的本体部和圆锥形的尖端的形状。

15.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，上述涂层以相对于微针的中心轴不对称的方式形成。

16.根据权利要求15所述的植入式微针，其特征在于，上述涂层中的一部分的厚度比其他部分的厚度厚。

17.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，

在上述微针的尖端部表面与溶胀性高分子涂层之间还包括牺牲层，上述牺牲层覆盖上述微针的尖端部表面的至少一部分且在溶胀性高分子涂层之前先被水分溶解，

上述涂层覆盖上述牺牲层的至少一部分。

18.根据权利要求17所述的植入式微针，其特征在于，上述牺牲层由单糖类及分子量小于10k的水溶性高分子中的至少一种形成。

19.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，在将上述植入式微针插入体内之后，通过去除微针来使上述涂层从上述微针分离并植入体内。

20.根据权利要求11所述的植入式微针，其特征在于，上述涂层包含药物。

21.根据权利要求20所述的植入式微针，其特征在于，上述微针为植入式药物传递体或植入式组织粘合剂。

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