CN111557929A - 一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂，涉及医药技术领域。所述多重释放制剂包括空白丸芯，所述空白丸芯表面涂覆有至少两层盐酸右哌甲酯含药部分，含药部分之间用缓释层隔开，且所述盐酸右哌甲酯含药部分与缓释层相互交替设置。本发明的多重释放制剂通过将含药部分与缓释层间隔置于同一微丸上，使药物分步骤的依次从含药部分释放出来，能有效控制药物的溶出度，有效保证药物的使用量，避免出现依赖性，同时，多层的含药部分与缓释部分相互交替设置，使得药物维持治疗量的时间较长，减少了患者的服药次数，提高了患者的顺应性。同时，本发明还提供了该多重释放制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸右哌甲酯为是盐酸哌甲酯外消旋的d-苏式对映体，是一个中枢神经系统兴奋剂。化学名是(R，R)-(+)-α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐。它是分子式为：C14H19NO2·HCl。分子量为269.77，结构式为：
盐酸哌甲酯为治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的一线药物，属于一种比较安全有效的药物，其有效率达78-80％。ADHD是最常见的儿童时期精神发育障碍性疾病。该症的主要症状为：注意障碍、行为冲动、容易分心以及活动过度，常伴有学习困难和品行障碍。调查发现国内儿童群体中患病率在1.5-10％，由于该病长期得不到足够重视而实际病发率更高。
但在临床用药中发现盐酸哌甲酯副作用明显，常有如下症状：包括头疼、腹痛、失眠、食欲不振。哌甲酯普通制剂由于半衰期短每日需服药两至三次，患者容易出现漏服药物，顺应性差，而且在超出治疗剂量的情况下可能导致药物成瘾性和依赖性。
申请号为CN201010283316.8的中国专利公开了一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法，该制剂采用的是挤出滚圆制备含药速释微丸，速释微丸包肠溶衣后制成缓释微丸，然后两种组分微丸按比例再分装在同一胶囊内部，制成双释放胶囊制剂，工艺较为复杂，而且在后续的大生产过程中过程中，由于速释微丸与缓释微丸存在密度上的差异，在胶囊填充的过程中容易分层，从而导致释放度批内差异大，影响产品质量，不利于产业化生产。同时长期稳定性研究发现CN201010283316.8专利产品在稳定性试验加速试验过程中有关物质检查总杂质增加，产品稳定性欠佳。
发明内容
本发明提供的一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂旨在解决上述背景技术中存在的问题，提供的一种改进释放制剂，实现一次服药，两次或者多次释放，从而实现个性化定制，满足不同用药人群的临床需求。同时，本发明还提供了该多重释放制剂制备的方法。
为了实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂，包括空白丸芯，所述空白丸芯表面涂覆有至少两层盐酸右哌甲酯含药层，含药层之间填充有缓释层，且所述盐酸右哌甲酯含药层与缓释层相互交替设置。单一制剂即可实现多颗粒组合物所获得的释放性能。其中最外层活性组分即刻释放，内层缓释层在相应的间隔时间后释放，形成脉冲形式的药物释放，可以通过调整包衣层数和缓释层辅料配比控制药物释放次数和释放时间，在给药时，基本上类似于给予两次或多次速释制剂所产生的血浆分布，所以本发明一方面减少患者的服药次数，另一方面有利于减少患者对右哌甲酯产生的耐用性。
本发明中，所述盐酸右哌甲酯含药层各成分的重量百分含量为盐酸右哌甲酯20-40％，崩解剂30-45％，粘合剂20-40％。
含药层之间填充有缓释层，其中，所述缓释层部分各成分的重量百分含量为肠溶材料60-80％，增塑剂10-20％，致孔剂10-20％。
本发明中，空白丸芯包括不含药物活性物质的药用球形芯，包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、二氧化硅中的一种或多种，优选为二氧化硅丸芯，丸芯粒径小于0.15mm，优选为0.10-0.15mm。
所述含药层的崩解剂可选用羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或者几种；
所述含药层的粘合剂可选用水、无水乙醇、水和乙醇混合溶液、羟丙甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液中的一种或者几种；
本发明中，所述缓释层部分的肠溶材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、聚丙烯酸树脂III、甲基丙烯酸共聚物A型、季胺基甲基丙烯酸共聚物B型、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙二醇、乙基纤维素、欧巴代、欧巴代MP中的一种或者几种；
所述缓释层部分的增塑剂可选用邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精馏椰子油；
所述缓释层部分的致孔剂可选用聚乙二醇、滑石粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或者几种。
本发明中，所述多重释放制剂最外层为隔离层，隔离层材料为所属包衣材料选自羟丙基甲基纤维素E3、滑石粉、二氧化钛、聚山梨酯、欧巴代03A690067型或欧巴代80W690000型中的一种或多种；所述含水有机溶剂优选为乙醇水溶液。
本发明中，多层所述含药层的载药量由外至内逐渐减少。
优选的，所述含药层较内层的载药量为相邻的同一含药部分较外层载药量的0.5-0.8倍，优选为0.693倍。
本发明还提供了一种上述多重释放制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别将上述重量份的盐酸右哌甲酯含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成盐酸右哌甲酯含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，干燥，取含药溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯含药微丸；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，干燥，取缓释层溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯缓释微丸a；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，干燥，取含药层溶液喷入流化床，得多重释放微丸素丸；
(5)将步骤(4)的多重释放微丸至于流化床锅内，干燥，取隔离层溶液喷入流化床，得最终的多重释放微丸。
本发明还提供了另一种上述多重释放制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别将上述重量份的含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成盐酸右哌甲酯含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，干燥，取含药溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯含药微丸；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，干燥，取缓释层溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯缓释微丸a；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，干燥，取含药层溶液喷入流化床，得多重释放微丸；
(5)重复上述(3)(4)步骤；
(6)将步骤(5)的多重释放微丸素丸至于流化床锅内，干燥，取隔离层溶液喷入流化床，得最终的多重释放微丸制剂。
其中，上述多重释放微丸的粒径为0.25-0.75mm，优选为0.25-0.45mm。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供的一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂通过将含药部分间隔置于同一微丸上，中间用缓释层隔开，使药物分步骤的依次从含药部分间隔释放出来，能有效控制药物的释放度，避免出现依赖性，多层的含药层与缓释层相互交替设置，可以通过调整包衣层数控制药物释放次数，通过调整缓释层辅料的种类用量配比，调整释放速率，使得药物维持需要治疗量的释放时间；该发明可实现依据临床需求进行个性化定制，减少了患者的服药次数，提高了患者的顺应性；同时，已开发出本发明制剂以通过减小制剂中辅料的用量来减小盐酸右哌甲酯缓释胶囊的重量大小同时保持类似的释放速率；由于为单一颗粒，生产过程可控，采用该工艺生产出来的产品，质量更为稳定，可实现产业化生产。
附图说明
图1：本发明的双层多重释放制剂的结构示意图；
图2：本发明的三层多重释放制剂的结构示意图；
图3：实施1、2、3产品在不同时间下的血药浓度图；
图4：CN201010283316.8专利技术产品批内12粒产品的在不同时间下的血药浓度图；
图5：实施例2批内12粒产品在不同时间下的血药浓度图；
图中：1、空白丸芯 2、含药层 3、缓释层 4、隔离层。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：含有多重层释放制剂的制备
1、处方准备：如下表1。
表1：处方准备
其中，二氧化硅空白丸芯，公司自制，粒径0.10mm—0.15mm；羧甲基纤维素钠，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲基纤维素，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；肠溶型薄膜衣材料，购自赢创特优化学(上海)有限公司；领苯二甲酸二丁酯，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，过1000目筛，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；欧巴代03A690067型，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
2、多重释放微丸的制备过程
(1)分别将上述重量份的含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成含药溶液、缓释溶液和隔离层溶液；其中含药溶液配置为两部分，分为含药溶液a，含药溶液b，其中含药溶液a中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.8倍；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将缓释层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至6ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得缓释微丸，增重30％；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液b泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(5)将步骤(4)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将隔离层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，即得包衣后的多重释放微丸制剂，微丸粒径0.25mm—0.45mm，增重10％。
(6)胶囊填充：根据活性成分的加入比例进行含量换算，分别填充5mg/粒，20mg/粒规格样品。
实施例2
1、处方准备：如下表2。
表2：处方准备
其中，二氧化硅空白丸芯，公司自制，粒径0.10mm—0.15mm；羧甲基纤维素钠，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲基纤维素，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；肠溶型薄膜衣材料，购自赢创特优化学(上海)有限公司；领苯二甲酸二丁酯，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，过1000目筛，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；欧巴代03A690067型，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
2、多重释放微丸的制备
(1)分别将上述重量份的含药部分或缓释部分或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；其中，含药溶液配置为两部分，分为含药溶液a，含药溶液b，其中含药溶液a中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.693倍；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将缓释层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至6ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得缓释微丸，增重30％；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液b泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(5)将步骤(4)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将隔离层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，即得包衣后的多重释放微丸制剂，微丸粒径0.25mm—0.45μm，增重10％。
(6)胶囊填充：根据活性成分的加入比例进行含量换算，分别填充5mg/粒，20mg/粒规格样品。
实施例3：
1、处方准备：如下表3。
表3：处方准备
其中，二氧化硅空白丸芯，公司自制，粒径0.10mm—0.15mm；羧甲基纤维素钠，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲基纤维素，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；肠溶型薄膜衣材料，购自赢创特优化学(上海)有限公司；领苯二甲酸二丁酯，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，过1000目筛，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；欧巴代03A690067型，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
2、多重释放微丸的制备
(1)分别将上述重量份的含药部分或缓释部分或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；其中，含药溶液配置为两部分，分为含药溶液a，含药溶液b，其中含药溶液a中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.5倍；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(7)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将缓释层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至6ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得缓释微丸，增重30％；
(8)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液b泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(9)将步骤(4)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将隔离层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，即得包衣后的多重释放微丸制剂，微丸粒径0.25mm—0.45μm，增重10％。
(10)胶囊填充：根据活性成分的加入比例进行含量换算，分别填充5mg/粒，20mg/粒规格样品。
实施例4：
1、处方准备：如下表4。
表4：处方准备
其中，市售微晶纤维素空白丸芯(杭州高成生物营养技术有限公司)，粒径0.35mm—0.45mm；羧甲基纤维素钠，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲基纤维素，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；肠溶型薄膜衣材料，购自赢创特优化学(上海)有限公司；邻苯二甲酸二丁酯，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，过1000目筛，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；欧巴代03A690067型，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
2、多重释放微丸的制备
(1)分别将上述重量份的含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成含药溶液、缓释溶液和隔离层溶液；其中含药溶液配置为两部分，分为含药溶液a，含药溶液b，其中含药溶液a中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.693倍；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸,包衣增重30％；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将缓释层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至6ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得缓释微丸，增重30％；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液b泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸，包衣增重30％；
(5)将步骤(4)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将隔离层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，即得包衣后的多重释放微丸制剂，微丸粒径0.55mm—0.75mm，增重10％。
(6)胶囊填充：根据活性成分的加入比例进行含量换算，分别填充5mg/粒，20mg/粒规格样品。
实施例5含有三层缓释/速释多重释放制剂的制备
1、处方准备：如下表5。
表5：处方准备
其中，二氧化硅空白丸芯，公司自制，粒径0.10mm—0.15mm；羧甲基纤维素钠，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；羟丙甲基纤维素，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；肠溶型薄膜衣材料，购自赢创特优化学(上海)有限公司；领苯二甲酸二丁酯，过200目筛，购自安徽山河药用辅料股份有限公司；滑石粉，过1000目筛，购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；欧巴代03A690067型，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。
2、多重释放微丸的制备
(1)分别制成含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；其中，含药溶液配置为两部分，分为含药溶液a，含药溶液b，含药溶液c，其中含药溶液a中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.693倍；含药溶液b中含有的主药盐酸右哌甲酯是含药溶液c中含有的主药盐酸右哌甲酯的0.693倍；缓释层均分为两部分，分别为缓释层溶液a和缓释层溶液b，备用；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将缓释层溶液a泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至6ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得缓释微丸a；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将含药溶液b泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，得含药微丸；
(5)重复上述(3)的步骤；将缓释层溶液b包裹在步骤(4)的含药微丸上，得到缓释微丸b，并继续重复上述(4)的步骤，使得含药溶液c包裹在缓释微丸b上，得缓释微丸；
(6)将步骤(5)的缓释微丸至于流化床锅内，设置物料温度45℃，加热风流50m3/h，以底喷方式用蠕动泵以1.5ml/min速度将隔离层溶液泵入雾化室雾化包衣、雾化压力2bar，逐渐提高泵入速率至8ml/min，包衣结束后微丸在流化床内干燥15min，即得包衣后的多重释放微丸制剂，微丸粒径0.25mm—0.45mm。
(6)胶囊填充：根据活性成分的加入比例进行含量换算，分别填充5mg/粒，20mg/粒规格样品。
实施例6性状对比
将实施例1、2、3、4、5产品与现有技术CN201010283316.8的专利方法制备产品和国外对比样品(FOCALINXR Novartis制药有限公司)进行对比分析。结果见表6：
表6性状对比结果
结论：从以上数据可知，通过本方法能制备得到性状符合要求的目标微丸，且采用本方法制备的盐酸右哌甲酯双释放微丸时间优于CN201010283316.8专利技术；同时减少了辅料的用量，装量减少；实施例1、2、3、5采用二氧化硅作为空白丸芯制备出的产品微丸粒径小于实施例4以及CN201010283316.8专利技术产品和国外对比样品，在临床应用时可获得更好的顺应性。但是，由本实施例5的方法制备得到的多重释放制剂的目标微丸收率相对较低，且微丸制备时间较长。
实施例7：释放度考察
取实施例1、2、3、4产品与现有技术CN201010283316.8的专利方法制备产品和国外对比样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第一法方法2)，以0.01mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟、2小时时，分别取溶液5ml，并即时补充相同溶出介质5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)、(2)。弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入预热至37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml，转速不变，并重新计时，于45min时取溶液5ml滤过，续滤液作为供试品溶液(3)。另取盐酸右哌甲酯对照品适量，精密称定，以对应的溶出介质为溶剂溶解并稀释制成1ml中约含5μg(5mg规格)或20μg(20mg规格)的溶液作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在酸中45min时释放量应不低于标示量的35％、2小时时释放量应不高于标示量的55％，缓冲液中45min时的释放量应不少于标示量的35％。
表7释放度试验结果
结论：本专利技术制备单一双释放制剂，释放度符合要求。实施例1、2、3采用自制二氧化硅空白丸芯，丸芯粒径小实施例4微晶纤维素空白丸芯，可以获得更大的比表面积，释放速度优于CN201010283316.8专利产品和国外对比样品。
同时，对不同时间下，实施例1-3所制得的多重释放制剂的血药浓度数值进行绘图，如图3所示，则从图3中可知，当含药层较外层载药量的0.693倍，实施例2的血药浓度的变化曲线更加平稳，这可能与药物的半衰期计算有关。
实施例8：批内差异考察
实施例2产品与现有技术CN201010283316.8的专利产品制备过程中一定时间间隔分别取12粒产品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第一法方法2)进行溶出度考察。以0.01mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟、2小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时时，分别取溶液5ml，并即时补充相同溶出介质5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(1)、(2)。另取盐酸右哌甲酯对照品适量，精密称定，以对应的溶出介质为溶剂溶解并稀释制成1ml中约含5μg(5mg规格)或20μg(20mg规格)的溶液作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒在不同时间的溶出量。
结果见表8、表9：
表8 CN201010283316.8专利产品批内差异考察
表9实施例2产品批内差异考察
结论：CN201010283316.8专利技术产品多颗粒系统12粒产品释放度RSD值差异较大，而改为本专利技术制备单一微丸后，12粒产品释放度RSD值差异较小。对不同时间下，实施例2以及CN201010283316.8专利技术产品的血药浓度数值进行绘图，如图4、5所示，采用本专利技术制备产品其释放度更加稳定，批内差异小，适合产业化生产。
实施例9稳定性试验
参考中国药典2015年版《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》和SFDA颁布的《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》，及有关新药稳定性的要求，我们将实施例2产品与现有技术CN201010283316.8的专利方法制备产品，进行了稳定性试验，具体试验结果如下：
表10盐酸右哌甲酯缓释胶囊长期稳定性试验结果
结论：CN201010283316.8专利产品在长期24个月有关物质总杂质增加，可能与挤出制粒丸芯中残留的水分有关，而采用本专利技术产品实施例2由于在制备过程中对水分实现层层控制，减少水分残留，有关物质较为稳定。
实施例10药代学实验
实验对象：比格犬20只，体重10.4±0.4kg，雌雄各半，由安陆瑞科森实验动物有限公司提供；
实验样品：供试制剂：本实施例2产品与现有技术CN201010283316.8的专利方法制备产品(规格：20mg/粒；河南中帅医药科技发展有限公司生产)；参比制剂：国外参比样品(盐酸右哌甲酯缓释胶囊，Novartis制药有限公司，规格：20mg/粒)；
试验方法：20只受试比格犬，体重10.4±0.4kg，随机分为四组，每组5只，分别口服单剂量参比制剂(盐酸右哌甲酯缓释胶囊，Novartis制药有限公司，规格：20mg/粒)或河南中帅医药科技发展有限公司生产的盐酸右哌甲酯缓释胶囊(供试制剂)，剂量为20mg/只，经时采集静脉血，HPLC-MS法测定血药浓度。结果见表10：
表11被试制剂与参比药物的主要药动学参数比较
结论：本专利技术“延迟”特性通过活性物质的逐层释放得以实现，可以最大限度的确保不发生活性成分的快速释放，即所谓的剂量突释。与CN201010283316.8专利技术产品和国外对比样品相比，可以获得更高的生物利用度。
实施例11随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究
实验设计：以安慰剂为对照，评价盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗注意缺陷多动障碍的安全性和有效性。试验为随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验设计，评价盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗注意缺陷多动障碍的安全性和有效性，总入组214例受试者，每位受试者以照1:1的比例按中心分层后随机分配到试验组和安慰剂组。试验包括1周的筛选洗脱期和6周的双盲治疗期(含3周的剂量调整期和3周的剂量维持期)。
试验药物：盐酸右哌甲酯缓释胶囊组：实施例2，规格：5mg/粒，20mg/粒。
安慰剂组：盐酸右哌甲酯缓释胶囊模拟剂，规格：5mg/粒，20mg/粒。
治疗计划：用于双盲的试验药和模拟剂由河南中帅医药科技股份有限公司提供，符合安慰剂制备要求，外观、颜色、气味等与试验药一致。
6～11岁(含11岁)起始剂量为每日1次5mg，早餐前口服。服药1周后，调整为每日1次10mg，早餐前口服。服药第2周末根据临床反应和耐受性来调整或维持剂量。如判断疗效不佳且受试者可耐受，可将剂量调整至20mg。调整后的剂量保持至双盲治疗期结束。
12～17岁(含17岁)起始剂量为每日1次10mg，早餐前口服。服药第1周末根据临床反应和耐受性来调整或维持剂量。如疗效不佳且受试者可耐受，可将剂量调整至每日1次20mg。调整后的剂量保持至双盲治疗期结束。
统计评价指标
1主要疗效评价指标
同基线相比，访视6(第42天)ADHDRS-IV-Parent总评分的变化量。
表12 ADHDRS-IV-Parent总评分的各访视治疗有效情况(FAS)
FAS结果：对访视3、访视4、访视6两组的治疗有效率进行卡方检验，仅访视6时组间差异有统计学意义，盐酸右哌甲酯缓释胶囊组的有效率为45.71％，显著高于安慰剂组的有效率23.85％(P＝0.0008)。
2次要疗效评价指标
(1)同基线相比，访视6(第42天)CPRS-R:S总评分的变化量；
(2)访视3(第7天)，访视4(第14天)、访视6(第42天)的临床总体印象量表-严重程度(CGI-ADHD-S)评分；
临床总体印象量表-严重程度(CGI-ADHD-S)
表13各访视的CGI-ADHD-S评分(FAS)
FAS结果：对两组基线、访视3、访视4、访视6的CGI-ADHD-S进行Wilcoxon秩和检验，访视4(P＝0.0187)和访视6(P＝0.0017)组间差异有统计学意义。盐酸右哌甲酯缓释胶囊组中度有病、明显有病、严重有病的比例均低于安慰剂组。
(3)访视3(第7天)，访视4(第14天)、访视6(第42天)的临床总体印象量表-改善程度(CGI-ADHD-I)评分。
表14各访视的CGI-ADHD-I评分(FAS)
FAS结果：对访视3、访视4、访视6两组的改善程度(CGI-ADHD-I)进行Wilcoxon秩和检验，访视4(P＝0.0029)和访视6(P＝0.0017)组间差异有统计学意义，盐酸右哌甲酯缓释胶囊组改善极为明显和改善较明显的比例均高于安慰剂组。
3安全性指标
表15两组不良事件发生率的比较(SS)
不良事件
注：*相关不良事件定义为：与研究产品关系为肯定有关、很可能有关及可能有关的不良事件。
**导致脱落的不良事件定义为：受试者出现无法继续进行临床试验的不良事件。
盐酸右哌甲酯缓释胶囊组不良事件的发生率为63.37％(64/101)，安慰剂组不良事件的发生率为52.34％(56/107)，经卡方检验分析，两组的发生率的差异没有统计学意义(P>0.05)。盐酸右哌甲酯缓释胶囊组相关不良事件的发生率为43.56％(44/101)；安慰剂组相关不良事件的发生率为24.30％(26/107)。盐酸右哌甲酯缓释胶囊组导致脱落的不良事件的发生率为2.97％(3/101)；安慰剂组中止试验不良事件的发生率为3.74％(4/107)。安慰剂组严重不良事件的发生率为0.93％(1/107)，盐酸右哌甲酯缓释胶囊组无严重不良事件。
以上临床试验研究数据表明，该发明制备的盐酸右哌甲酯缓释胶囊治疗注意缺陷多动障碍的有效性明显优于安慰剂组，不良事件的发生率低，无严重不良事件发生。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种盐酸右哌甲酯多重释放制剂，其特征在于：包括空白丸芯，所述空白丸芯表面涂覆有至少两层盐酸右哌甲酯含药层，每层含药层之间填充有缓释层。
2.根据权利要求1所述的多重释放制剂，其特征在于：所述含药层各成分的重量百分含量为盐酸右哌甲酯20-40％，崩解剂30-45％，粘合剂20-40％。
3.根据权利要求1所述的多重释放制剂，其特征在于：所述缓释层各成分的重量百分含量为肠溶材料60-80％，增塑剂10-20％，致孔剂10-20％。
4.根据权利要求2所述的多重释放制剂，其特征在于：空白丸芯包括不含药物活性物质的药用球形芯，包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、二氧化硅中的一种或多种，优选为二氧化硅丸芯，丸芯粒径小于0.15mm，优选为0.10-0.15mm。
所述含药层的崩解剂可选用羧甲基淀粉纳、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或者几种；
所述含药层的粘合剂可选用水、无水乙醇、水和乙醇混合溶液、羟丙甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液中的一种或者几种；
5.根据权利要求3所述的多重释放制剂，其特征在于：所述缓释层部分的肠溶材料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、聚丙烯酸树脂III、甲基丙烯酸共聚物A型、季胺基甲基丙烯酸共聚物B型、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、聚乙二醇、乙基纤维素、欧巴代、欧巴代MP中的一种或者几种；
所述缓释层部分的增塑剂可选用邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、精馏椰子油；
所述缓释层部分的致孔剂可选用聚乙二醇、滑石粉、羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的多重释放制剂，其特征在于：所述多重释放制剂最外层为隔离层，隔离层材料为所属包衣材料选自羟丙基甲基纤维素E3、滑石粉、二氧化钛、聚山梨酯、欧巴代03A690067型或欧巴代80W690000型中的一种或多种；所述含水有机溶剂优选为乙醇水溶液。
7.根据权利要求1所述的多重释放制剂，其特征在于：多层所述含药层的载药量由外至内逐渐减少。
8.根据权利要求7所述的多重释放制剂，其特征在于：所述含药层较内层的载药量为相邻的同一含药部分较外层载药量的0.5-0.8倍，优选为0.693倍。
9.一种如权利要求1-8任一项的多重释放制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别将上述重量份的盐酸右哌甲酯含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成盐酸右哌甲酯含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，干燥，取含药溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯含药微丸；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，干燥，取缓释层溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯缓释微丸a；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，干燥，取含药层溶液喷入流化床，得多重释放微丸素丸；
(5)将步骤(4)的多重释放微丸至于流化床锅内，干燥，取隔离层溶液喷入流化床，得最终的多重释放微丸。
10.一种如权利要求1-8任一项的多重释放制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别将上述重量份的含药层或缓释层或隔离层原料，采用乙醇水溶液分别溶解并搅拌均匀，分别制成盐酸右哌甲酯含药溶液、缓释层溶液和隔离层溶液；
(2)将空白丸芯至于流化床锅内，干燥，取含药溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯含药微丸；
(3)将步骤(2)的含药微丸至于流化床锅内，干燥，取缓释层溶液喷入流化床，得盐酸右哌甲酯缓释微丸a；
(4)将步骤(3)的缓释微丸至于流化床锅内，干燥，取含药层溶液喷入流化床，得多重释放微丸；
(5)重复上述(3)(4)步骤；
(6)将步骤(5)的多重释放微丸素丸至于流化床锅内，干燥，取隔离层溶液喷入流化床，得最终的多重释放微丸制剂。
11.根据权利要求1所述的多重释放制剂，其特征在于：多重释放微丸的粒径为0.25-0.75mm，优选为0.25-0.45mm。
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Effective date of registration: 20240718 Address after: 456150 East Section of Fuxing Avenue, Tangyin County Industrial Agglomeration District, Anyang City, Henan Province Patentee after: Henan Zhongshuai Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 450001 18th floor, block a, No.7 Dongqing street, high tech Zone, Zhengzhou City, Henan Province Patentee before: ZHONGSHUAI PHARMACEUTICAL SCI & TECH Co.,Ltd. Country or region before: China |
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