CN111542755A - 用于预测第一次心血管事件的硒蛋白p - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是一种用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，所述方法包括：a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量；b)将所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与所述受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险相关联。
Description
本发明的主题是一种用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，所述方法包括
a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，
b)将所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与所述受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险相关联。
硒蛋白P(缩写Sepp1、SeP、SELP、SePP)是一种血浆硒蛋白，用作硒营养标志物，并且其血浆浓度随着硒缺乏症严重程度的增加而下降(Yang等人，1989.J Nutr 119:1010– 1012；Renko等人，2008.Biochem J 409:741–749)。
因为硒通过硒蛋白起作用，所以有人提出，如果提供足够的元素以防止硒成为硒蛋白合成的限制因子，则可以获得最佳的健康。硒蛋白优化的确定已成为用来评估硒营养需求的主要技术(Burk和Hill 2009.Biochim Biophys Acta.1790(11):1441–1447)。
迄今为止，已经鉴定出超过25种硒蛋白在细胞氧化还原过程的调节中起着不同的作用(Liu等人，2017.Metallomics 9:21-37)。它们在多种组织和细胞中表达，并表现出多种功能，例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)对细胞内过氧化氢解毒，从而保护细胞免受脂蛋白和/或DNA损伤，而硫氧还蛋白还原酶(TrxR)再生硫氧还蛋白，从而平衡细胞的氧化还原状态(Reeves和Hoffmann 2009.Cell.Mol.Life Sci.66,2457–2478)。
硒在硒蛋白诱导的防御系统中起着至关重要的作用。因此，硒血液水平已被广泛用作氧化应激相关疾病的生物标志物。多项观察性研究已经调查了血清硒水平对心血管疾病发展的意义，但结果却有争议。在健康的老年受试者中进行的硒饮食补充试验表明，心血管病死亡率显著降低，心功能显著改善(Alehagen等人，2013.Int J Cardiol 167(5): 1860-1866)并且在干预后的10年随访期间仍观察到了这一点(Alehagen和Johansson 2015.PLoS One 10(12):e0141641)。此外，急性冠状动脉综合征(ACS)患者中低浓度硒与未来的心血管病死亡相关，但稳定型心绞痛患者并不如此(Lubos等人， 2010.Atherosclerosis 209:271–277)。相反，多项硒补充试验的综合分析报告称，补充硒对心血管病死亡率以及所有致命和非致命性心血管疾病事件均无统计学意义的影响(Flores-Mateo等人，2006.Am J Clin Nutr 84:762-773；Rees等人，2013.Cochrane Database Syst Rev CD009671)。总之，迄今为止，随机试验的结果尚不一致，并且补充硒在预防CVD中的作用尚无定论。所研究群体的基线硒状态和补充硒剂量的差异可能是试验研究缺乏一致性的部分原因。补充硒可以使基线硒状态低的人受益，但对处于适当至高状态的人的心血管系统没有影响甚至不良影响。例如，已经摄入足够的硒的人补充额外的硒可能会增加其2型糖尿病的风险(Rayman和Stranges 2013.Free Radical Biol Med 65: 1557-1564)。因此，硒状态与CVD风险之间呈U形关联可能是合理的(Bleys等人，2008.Arch InternMed 168:404-410)。
硒补充研究(Meplan等人，2007.FASEB J 21:3063–3074；Xia等人，2005.Am J Clin Nutr 81:829–834；Burk等人，2006.Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 15:804– 810)表明SePP血浆浓度是最容易获得的人硒营养状态的标志物。但是，一旦营养要求得到满足，SePP的浓度就不能反映硒摄入量的额外增加。
硒蛋白P是一种分泌的糖蛋白，其在血浆中含有大部分硒(Hill等人，1996.J Nutr 126:138–145；Read等人，1990.J Biol Chem 265:17899–17905)。就其硒含量而言，SePP可分成两个结构域。N末端结构域(约占氨基酸序列的三分之二)在U-x-x-C氧化还原基序中包含1个硒代半胱氨酸(U)。较短的C-末端结构域包含多个硒代半胱氨酸，例如在大鼠、小鼠和人类中为9个。
全长SePP存在于血浆中，但也存在硒含量降低的缩短形式。从大鼠血浆纯化的SePP以4种亚型存在。除了含有10个硒代半胱氨酸残基的全长亚型外，还存在较短的亚型，它们终止于第二、第三和第七个硒代半胱氨酸位置。这些亚型分别包含1、2和6个硒代半胱氨酸残基(Himeno等人，1996.J Biol Chem 271：15769–157759；Ma等人，2002.J Biol Chem 277：12749-12754)。有证据表明小鼠(Hill等人，2007.J Biol Chem 282:10972–1098)和人类(Akesson等人，1994.Biochim Biophys Acta 1204:243–249)中分别存在SePP亚型。从结构上讲，人SePP是含有381个氨基酸残基的蛋白质(SEQ ID No.1)，其中10个被预测为59、300、318、330、345、352、367、369、376和378位的Sec残基。
其分泌形式(在信号序列切割后)含有362个氨基酸残基(SEQ ID NO.2)，并且可以含有翻译后修饰，其可以包含磷酸化和多个位点的糖基化。此外，已经鉴定出几个片段，其包括含有SePP N-末端或C-末端部分的片段(Ballihaut等人，2012.Metallomics 4:533- 538；Hirashima等人，2003.Biol Pharm Bull 26(6):794-798)。
肝脏在血浆中产生大部分的SePP，其周转迅速。SePP还可以在其他组织中表达，并可能由其他组织分泌(Hill等人，1993.Proc Natl Acad Sci USA 90:537–541；Yang等人， 2000.Biochim Biophys Acta 1474:390–396)。肝脏从多种来源获取硒，并将其分配于硒蛋白的合成和从生物体排泄之间。具体而言，肝脏合成其固有的硒蛋白以及分泌的硒分子SePP和排泄代谢物。因此，通过代谢可用的硒在硒蛋白合成途径和硒排泄代谢产物合成途径之间的分布，全身硒似乎在肝脏中得以调节。
据报道，T2DM和糖尿病前期患者中循环硒蛋白P浓度升高，并且有相关显示与动脉粥样硬化有关(Yang,等人，2011.J.Clin.Endocrinol.Metab.96:E1325–E1329)。此外，超重和肥胖患者的SePP浓度升高(Chen等人，2017.Obes Res Clin Pract 11(2):227-232)。相反，败血症中SePP浓度降低，可能是硒浓度下降的原因(Hollenbach等人，2008.Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 22:24–32)或肝脏的SePP释放减少的原因(Renko等人，2009.FASEB J23:1758-1765)。在已证实有心血管疾病的患者中，还发现与代谢综合征状态相关的循环SePP水平显著降低(Gharipour等人，2017.J Gene Med 19: e2945)。
血清硒和硒蛋白P水平之间存在高度相关性(Andoh等人，2005.Nutrition 21(5): 574–9)。
已知有几种通过基于抗体的测定法实现的SePP定量方法：放射免疫测定法(Hill 等人，1996.J Nutr 126:138–45)、酶联免疫吸附测定法(Andoh等人，2005.Nutrition 21 (5):574–9)、非常灵敏的化学发光免疫测定法(Hollenbach等人，2008.Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 22:24–32)以及最近使用的三明治SELENOP-ELISA，其已针对标准参考材料进行了校准(Hybsier等人，2017.Redox Biology 11:403-414)。
在WO2015/185672中已经描述了主要是表现出血浆SePP值降低的糖尿病的患者的所有原因死亡的风险增加。
本发明的主题是研究SePP用于预测健康受试者发生第一次心血管事件(包括心血管病死亡)的风险的预后和诊断能力。为了解决这个问题，我们在瑞典的前瞻性群组研究(马尔默预防项目(MPP))中测量了SePP，并且将这一生物标志物的基线水平与在随访的10年中的第一次心血管事件(包括心血管病死亡)相关联。
令人惊讶地，已经表明硒蛋白P和/或其片段是用于预测特别是在吸烟者中发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险的强大且非常重要的生物标志物。
本发明的主题是一种用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，所述方法包括
a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，
b)将所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与所述受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险相关联。
本发明的主题是如上所定义的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述受试者的样品中确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加。
本发明的主题是如上所定义的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
如本文所用，术语“受试者”是指活的人类或非人类生物。优选地，本文的受试者是人类受试者。如果没有另外说明，则受试者可以是健康的或患病的。
在一个实施方案中，所述受试者不服用他汀类药物或不在接受他汀类药物治疗。
术语“降低的水平”是指低于某个阈值水平的水平。术语“增加的水平”是指高于某个阈值水平的水平。
体液可以选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊髓液(CSF)和唾液。
术语“确定硒蛋白P的水平”是指通常确定针对前述分子内某一区域的免疫反应性。这意味着没有必要选择性地测量某个片段。应当理解，用于确定硒蛋白P和/或其片段水平的结合剂与包含所述结合剂结合区域的任何片段结合。所述结合剂可以是抗体或抗体片段或非IgG支架。
在一个具体的实施方案中，通过免疫测定法测量硒蛋白P的水平，并且所述结合剂是与硒蛋白P和/或其片段结合的抗体或抗体片段。
多种免疫测定法是已知的并可用于本发明的测定法和方法，这些免疫测定法包括：放射免疫测定法(“RIA”)、均相酶多重免疫测定法(“EMIT”)、酶联免疫吸附测定法(“ELISA”)、辅酶重激活免疫测定法(“ARIS”)、化学发光和荧光免疫测定法、基于Luminex的微珠阵列、蛋白质微阵列测定法以及快速测试格式，例如免疫色谱试纸测试(“试纸条免疫测定法”)和免疫色谱测定法。
在本发明的一个实施方案中，这种测定法是使用任何种类的检测技术的夹心免疫测定法，包括但不限于酶标记、化学发光标记、电化学发光标记，优选全自动测定法。在本发明的一个实施方案中，这种测定法是酶标记的夹心测定法。自动化或全自动测定法的实例包括可用于以下系统之一的测定法：Roche
Abbott
Siemens
Brahms
Biomerieux
Alere
在本发明的一个实施方案中，它可以是所谓的POC测试(床旁检测)，这是测试技术，所述测试技术允许在患者旁不到1小时内进行测试而无需全自动测定系统。这项技术的一个实例是免疫色谱测试技术。
在本发明的一个实施方案中，所述两种结合剂中的至少一种被标记以便被检测到。
在一个优选的实施方案中，所述标记选自化学发光标记、酶标记、荧光标记、放射性碘标记。
测定法可以是均相或异相或测定法，竞争性和非竞争性测定法。在一个实施方案中，所述测定法为夹心测定法的形式，其为非竞争性免疫测定法，其中待检测和/或待定量的分子与第一抗体和第二抗体结合。所述第一抗体可以结合至固相，例如珠粒，孔或其他容器的表面，芯片或条带，第二抗体是例如用染料，用放射性同位素或反应性或催化活性部分标记的抗体。然后通过适当的方法测量与分析物结合的标记抗体的量。“夹心测定法”涉及的一般组成和程序是众所周知的，并且是技术人员已知的(《免疫测定手册(The Immunoassay Handbook)》,David Wild编,Elsevier LTD,Oxford；第3版(2005年5月), ISBN-13:978-0080445267；Hultschig C等人,Curr Opin Chem Biol.2006年2月；10(1):4- 10.PMID:16376134)。
在另一个实施方案中，所述测定法包含两个捕获分子，优选抗体，它们均以分散体形式存在于液体反应混合物中，其中第一标记组分连接至所述第一捕获分子，其中所述第一标记组分是基于荧光或化学发光猝灭或扩增的标记系统的一部分，并且所述标记系统的第二标记组分连接到第二捕获分子，以便在两个捕获分子都与被分析物结合后产生可测量的信号，其允许检测包含样品的溶液中形成的夹心复合物。
在另一个实施方案中，所述标记系统包含稀土穴状化合物或稀土螯合物，与荧光染料或化学发光染料，特别是花青类染料组合。
在本发明的上下文中，基于荧光的测定法包括使用染料，其可以例如选自FAM(5-或6-羧基荧光素)，VIC，NED，荧光素，异硫氰酸荧光素(FITC)，IRD-700/800，花青染料，例如CY3，CY5，CY3.5，CY5.5，Cy7，三仙胶，6-羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素(HEX)，TET，6-羧基4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基荧光素(JOE)，N,N,N',N'-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)，6-羧基-X-罗丹明(ROX)，5-羧基罗丹明6G(R6G5)，6-羧基罗丹明6G(RG6)，若丹明，若丹明绿，若丹明红，若丹明110，BODIPY染料，例如BODIPY TMR，俄勒冈州绿，香豆素，例如伞形酮，苯甲酰亚胺，例如Hoechst 33258；菲啶，例如得克萨斯红，雅基马黄，Alexa Fluor，PET，溴化乙锭，吖啶染料，咔唑染料，吩恶嗪染料，卟啉染料，聚甲炔染料等。
在本发明的背景下，基于化学发光的测定法包括使用染料，基于(Kirk-Othmer, 《化工技术百科全书(Encyclopedia of chemical technology)》,第4版,执行编辑, J.I.Kroschwitz；编辑,M.Howe-Grant,John Wiley&Sons,1993,第15卷,第518-562页,通过 引用并入本文中,包括第551-562页的引文)中描述的化学发光材料的物理原理。化学发光标记可以是吖啶酯标记，涉及异鲁米诺标记的类固醇标记等。优选的化学发光染料是吖啶酯。
酶标记可以是乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CPK)、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、酸性磷酸酶，6-磷酸葡萄糖脱氢酶等。
在根据本发明的用于确定样品中的硒蛋白P和/或其片段的测定法的一个实施方案中，所述测定法的测定灵敏度为<0.100mg/L，优选<0.05mg/L，更优选<0.01mg/L。
根据本发明，针对硒蛋白P和/或其片段的诊断结合剂选自抗体，例如IgG，典型的全长免疫球蛋白，或至少包含重链和/或轻链的F可变域的抗体片段，例如，化学偶联的抗体(抗原结合片段)，其包括但不限于Fab片段，所述Fab片段包括Fab微型抗体，单链Fab抗体，具有表位标签的单价Fab抗体，例如Fab-V5Sx2；与CH3结构域二聚的二价Fab(微型抗体)；二价Fab或多价Fab，例如借助于异源结构域多聚，例如通过dHLX结构域的二聚形成，例如Fab-dHLX-FSx2；F(ab')2片段、scFv片段、多聚多价或/和多特异性scFv片段、二价和/或双特异性双抗体，
(双特异性T细胞衔接子)、三功能抗体、多价抗体，例如来自与G不同的类别；单域抗体，例如来自骆驼科动物或鱼类免疫球蛋白的纳米抗体。
在一个具体的实施方案中，硒蛋白P和/或其片段的水平是通过使用选自如下文更详细描述的与硒蛋白P和/或其片段结合的抗体、抗体片段、适体、非Ig支架的结合剂的测定法来测定的。
如本文中提到的，“测定法”或“诊断测定法”可以是在诊断领域中应用的任何类型。这样的测定法可以基于待检测的被分析物以一定亲和力与一种或多种捕获探针的结合。关于捕获分子与靶分子或所关注分子之间的相互作用，亲和常数大于107M-1，优选为108M-1，更优选为大于109M-1，最优选为大于1010M-1。结合亲和力可以使用例如在德国卡塞尔的Biaffin(http://www.biaffin.com/de/)，作为服务分析提供的Biacore方法确定。
在本发明的上下文中，“结合剂分子”是可用于结合样品中的靶分子或所关注分子，即被分析物(即，本发明上下文中的硒蛋白P及其片段)的分子。因此，结合剂分子必须在空间和表面特征(例如表面电荷、疏水性、亲水性、路易斯供体和/或受体的存在与否)两者方面适当地成形，以特异性结合靶分子或所关注分子。因此，结合可以例如通过捕获分子与靶分子或所关注分子之间的离子、范德华、π-π、σ-π、疏水或氢键相互作用或上述相互作用中的两种以上的组合来介导。在本发明的上下文中，结合剂分子可以例如选自核酸分子、碳水化合物分子、PNA分子、蛋白质、抗体、肽或糖蛋白。优选地，结合剂分子是抗体，包括其对所关注的靶标或分子具有足够亲和力的片段，并且包括重组抗体或重组抗体片段，以及所述抗体的化学和/或生物化学修饰的衍生物或衍生自其具有至少12个氨基酸长度的变体链的片段。
除了抗体之外，本领域中众所周知其他生物聚合物支架可复合靶分子，并已用于产生高靶标特异性的生物聚合物。实例是适体、spiegelmer、抗运载蛋白和芋螺毒素。非Ig支架可以是蛋白质支架，并且可以用作抗体模拟物，因为它们能够结合配体或抗原。非Ig支架可以选自基于四连蛋白的非Ig支架(例如，在US 2010/0028995中描述)，纤连蛋白支架(例如，在EP 1266 025中描述)；基于脂钙蛋白的支架(例如，在WO 2011/154420中描述)；泛素支架(例如，WO 2011/073214中描述)、转移支架(例如，在US 2004/0023334中描述)，蛋白A支架(例如，在EP 2231860中描述)，基于锚蛋白重复序列的支架(例如，在WO 2010/060748中描述)，微蛋白(优选为形成胱氨酸结的微蛋白)支架(例如，在EP 2314308中描述)，基于Fyn SH3域的支架(例如，在WO 2011/023685中描述)，基于EGFR-A域的支架(例如，在WO 2005/040229中描述)和基于库尼兹域的支架(例如，在EP 1941867中描述)。
在本发明的一个实施方案中，所述两种结合剂中的至少一种结合至作为磁性粒子和聚苯乙烯表面的固相。
或者，可以通过其他分析方法，例如质谱法来确定任何上述被分析物的水平。
在根据本发明的方法的一个具体实施方案中，所述受试者从未发生过心血管事件并且从未患有任何心血管疾病。在根据本发明的方法的另一个具体实施方案中，所述受试者患有颈动脉斑块，但是没有颈动脉疾病的症状。检测动脉粥样硬化疾病的存在和监测其消退、停滞或进展的一种既定方法是测量内膜中膜厚度(IMT)(de Groot等人，2008.Nature Reviews Cardiology 5,280-288)。这是对动脉壁最内两层内膜和中膜的厚度的测量。通常通过外部超声进行测量，有时通过内部侵入性超声导管进行测量。FDA已批准IMT作为动脉粥样硬化疾病的替代标志物，用于临床试验。IMT的程度与心血管结局及其随时间的变化(每年具有统计学意义的IMT)和药物疗效有关(de Groot等人，2008.Nature Reviews Cardiology 5；Hedblad等人，2001.Circulation 103:1721-1726)。
在本发明的另一个具体实施方案中，当从所述受试者获取体液样品时，所述受试者无患心血管疾病倾向，例如无糖尿病前期、空腹血糖受损或糖尿病。
所述心血管事件或心血管疾病可以选自心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心肌梗塞和中风。所述心血管事件或心血管疾病可以选自心肌梗塞、急性心力衰竭、中风，并且所述心血管病死亡选自与心肌梗塞、中风或急性心力衰竭有关的心血管病死亡。
在一个实施方案中，所述心血管事件或心血管疾病可以选自心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压、心肌病和心肌梗塞。所述心血管事件或心血管疾病可以选自心肌梗塞、急性心力衰竭，并且所述心血管病死亡选自与心肌梗塞或急性心力衰竭有关的心血管病死亡。
在一个实施方案中，所述心血管事件或心血管疾病可以选自心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压、心肌病和心肌梗塞，但是所述心血管事件或心血管疾病不是中风。所述心血管事件或心血管疾病可以选自心肌梗塞、急性心力衰竭，但所述心血管事件或心血管疾病不是中风，并且所述心血管病死亡选自与心肌梗塞或急性心力衰竭相关的心血管病死亡，但是所述心血管病死亡与中风无关。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，所述方法用于预防第一次心血管事件或预防心血管疾病。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，所述方法用于预防不是中风的第一次心血管事件，或预防不是中风的心血管疾病。
在本发明的一个具体实施方案中，所述第一次心血管事件是选自以下的急性心血管事件：心肌梗塞、急性心力衰竭、中风、冠状动脉血运重建以及与心肌梗塞、中风或急性心力衰竭有关的心血管病死亡。
在本发明的一个具体实施方案中，所述第一次心血管事件是选自以下的急性心血管事件：心肌梗塞、急性心力衰竭、冠状动脉血运重建和与心肌梗塞或急性心力衰竭有关的心血管病死亡。
在本发明的一个具体实施方案中，所述第一次心血管事件是选自以下的急性心血管事件：心肌梗塞、急性心力衰竭、冠状动脉血运重建，但不是中风，以及与心肌梗塞或急性心力衰竭有关但与中风无关的心血管病死亡。
在本发明的一个实施方案中，所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者(过去，例如数周前，数月前或数年前吸烟的人)。吸烟者被定义为吸烟的受试者，例如定期抽烟(包括偶尔抽烟，例如社交抽烟或某一天抽烟)。
第一次心血管事件或心血管病死亡的风险是指在一定时间段内由于心血管原因而发生事件的风险或由于心血管原因而死亡的风险。在一个具体的实施方案中，所述时间段在10年内，或在8年内，或在5年内或在2.5年内。
第一次心血管事件或心血管病死亡的风险是指在一定时间段内由于心血管原因而发生事件或由于心血管原因而死亡的风险，但其中所述第一次心血管疾病或心血管病死亡不是中风，或与中风无关。在一个具体的实施方案中，所述时间段在10年内，或在8年内，或在5年内或在2.5年内。
糖尿病的定义如下：在基线检查时，有医生诊断病史或正在服用抗糖尿病药物或空腹全血葡萄糖>/＝6.1mmol/l(请注意，这也就是血浆中7.0mmol/l)。
糖尿病前期或空腹血糖受损(IFG)定义为全血空腹血浆葡萄糖>/＝5.4至<6.1mmol/l(相当于血浆中6.1-6.9mmol/l)。
在根据本发明的方法的一个具体实施方案中，所述受试者是空腹全血葡萄糖低于5.4mmol/l(其对应于血浆中＜6.1mmol/l)的非糖尿病受试者。
正常血压/高血压(HBP)的定义如下：
HBP定义为收缩压>/＝140mmHg，舒张压>/＝90mmHg或正在服用降压药物。血压正常的受试者是所有其他受试者，即收缩压<140mmHg或舒张压<90mmHg或未服用降压药物的受试者。
在另一个实施方案中，另外确定至少一个临床参数，其中所述临床参数选自：年龄、糖尿病的存在、当前吸烟、收缩压、舒张压、体重指数(BMI)、降压药治疗、腰臀比、腰围。
在本发明方法的一个具体实施方案中，另外在所述受试者的体液中确定至少一种其他生物标志物，并将其与所述发生第一次心血管事件的风险相关联，其中所述另外的生物标志物选自：神经降压素原1-117(PNT 1-117)、C反应蛋白(CRP)、脑钠肽原1-108(proBNP1-108)、proBNP、BNP、心钠肽原1-98(proANP-N-末端片段)、pro-ANP及其长度为至少5个氨基酸的片段、肾上腺髓质素、肾上腺髓质素原(proADM)及其长度为至少5个氨基酸的片段、ST-2、GDF15、半乳凝素-3、肽素、人类生长激素(hGH)、空腹血糖或血浆葡萄糖、甘油三酸酯、HDL胆固醇或其亚部分、LDL胆固醇或其亚部分、胰岛素、胱抑素C。
本发明的主题还是前述段落中任一项所定义的用于确定发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险的方法，其中执行所述方法以便将所述受试者分入到下文进一步定义的风险组。在本发明的具体实施方案中，使用所述方法以便将受试者分入到发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险组，例如，低风险组、中等风险组或高风险组。发生第一次心血管事件或心血管病死亡的低风险意味着与未发生第一次心血管事件或心血管病死亡的健康受试者的预定值相比，硒蛋白P和/或其片段的值基本没有降低。当与未发生第一次心血管事件或心血管病死亡的健康受试者的预定值相比，硒蛋白P和/或其片段的水平升高时，存在中等风险；而当硒蛋白P和/或其片段的水平在基线测量时显著降低，并在随后的分析中继续降低时，则存在高风险。
硒蛋白P的片段可以选自SEQ ID No.3至15。
用于确定发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险的阈值可以是健康群体的较低的正常范围，例如为中位数5.5mg/L，更优选为5.0mg/L，甚至更优选为4.5mg/L，最优选为4.0mg/L。阈值范围在4.0到5.5mg/L之间是有用的。这些阈值与实施例中提到的校准方法有关。
所有阈值和值必须与根据实施例使用的测试和校准相关联来看。本领域技术人员可知道阈值的绝对值可能会受到所使用的校准的影响。这意味着本文给出的所有值和阈值应在所使用的校准的上下文中理解。
阈值水平可以通过测量确实显现某种病状(例如心血管事件)的受试者的样品和未显现所述病状的受试者的样品来确定。确定阈值的一种可能性是绘制“正常”群体(例如未显现病状的受试者)和“疾病”群体(例如确实显现病状的受试者)中变量值对比其相对频率的接受者工作特征曲线(ROC曲线)计算。正显现或未显现某种病状的受试者的标志物水平的分布可能会重叠。在这些情况下，测试不能以100％的准确性绝对区分“正常”与“疾病”，重叠区域表示测试无法区分正常与“疾病”。选择一个阈值，在此阈值以上(或在所述阈值以下，取决于标志物随“疾病”的变化方式)，所述测试被认为是异常的，而在所述阈值以下，所述测试被认为是正常的。ROC曲线下面积是感知的测量将允许正确识别病状的概率的度量。即使测试结果不一定提供准确的数字，也可以使用ROC曲线。只要可以对结果进行排序，就可以创建ROC曲线。例如，可以根据程度(例如1＝低，2＝正常，3＝高)对“疾病”样本的测试结果进行排序。可以将此排序与“正常”群体中的结果相关联，并创建ROC曲线。这些方法是本领域众所周知的(Hanley等人，1982.Radiology 143：29-36)。优选地，选择阈值以提供大于约0.5，更优选大于约0.7，还更优选大于约0.8，甚至更优选大于约0.85，并且最优选大于约0.9的ROC曲线面积。在此上下文中，术语“约”是指给定测量值的+/-5％。ROC曲线的水平轴代表(1-特异性)，其随着假阳性率而增加。曲线的垂直轴表示灵敏度，其随着真阳性率而增加。因此，对于选择的特定截止值，可以确定(1-特异性)的值，并且可以获得相应的灵敏度。ROC曲线下面积是对测得的标志物水平将允许正确识别疾病或病状的概率的度量。因此，ROC曲线下面积可用于确定测试的有效性。优势比是效应大小的度量，描述了两个二进制数据值之间关联或非独立的强度(例如，测试阴性组中事件发生的几率与测试阳性组中事件发生的几率之比)。
阈值水平可以例如从卡普兰-梅尔分析获得，其中疾病的发生或严重病状和/或死亡的概率与例如群体中各个标志物的四分位数相关联。根据这一分析，标志物水平高于75％的受试者患本发明疾病的风险显著增加。通过对经典风险因素进行调整的Cox回归分析进一步支持了这一结果。与所有其他受试者相比，最高(或最低四分位数，取决于标志物随“疾病”的变化方式)与根据本发明患病风险增加或出现严重病状和/或死亡的可能性增加高度相关。
其他优选的截止值是例如参考群体的10％、5％或1％。通过使用比25％高的百分位数，可以减少识别出的假阳性受试者的数量，但可能会错过识别出处于中等风险但风险仍会增加的受试者。因此，可能会根据是以同时识别出“假阳性”为代价来识别大多数处于风险中的受试者更适合，还是以错过若干处于中等风险的受试者为代价来主要识别出处于高风险的受试者更适合，调整截止值。
本领域技术人员知道如何确定这种统计上显著的水平。
本发明的主题还是前述段落中任一项中的用于确定发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险的方法，其中不止一次执行所述方法以监测发生第一次心血管事件或心血管病死亡的风险。可以执行所述监测以便评估所述受试者对使用硒蛋白P和/或其片段的测量所采取的预防和/或治疗措施的反应。
在本发明的一个实施方案中，样品选自全血、血浆和血清。
预防性治疗或干预是补充硒。硒可以亚硒酸盐、硒酸盐或硒代蛋氨酸(L-硒代蛋氨酸)的形式应用。
补充硒可以与维生素(例如维生素E，维生素C，维生素A)和/或矿物质营养素(例如碘、氟化物、锌)和/或辅因子(例如辅酶Q10)组合应用。
心肌梗塞(MI)，通常称为心脏病发作，发生在血液流向心脏的一部分减少或停止，从而损害心肌时。最常见的症状是胸痛或不适，可蔓延至肩膀、手臂、背部、颈部或下巴。心肌梗塞可分为ST段抬高型心肌梗塞(STEMI)或非ST段抬高型心肌梗塞(NSTEMI)。
心力衰竭(HF)是一种心脏病状，发生在心脏结构或功能的问题削弱其提供足够血流以满足人体需要的能力时。它会引起多种症状，特别是在休息或运动时呼吸急促(SOB)，体液潴留迹象，例如肺部充血或踝关节肿胀，以及客观证据表明休息时心脏的结构或功能异常。急性心力衰竭(AHF)定义为心力衰竭的迹象和症状迅速发作，导致需要紧急治疗或住院。AHF可以表现为急性新发HF(先前无心功能不全的患者新发AHF)或慢性HF的急性代偿失调。
中风被定义为由脑血管疾病引起的急性局灶性神经功能缺陷。中风的两种主要类型是缺血性和出血性，分别约占85％和15％。如上所述，在一些具体的实施方案中，本文公开的用于评估获得第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法不是那些其中中风是第一次心血管事件或其中心血管病死亡与中风有关的方法。
冠状动脉血运重建包括经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉搭桥移植(CABG)。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是一种非手术程序，用于治疗在冠状动脉疾病中发现的心脏冠状动脉变窄(狭窄)。通过股动脉或桡动脉进入血流后，所述程序使用冠状动脉导管插入术在X射线成像上可视化血管。此后，介入心脏病学家可以使用球囊导管进行冠状动脉血管成形术，在所述球囊导管中，放气的球囊会被推入阻塞的动脉并充气以缓解变窄；可以部署诸如支架之类的某些装置以保持血管开放。还可以执行各种其他程序。冠状动脉搭桥手术，也称为冠状动脉搭桥移植(CABG，发音为“卷心菜”)手术，以及通俗地说是心脏搭桥或搭桥手术，是一种恢复正常血液流向阻塞的冠状动脉的手术程序。当冠状动脉阻塞率为50％至99％时，通常需要进行此手术。
本发明的主题还在于在使用硒蛋白P和/或其片段的测量被确定为具有发生第一次心血管事件或心血管病死亡的高风险的受试者中补充硒，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
本发明的主题还在于在通过使用硒蛋白P和/或其片段的测量被确定为具有发生第一次心血管事件或心血管病死亡的高风险的受试者中补充硒，其中中风不是所述第一次心血管事件且其中所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中如根据本发明描述的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中如根据本发明所述的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且其中所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中如根据本发明所述的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0和5.5mg/L之间。
本发明的主题是用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡风险的受试者的硒，其中如根据本发明所述的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且其中所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是根据前述实施方案中任一项所述的用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所述受试者是吸烟者。
本发明的主题是一种试剂盒，其包含一盒香烟或烟碱消耗品和包含硒的片剂。
本发明的主题是一种治疗具有发生第一次心血管事件风险或心血管病死亡风险的受试者的方法，其中当所述受试者发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险增加时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
本发明的主题是一种治疗具有发生第一次心血管事件风险或心血管病死亡风险的受试者的方法，其中当所述受试者发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险增加时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中如根据本发明所确定的，所述受试者发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险增加时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
本发明的主题是一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中如根据本发明所确定的，所述受试者发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险增加时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且其中所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是根据上述实施方案的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0和5.5mg/L之间。
本发明的主题是根据上述实施方案的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且其中所述心血管病死亡与中风无关。
本发明的主题是根据前述实施方案中任一项的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所述受试者是吸烟者。
本发明的主题是根据前述实施方案中任一项的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所述受试者是吸烟者，其中中风不是所述第一次心血管事件，并且其中所述心血管疾病死亡与中风无关。
本发明的主题是一种包括烟碱消耗品和包含硒的固体组合物的试剂盒。烟熏消耗品是含烟草的消耗品，例如含烟草的香烟、雪茄或烟碱贴剂。
硒的固体剂型例如为片剂、胶囊、颗粒、粉剂、小袋剂、可重构粉剂、干粉吸入剂和咀嚼剂。
所述试剂盒可以是分装试剂盒，这意味着烟碱消耗品和包含硒的固体组合物可以是不同实体。但是，包含硒的固体组合物也可能包含在烟碱消耗品中，例如包含硒的粉末与烟碱消耗品的烟草混合。
本发明的主题还是监测根据以下第15至23项中任一项的治疗方法的方法，其中根据以下第1至14项中任一项的评估风险的方法，其中所述方法至少执行两次。因此，在施用硒组合物期间，在受试者的样品中确定硒，以检查是否继续施用硒。用于监测目的的这一确定可以在治疗期间的不同时间点进行，例如每天一次或每周一次。
本发明的实施方案是：
1.一种用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，所述方法包括
a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，
b)将所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与所述受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险相关联。
2.根据第1项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述受试者的样品中确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加。
3.根据第1项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
4.根据第1至3项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值是通过绘制“正常”群体(例如未显现病状的受试者)和“疾病”群体(例如已显现病状的受试者)中变量值对比其相对频率的接受者工作特征曲线(ROC曲线)计算来确定的。
5.根据第1至4项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值是健康群体的较低的正常范围，例如为中位数5.5mg/L，更优选为5.0mg/L，甚至更优选为4.5mg/L，最优选为4.0mg/L。
6.根据第1至5项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者在获取样品时从未发生过心血管事件并且从未患有任何心血管疾病。
7.根据第1至6项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述第一次心血管事件选自心肌梗塞、急性心力衰竭、中风、冠状动脉血运重建，并且所述心血管病死亡选自与心肌梗塞、中风或急性心力衰竭相关的心血管病死亡。
8.根据第1至7项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
9.根据第1至8项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量已经通过免疫测定法使用结合SEQ ID No.2的至少一种结合剂确定。
10.根据第9项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述至少一种结合剂是抗体或其片段。
11.根据第1至8项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量已经通过质谱法确定。
12.根据第1至11项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者不患有糖尿病。
13.根据第1至12项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中发生包括死亡在内的第一次心血管事件的所述风险是对从所述受试者获取样品后10年，优选8年，优选5年，优选2.5年的一段时间进行评估。
14.根据第1至13项所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述样品选自全血、血浆和血清。
15.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
16.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中如根据第1至14项的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
17.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中如根据第1至14项的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
18.根据第15至17项中任一项所述的用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
19.一种试剂盒，其包含烟碱消耗品和包含硒的固体组合物。
20.一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中当所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
21.一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中如根据第1至14项的方法所确定的，当所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
22.根据第21项所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
23.根据第20至22项中任一项所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
24.一种监测根据第15至23项中任一项所述的治疗方法的方法，其中执行根据第1至14项中任一项所述的评估风险的方法至少两次。
25.根据第15至24项中任一项所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所施用的硒选自亚硒酸盐、硒酸盐或硒代蛋氨酸(L-硒代蛋氨酸)。
26.在以上第1至25项的具体实施方案中，所述第一次心血管事件不是中风，和/或所述心血管病死亡与中风无关。
实施例
实施例1：测定法说明
使用Selenotest ELISA(Hybsier等人，2017.Redox Biology 11:403-414； Hybsier等人，2015.Perspectives in Science 3:23-24)，一种生色酶联免疫吸附测定法，定量确定血清样品中的人硒蛋白P。Selenotest ELISA是一种以96孔板形式进行的夹心酶免疫测定，对于抗原捕获和检测步骤使用两种不同的硒蛋白P特异性单克隆抗体。通过针对NIST SRM 1950标准参考物质的连续稀释液进行测量，确定了校准物和对照的硒蛋白P浓度。通过用纯化的重组硒蛋白P乳液免疫接种小鼠，产生单克隆抗体(Ab)。将特异性单克隆Ab5固定为捕获-Ab，将特异性mAb2用作检测-Ab。定量下限(LLOQ)确定为11.6μg/L硒蛋白P浓度，定量上限(ULOQ)为538.4μg/L，从而确定了工作范围为在11.6至538.4μg/L之间的硒蛋白P浓度。20％CV时的交点定义了检出限(LOD)，并且在硒蛋白P浓度为6.7μg/L时达到，即比正常提供的受试者的平均血清SePP浓度低约500倍。在测定法的工作范围内稀释后信号呈线性，SePP在室温下在血清中稳定24h。有关测定法的更多详细信息，请参见Hybsier等 人，2017.Redox Biology 11:403-414。
实施例2：MPP研究
研究说明
基于群体的马尔默预防项目(MPP)是瑞典的单中心前瞻性基于群体的研究。在1974年至1992年之间，总共招募了来自马尔默市地区的33,346名具有相同种族背景的男女，并筛选了全因死亡和心血管疾病(CVD)的传统危险因素。有关基线程序的详细说明可以在其他地方找到(Fedorowski等人，2010. Eur HeartJ31:85–91；Berglund等人，1996.J Intern Med 239:489–97)。在2002年至2006年间，最初的MPP群组的所有幸存者都应邀接受了再检查。其中，有18,240名参与者(n＝6,682名女性)响应了邀请，并进行了再检查，包括血液采样并立即在-80℃下储存EDTA血浆等分试样。2002-2006年的再检查代表当前研究的基线时间点。
18240名接受硒蛋白P检验的受试者中有5060名是随机样本(平均年龄69岁)。4366名受试者先前没有CVD(心肌梗塞、中风和冠状动脉血运重建)。患者的平均随访时间为9.3年，其中死亡(n＝1111)，CVD死亡(n＝351)和第一次CVD事件(n＝745)。
统计
值表示为均值和标准差，中位数和四分位差(IQR)，或适当的计数和百分比。在单变量和多变量分析中，使用Cox比例风险回归分析风险因素对事件发生时间终点(死亡率、心血管病死亡和发生第一次心血管事件的时间)的影响。对于所有变量，都对比例风险的假设进行了测试。SePP浓度经对数转化。对于所有连续变量，将风险比(HR)标准化以描述一个IQR变化时的HR。通过卡普兰-梅尔方法使用SePP五分位数绘制的生存曲线用于说明性目的。
结果
表1示出了群组的基线特征。
| 变量 | n＝4366 |
| 年龄 | 69.4(6.2) |
| 男性 | 3008(68.9％) |
| 现在吸烟 | 835(19.1％) |
| AHT | 1476(33.8％) |
| HDL | 1.4(0.4) |
| LDL | 3.7(1.0) |
| BMI | 27.1(6.2) |
| SBP | 146.6(20.3) |
| 普遍的糖尿病 | 466(10.7％) |
| 死亡率 | 1111(25.4％) |
| 心血管病死亡 | 351(8％) |
| 第一次心血管病事件 | 745(17.1％) |
| SePP(mg/L) | 5.5[4.5-6.6] |
在基线时，最低的SePP五分位数组的受试者的吸烟率最高(吸烟者为27.5％)，而SePP五分位数组2-5的受试者的吸烟率为16.4％至18％(P<0.001)。
低的SePP血浆浓度(最低的群体五分位数组＝SePP缺乏)强烈且独立地预测了心血管疾病死亡和第一次心血管事件。
多变量校正分析(针对年龄、性别、吸烟、BMI、收缩压、降压治疗、HDL、LDL、糖尿病进行校正)显示，最低的SePP五分位数组与心血管病死亡强烈且独立相关(Q1对比Q2-5：HR＝2.7(2.3-3.1)，p＜0.0001；连续HR(标准化)＝0.83(0.75-0.95)，p＜0.0001)。
多变量校正分析(针对年龄、性别、吸烟、BMI、收缩压，降压治疗、HDL、LDL、糖尿病进行校正)显示，最低的SePP五分位数与第一次心血管事件强烈且独立相关(Q1对比Q2-5)：HR＝1.5(1.4-1.7)，p＜0.0001；连续HR(标准化)＝0.85(0.79-0.92)，p＜0.0001)。
附图说明
图1示出了心血管病死亡风险与SePP浓度的卡普兰-梅尔图。
图2示出了第一次心血管事件风险与SePP浓度的卡普兰-梅尔图。
序列表
<110> 思芬构技术有限公司（SphingoTec GmbH）
<120> 用于预测第一次心血管事件的硒蛋白P
<130> S75172WO
<150> EP17198129.3
<151> 2017-10-24
<150> EP18162206.9
<151> 2018-03-16
<160> 15
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 381
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(381)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 1
Met Trp Arg Ser Leu Gly Leu Ala Leu Ala Leu Cys Leu Leu Pro Ser
1 5 10 15
Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro
20 25 30
Ala Trp Ser Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser
35 40 45
Val Thr Val Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu
50 55 60
Gln Ala Ser Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly
65 70 75 80
Tyr Ser Asn Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser
85 90 95
Arg Leu Lys Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro
100 105 110
Val Tyr Gln Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn
115 120 125
Gly Ser Lys Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val
130 135 140
Tyr His Leu Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu
145 150 155 160
Glu Ala Ile Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser
165 170 175
Leu Thr Thr Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala
180 185 190
Thr Val Asp Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu
195 200 205
His His His Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser
210 215 220
Glu Asn Gln Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro
225 230 235 240
Pro Gly Leu His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly
245 250 255
His Pro Glu Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu
260 265 270
Gln Lys Lys Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys
275 280 285
Leu Pro Thr Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys
290 295 300
Arg His Leu Ile Phe Glu Lys Thr Gly Ser Ala Ile Thr Xaa Gln Cys
305 310 315 320
Lys Glu Asn Leu Pro Ser Leu Cys Ser Xaa Gln Gly Leu Arg Ala Glu
325 330 335
Glu Asn Ile Thr Glu Ser Cys Gln Xaa Arg Leu Pro Pro Ala Ala Xaa
340 345 350
Gln Ile Ser Gln Gln Leu Ile Pro Thr Glu Ala Ser Ala Ser Xaa Arg
355 360 365
Xaa Lys Asn Gln Ala Lys Lys Xaa Glu Xaa Pro Ser Asn
370 375 380
<210> 2
<211> 362
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(362)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 2
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys Arg His Leu
275 280 285
Ile Phe Glu Lys Thr Gly Ser Ala Ile Thr Xaa Gln Cys Lys Glu Asn
290 295 300
Leu Pro Ser Leu Cys Ser Xaa Gln Gly Leu Arg Ala Glu Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Glu Ser Cys Gln Xaa Arg Leu Pro Pro Ala Ala Xaa Gln Ile Ser
325 330 335
Gln Gln Leu Ile Pro Thr Glu Ala Ser Ala Ser Xaa Arg Xaa Lys Asn
340 345 350
Gln Ala Lys Lys Xaa Glu Xaa Pro Ser Asn
355 360
<210> 3
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(327)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 3
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys Arg His Leu
275 280 285
Ile Phe Glu Lys Thr Gly Ser Ala Ile Thr Xaa Gln Cys Lys Glu Asn
290 295 300
Leu Pro Ser Leu Cys Ser Xaa Gln Gly Leu Arg Ala Glu Glu Asn Ile
305 310 315 320
Thr Glu Ser Cys Gln Xaa Arg
325
<210> 4
<211> 279
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(279)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 4
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg
275
<210> 5
<211> 280
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(280)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 5
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser
275 280
<210> 6
<211> 281
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(281)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 6
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa
275 280
<210> 7
<211> 282
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(282)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 7
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys
275 280
<210> 8
<211> 283
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(283)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 8
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
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245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys
275 280
<210> 9
<211> 284
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(284)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 9
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
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100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
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His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His
275 280
<210> 10
<211> 285
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(285)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 10
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys
275 280 285
<210> 11
<211> 286
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(286)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 11
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly Tyr Ser Asn
50 55 60
Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
65 70 75 80
Tyr Thr His Leu Lys Asn Lys Val Ser Glu His Ile Pro Val Tyr Gln
85 90 95
Gln Glu Glu Asn Gln Thr Asp Val Trp Thr Leu Leu Asn Gly Ser Lys
100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys Arg
275 280 285
<210> 12
<211> 287
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(287)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 12
Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro Ala Trp Ser
1 5 10 15
Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser Val Thr Val
20 25 30
Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu Gln Ala Ser
35 40 45
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Ile Ser Tyr Ile Val Val Asn His Gln Gly Ile Ser Ser Arg Leu Lys
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100 105 110
Asp Asp Phe Leu Ile Tyr Asp Arg Cys Gly Arg Leu Val Tyr His Leu
115 120 125
Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu Glu Ala Ile
130 135 140
Lys Ile Ala Tyr Cys Glu Lys Lys Cys Gly Asn Cys Ser Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala Thr Val Asp
165 170 175
Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu His His His
180 185 190
Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser Glu Asn Gln
195 200 205
Gln Pro Gly Ala Pro Asn Ala Pro Thr His Pro Ala Pro Pro Gly Leu
210 215 220
His His His His Lys His Lys Gly Gln His Arg Gln Gly His Pro Glu
225 230 235 240
Asn Arg Asp Met Pro Ala Ser Glu Asp Leu Gln Asp Leu Gln Lys Lys
245 250 255
Leu Cys Arg Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr
260 265 270
Asp Ser Glu Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys Arg His
275 280 285
<210> 13
<211> 235
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(235)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 13
Met Trp Arg Ser Leu Gly Leu Ala Leu Ala Leu Cys Leu Leu Pro Ser
1 5 10 15
Gly Gly Thr Glu Ser Gln Asp Gln Ser Ser Leu Cys Lys Gln Pro Pro
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Ala Trp Ser Ile Arg Asp Gln Asp Pro Met Leu Asn Ser Asn Gly Ser
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Val Thr Val Val Ala Leu Leu Gln Ala Ser Xaa Tyr Leu Cys Ile Leu
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Gln Ala Ser Lys Leu Glu Asp Leu Arg Val Lys Leu Lys Lys Glu Gly
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Tyr His Leu Gly Leu Pro Phe Ser Phe Leu Thr Phe Pro Tyr Val Glu
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Leu Thr Thr Leu Lys Asp Glu Asp Phe Cys Lys Arg Val Ser Leu Ala
180 185 190
Thr Val Asp Lys Thr Val Glu Thr Pro Ser Pro His Tyr His His Glu
195 200 205
His His His Asn His Gly His Gln His Leu Gly Ser Ser Glu Leu Ser
210 215 220
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225 230 235
<210> 14
<211> 103
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(103)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 14
Lys Arg Cys Ile Asn Gln Leu Leu Cys Lys Leu Pro Thr Asp Ser Glu
1 5 10 15
Leu Ala Pro Arg Ser Xaa Cys Cys His Cys Arg His Leu Ile Phe Glu
20 25 30
Lys Thr Gly Ser Ala Ile Thr Xaa Gln Cys Lys Glu Asn Leu Pro Ser
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Leu Cys Ser Xaa Gln Gly Leu Arg Ala Glu Glu Asn Ile Thr Glu Ser
50 55 60
Cys Gln Xaa Arg Leu Pro Pro Ala Ala Xaa Gln Ile Ser Gln Gln Leu
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Ile Pro Thr Glu Ala Ser Ala Ser Xaa Arg Xaa Lys Asn Gln Ala Lys
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Lys Xaa Glu Xaa Pro Ser Asn
100
<210> 15
<211> 70
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(70)
<223> 在原始公开的序列中Xaa或单字母X表示硒代半胱氨酸（U）
<400> 15
Thr Gly Ser Ala Ile Thr Xaa Gln Cys Lys Glu Asn Leu Pro Ser Leu
1 5 10 15
Cys Ser Xaa Gln Gly Leu Arg Ala Glu Glu Asn Ile Thr Glu Ser Cys
20 25 30
Gln Xaa Arg Leu Pro Pro Ala Ala Xaa Gln Ile Ser Gln Gln Leu Ile
35 40 45
Pro Thr Glu Ala Ser Ala Ser Xaa Arg Xaa Lys Asn Gln Ala Lys Lys
50 55 60
Xaa Glu Xaa Pro Ser Asn
65 70
Claims (25)
1.一种用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，所述方法包括
a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，
b)将所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与所述受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险相关联。
2.根据权利要求1所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述受试者的样品中确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加。
3.根据权利要求1所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
4.根据权利要求1至3所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值是通过绘制“正常”群体(例如未显现病状的受试者)和“疾病”群体(例如已显现病状的受试者)中变量值对比其相对频率的接受者工作特征曲线(ROC曲线)计算来确定的。
5.根据权利要求1至4所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述发生第一次心血管事件的风险或评估所述心血管病死亡的风险增加，其中所述阈值是健康群体的较低的正常范围，例如为中位数5.5mg/L，更优选为5.0mg/L，甚至更优选为4.5mg/L，最优选为4.0mg/L。
6.根据权利要求1至5所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者在获取样品时从未发生过心血管事件并且从未患有任何心血管疾病。
7.根据权利要求1至6所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述第一次心血管事件选自心肌梗塞、急性心力衰竭、中风、冠状动脉血运重建，并且所述心血管病死亡选自与心肌梗塞、中风或急性心力衰竭相关的心血管病死亡。
8.根据权利要求1至7所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
9.根据权利要求1至8所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量已经通过免疫测定法使用结合SEQ ID No.2的至少一种结合剂确定。
10.根据权利要求9所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述至少一种结合剂是抗体或其片段。
11.根据权利要求1至8所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量已经通过质谱法确定。
12.根据权利要求1至11所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述受试者不患有糖尿病。
13.根据权利要求1至12所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中发生包括死亡在内的第一次心血管事件的所述风险是对从所述受试者获取样品后10年，优选8年，优选5年，优选2.5年的一段时间进行评估。
14.根据权利要求1至13所述的用于评估受试者发生第一次心血管事件的风险或评估心血管病死亡的风险的方法，其中所述样品选自全血、血浆和血清。
15.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
16.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中如根据权利要求1至14的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险。
17.用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中如根据权利要求1至14的方法所确定的，所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值，并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的用于治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的硒，其中所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
19.一种试剂盒，其包含烟碱消耗品和包含硒的固体组合物。
20.一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中当所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
21.一种治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中如根据权利要求1至14的方法所确定的，当所述受试者具有增加的发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险时，以药学上可接受的量向所述受试者施用硒。
22.根据权利要求21所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所确定的硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值并且其中所述阈值在4.0至5.5mg/L之间。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所述受试者是当前吸烟者或曾经吸烟者。
24.一种监测根据权利要求15至23中任一项所述的治疗方法的方法，其中执行根据权利要求1至14中任一项所述的评估风险的方法至少两次。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的治疗具有发生第一次心血管事件的风险或心血管病死亡的风险的受试者的方法，其中所施用的硒选自亚硒酸盐、硒酸盐或硒代蛋氨酸(L-硒代蛋氨酸)。
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| REG | Reference to a national code |
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