CN111533684B - 一种吡啶化合物烯基化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶化合物烯基化的方法，属于有机合成技术领域。该方法包括以下步骤：将吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应，得到式Ⅰ的化合物。式Ⅰ：
式I中R包括R1以及可选的R2，其中，R1位于吡啶环的2位，R1包括烷基或取代苯基；R2位于吡啶环的3位至5位中的任意位置，R2包括烷基、取代烷基或苯基，Ar包括烷基、苯基或具有取代基的苯基。该方法使用季铵活化策略来进行吡啶底物的烯基化反应，克服了过去合成这类物质条件苛刻以及反应步骤繁琐等缺点，底物范围广泛，反应选择性良好，并具有较高的产率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种吡啶化合物烯基化的方法。
背景技术
吡啶类化合物是一类重要的杂环，是一种普遍存在的骨架材料，它可以存在于药物、天然产品、功能材料和农业化学等领域。因此，人们致力于吡啶的功能化，以获得更多的吡啶衍生物。
虽然，引入烯基的方法有很多，如亲核取代、Friedel-Crafts allylation和Tsuji-Trost allylation，但这些方法通常存在底物范围有限、大量副产物的生成、反应条件苛刻及预官能团化等问题。此外，吡啶类化合物对芳香亲电取代反应的活性较低，这是一个很大的挑战。
对于烯基化的吡啶化合物的合成方法，现目前还有很大的提升空间。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的包括提供一种吡啶化合物烯基化的方法，该方法能有效克服过去合成吡啶化合物这类物质条件苛刻以及反应步骤繁琐等缺点，底物范围广泛，反应选择性良好。
本发明是这样实现的：
本发明提供一种吡啶化合物烯基化的方法，其包括以下步骤：
将吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应，得到式Ⅰ的化合物：
式Ⅰ的结构式为：
式I中R包括R1以及可选的R2，其中，R1位于吡啶环的2位，R1包括烷基或取代苯基；R2位于吡啶环的3位至5位中的任意位置，R2包括烷基、取代烷基或苯基，Ar包括烷基、苯基或具有取代基的苯基。
优选地，所述式Ⅰ的化合物包括
及
中的任意一种；
在可选的实施方式中，式Ⅰ的化合物包括Z型产物和E型产物，Z型产物与E型产物的产率共为56-97％，优选为90-97％。
在可选的实施方式中，式Ⅰ的化合物中Z型产物与E型产物的比例为(3.4-9)：1，优选为(8.6-9):1。
在可选的实施方式中，加热反应是于100-150℃的条件下进行15-32h，优选地，加热反应是于120℃的条件下进行20h。
在可选的实施方式中，吡啶季铵盐包括N-甲基吡啶季铵盐。
在可选的实施方式中，吡啶季铵盐主要由吡啶和碘甲烷制得。
在可选的实施方式中，吡啶季铵盐包括2-戊基吡啶季铵盐、2-(戊烷-3-基)吡啶季铵盐、2-(3-甲基丁烷-2-基)吡啶季铵盐、2-(3-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐、2-(4-甲基己烷-3-基)吡啶季铵盐、2-(4-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐、2-环己基吡啶季铵盐、2-苯基吡啶季铵盐、2-(对甲苯)吡啶季铵盐、2-(4-甲氧基苯基)吡啶季铵盐、2-(4-氟苯基)吡啶季铵盐、2-(4-氯苯基)吡啶季铵盐、3-甲基-2-(对甲苯)吡啶季铵盐、2-(4-氯苯基)-3-甲基吡啶季铵盐、2-(4-硝基苯基)-3-甲基吡啶季铵盐、2，4-二苯基吡啶季铵盐、4-(叔丁基)-2-苯基吡啶季铵盐、3-甲基-2-苯基吡啶季铵盐、2-(噻吩-2-基)吡啶季铵盐或2-环己基吡啶季铵盐。
在可选的实施方式中，内炔烃包括含苯内炔烃。
在可选的实施方式中，内炔烃包括1-苯基-1-丙炔、二苯乙炔或1，2-二(3，5-二甲基苯基)乙炔。
在可选的实施方式中，内炔烃主要由二炔酸和溴苯制得。
在可选的实施方式中，催化剂包括过渡金属催化剂。
在可选的实施方式中，过渡金属催化剂包括钯催化剂。
在可选的实施方式中，钯催化剂包括Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、[Pd(Cl)(C3H5)]2或PdCl2，优选为Pd(OAc)2。
在可选的实施方式中，配体包括膦配体。
在可选的实施方式中，膦配体包括膦配体包括三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷或2,2’-二苯基膦甲基-1,1’-联苯，优选为三环己基膦四氟硼酸盐。
在可选的实施方式中，一价铜盐包括CuI、CuBr、CuCl、CuCN或CuSCN；优选为CuBr。
在可选的实施方式中，碱包括无机碱。
在可选的实施方式中，无机碱包括特戊酸钾。
在可选的实施方式中，碱还包括有机碱。
在可选的实施方式中，有机碱包括三乙胺。
在可选的实施方式中，当碱同时包括无机碱和有机碱时，以吡啶季铵盐的用量计，无机碱的用量为0.05-0.3当量，有机碱的用量比为10-50mol％。
在可选的实施方式中，当碱同时包括无机碱和有机碱时，以吡啶季铵盐的用量计，无机碱的用量为0.1当量，有机碱的用量比为30mol％。
在可选的实施方式中，当碱同时包括无机碱和有机碱时，以吡啶季铵盐的用量计，催化剂的用量为5-10mol％，一价铜盐的用量为30-80mol％，配体的用量为10-50mol％，有机碱的用量为10-50mol％，无机碱的用量为0.05-0.3当量；优选地，催化剂的用量为10mol％，一价铜盐的用量为50mol％，配体的用量为30mol％，有机碱的用量为0.3当量，无机碱的用量为30mol％。
在可选的实施方式中，溶剂包括氟苯、N,N-二甲基乙酰胺和水。
在可选的实施方式中，氟苯的浓度为0.43-1.0mol/L，优选为0.75mol/L。
在可选的实施方式中，还包括后处理步骤，后处理步骤主要包括对反应后的滤液进行洗涤、去溶剂、萃取，取萃取后的有机相进行柱层析分离。
在可选的实施方式中，洗涤所用试剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
在可选的实施方式中，去溶剂采用减压蒸发的方式进行。
在可选的实施方式中，萃取所用试剂与洗涤所用试剂相同。
在可选的实施方式中，柱层析所用的层析柱为硅胶柱色谱柱。
在可选的实施方式中，柱层析所用的流动相为石油醚和乙酸乙酯。
本发明的有益效果包括：
本发明提供的吡啶化合物烯基化的方法通过吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应得到烯基化的吡啶化合物。该方法采用季铵活化策略进行，反应操作简单，原料容易得到，底物范围较广，产率较高。
其中，1)吡啶非常容易发生季铵化反应，可在C-H官能化体系中原位进行，因而不需要预先安装活化基团；2)吡啶季铵盐的C-H酸性比吡啶氮氧的酸性更强，因此，C-H官能化的活性更高；3)官能化后的吡啶季铵盐在增加的位阻影响下，可在体系中亲核试剂的帮助下，自发地发生脱季铵化反应，因此，不需要额外的反应步骤移除活化基团。该方法在催化剂的催化下，经过C-H活化，烯烃的插入和还原消除等步骤去合成烯基化的吡啶类物质，克服了过去合成这类物质条件苛刻，反应步骤繁琐等缺点。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请提供的吡啶化合物烯基化的方法进行具体说明。
由于吡啶N原子易于与金属配位，从而导致其催化剂中毒而失去活性，目前最有效的方法是将N端进行保护，如将其氧化成吡啶氮氧化合物再进行C-H活化官能化，但该方法需要预先安装活化基团，并且，在脱季铵化反应之后还需要额外的反应步骤移除活化基团，条件苛刻，操作繁琐。
发明人经过长期研究，提出了一种通过吡啶季铵盐策略来进行吡啶底物的烯基化反应的方法。上述“吡啶季铵盐策略”指：吡啶和碘甲烷在乙腈中回流得到吡啶季铵盐，进一步发生C-H官能化，官能化后的吡啶季铵盐在增加的位阻影响下，自发地发生脱甲基化反应。
该方法例如可以包括以下步骤：
将吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应，得到式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ的结构式为：
式I中R包括R1以及可选的R2，其中，R1位于吡啶环的2位，R1包括烷基或取代苯基；R2位于吡啶环的3位至5位中的任意位置，R2包括烷基、取代烷基或苯基，Ar包括烷基、苯基或具有取代基的苯基。
本申请中，吡啶季铵盐作为反应底物，与式I相匹配地，该吡啶季铵盐的吡啶环上具有取代基R，R包括R1以及可选的R2(也即吡啶季铵盐的吡啶环上可以具有R2也可以不具有R2)。
上述作为R1的烷基优选为具有1-7个碳原子的烷基，取代苯基中的取代基例如可以选自烷基、卤素或氰基等，取代基的数量可以为1-2个。
R2例如可包括烷基、取代烷基或苯基，上述作为R2的烷基优选为具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、甲氧基或叔丁基等。
在可选的实施方式中，式Ⅰ的化合物例如可以包括
及
中的任意一种。
在可选的实施方式中，式Ⅰ的化合物包括Z型产物和E型产物，上述两种构型为顺反异构体。
本申请中，Z型产物与E型产物的产率共为56-97％，在一些优选的实施方式中，Z型产物与E型产物的产率共为90-97％。
在可选的实施方式中，式Ⅰ的化合物中Z型产物与E型产物的比例可以为(3.4-9)：1。在一些优选的实施方式中，Z型产物与E型产物的比例为(8.6-9):1。
在可选的实施方式中，加热反应是于100-150℃的条件下进行15-32h。优选地，加热反应是于120℃的条件下进行20h。本申请中将加热反应的条件设置为上述范围，其原因包括：在该条件下反应效果最佳。
在可选的实施方式中，上述吡啶季铵盐主要为N-甲基吡啶季铵盐，其化学结构式可如下所示：
可参考地，上述N-甲基吡啶季铵盐主要由吡啶和碘甲烷制得，其制备方法可参考文献Adv.Synth.Catal.2018,360,3990-3998。此外，也不排除直接通过购买获得。
作为可参考地，上述吡啶季铵盐例如可以但不仅限于包括2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶、2-(戊烷-3-基)吡啶季铵盐、2-(3-甲基丁烷-2-基)吡啶季铵盐、2-(4-甲基己烷-3-基)吡啶季铵盐、2-(3-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐、2-(4-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐、2-环己基吡啶季铵盐、2-苯基吡啶季铵盐、2-(4-甲基苯基)吡啶季铵盐、2-(4-甲氧基苯基)吡啶季铵盐、2-(4-氟苯基)吡啶季铵盐、2-(4-氯苯基)吡啶季铵盐、3-甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶季铵盐、2-(4-氯苯基)-3-甲基吡啶季铵盐、2-(4-硝基苯基)-3-甲基吡啶季铵盐、2，4-二苯基吡啶季铵盐、4-(叔丁基)-2-苯基吡啶季铵盐、3-甲基-2-苯基吡啶季铵盐、2-(噻吩-2-基)吡啶季铵盐或2-(呋喃-2-基)吡啶季铵盐。
对应地，上述吡啶季铵盐的结构式依次如下：
采用该类化合物作为底物，可使吡啶的季铵化反应在C-H官能化体系中原位进行，无需预先安装活化基团。
本申请中，炔烃采用内炔烃，也即与烃基两端相连的为取代基而非H。采用端烃基不能发生相关的烯基化反应。
在可选的实施方式中，内炔烃可包括1-苯基-1-丙炔、二苯乙炔或1，2-二(3，5-二甲基苯基)乙炔。
可参照地，本申请中的内炔烃主要由二炔酸和溴苯制得，其制备方法可参考文献J.Org.Chem.,2010,75,6244–6251。此外，也不排除直接通过购买获得。
承上，吡啶季铵盐与内炔烃作为吡啶化合物烯基化的反应主体，在反应过程中将炔烃的双键打开并将吡啶季铵盐插入打开的双键中。
在可选的实施方式中，反应过程中所使用的催化剂包括过渡金属催化剂。优选地，过渡金属催化剂包括钯催化剂，如Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、[Pd(Cl)(C3H5)]2或PdCl2等，优选包括(或优选为)Pd(OAc)2，以利于产物获得更高的产率。
值得说明的是，本申请中通过采用过渡金属钯作为催化剂，较其它过渡金属元素能够有效提高反应速率。
在可选的实施方式中，配体包括膦配体，该类配体是基于本申请中采用的钯催化剂针对性设置的，该类配体能够较其它类型的配体更有助于本申请反应的顺利进行。值得说明的是，本申请反应所用的配体并不排除其它非膦配体。
在可选的实施方式中，上述膦配体例如包括三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷或2,2’-二苯基膦甲基-1,1’-联苯等，优选包括(或优选为)三苯基膦或三环己基膦四氟硼酸盐(本申请中以(Cy)3P·HBF4表示)。
在可选的实施方式中，一价铜盐在本申请中主要用于与季铵盐作用，具体的，其可包括CuI、CuBr、CuCl、CuCN或CuSCN，优选包括(或优选为)CuBr。
在可选的实施方式中，碱包括无机碱，例如特戊酸钾(PivOK)。
进一步地，碱还可以包括有机碱，例如三乙胺(Et3N)。
在可选的实施方式中，当碱同时包括有机碱和无机碱时，以吡啶季铵盐的用量计，有机碱的用量为10-50mol％，无机碱的用量为0.05-0.3当量；优选地，有机碱的用量为0.1当量，无机碱的用量为30mol％。
值得说明的是，仅采用无机碱时，Z型化合物的产率大概为60-90％，当同时采用有机碱和无机碱时，Z型化合物的产率基本均能够达到90％。在可选的实施方式中，溶剂例如可包括氟苯、N,N-二甲基乙酰胺和水。其中，氟苯主要用于溶解产物，N,N-二甲基乙酰胺主要用于促进原料季铵盐的溶解。以上述三种物质共同作为溶剂并结合上述反应过程，能够使Z型化合物的产率达到90％。
在可选的实施方式中，氟苯的浓度例如可以为0.43-1.0mol/L，优选为0.75mol/L。
在可选的实施方式中，以吡啶季铵盐的用量计，催化剂的用量为5-10mol％，一价铜盐的用量为30-80mol％，配体的用量为10-50mol％，有机碱的用量为10-50mol％，无机碱的用量为0.05-0.3当量。其中，吡啶季铵盐的用量可以为0.3-5mmol，如0.3mmol、0.5mmol、1mmol、1.5mmol、2mmol、2.5mmol、3mmol、3.5mmol、4mmol、4.5mmol或5mmol等。
在可选的实施方式中，以吡啶季铵盐的用量计，催化剂的用量为10mol％，一价铜盐的用量为50mol％，配体的用量为30mol％，有机碱的用量为30mol％，无机碱的用量为0.1当量。
承上，以钯催化剂为Pd(OAc)2、一价铜盐为CuBr、膦配体为(Cy)3P·HBF4、无机碱为PivOK、有机碱为Et3N为例，本申请中吡啶化合物烯基化的化学反应通式可参照：
在可选的实施方式中，还包括后处理步骤，后处理步骤主要包括对反应后的滤液进行洗涤、去溶剂、萃取，取萃取后的有机相进行柱层析分离。
在可选的实施方式中，洗涤所用试剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种，优选为二氯甲烷。
在可选的实施方式中，去溶剂采用减压蒸发的方式进行。
在可选的实施方式中，萃取所用试剂与洗涤所用试剂相同，萃取后取有机相进行柱层析。
在可选的实施方式中，柱层析所用的层析柱为硅胶柱色谱柱。
在可选的实施方式中，柱层析所用的流动相为石油醚和乙酸乙酯，二者的体积比可以为50-200:1，优选为100:1。
承上所述，本申请提供的吡啶化合物烯基化的方法通过吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应得到烯基化的吡啶化合物。该方法采用季铵活化策略进行，反应操作简单，原料容易得到，底物范围较广，产率较高，在催化剂的催化下，经过C-H活化，烯烃的插入和还原消除等步骤去合成烯基化的吡啶类物质，克服了过去合成这类物质条件苛刻，反应步骤繁琐等缺点。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
以下实施例中化合物的熔点通过XRC-I型显微熔点仪(四川大学科仪长)测得，温度计未校正；核磁共振波谱由Bruker DPX-400MHz核磁共振仪1H NMR:(溶剂：CDCl3或DMSO-d6，内标TMS)，13C NMR:(溶剂：CDCl3或DMSO-d6，内标TMS)测得；高分辨质谱采用WaterMicromass GCT质谱仪(ESI源)。
金属试剂均为分析纯，使用前未经处理。
所用试剂：三环己基膦四氟硼酸盐(北京伊诺凯科技有限公司)均为分析纯。特戊酸钾按文献方法合成，其他碱均为分析纯。炔烃试剂按文献方法合成，内炔试剂(北京伊诺凯科技有限公司)均为分析纯。
主要溶剂：氟苯和N,N-二甲基乙酰胺均为分析纯。
薄层色谱【HFGF 254硅胶板】(青岛海洋化工厂)；柱色谱硅胶(100-200目，或者300-400目)(青岛海洋化工厂)。
实施例中所用到的底物N-甲基吡啶季胺盐是根据上述相应文献的方法由吡啶和碘甲烷制得的，炔烃试剂是根据上述相应文献的方法由二炔酸和溴苯制得的。其他试剂都是在TCI、Aldrich和Adamas等试剂公司直接购得，未经进一步纯化处理。
实施例1
本实施例中提供了如式I-a所示的化合物的制备方法。
其制备步骤如下：在空气中，向一个干燥的20mL的反应试管中加入搅拌子Pd(OAc)2(0.03mmol)、CuBr(0.15mmol)、(Cy)3P·HBF4(30mol％)、PivOK(0.3mmol)、二苯炔烃(0.6mmol)、2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶(0.3mmol)，再加入三乙胺(30mol％)、水(50uL)、DMAc(0.1mL)和氟苯(0.25mL)，待试剂加入完毕后，在120℃反应器中加热搅拌20小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯＝100：1为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到产物。
本实施例产物的产率为90％(Z:E＝9:1)。
式I-a所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.21(s,1H),7.15-7.10(m,3H),7.07(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.04-6.99(m,3H),2.51-2.41(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.83-0.71(m,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,158.7,142.2,141.6,137.2,136.5,129.6,129.0,128.3,128.0,127.6,127.2,126.9,122.8,121.6,57.1,32.9,25.3,21.4,20.8,12.5。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C25H28N]+:342.2216；Found:342.2210。
实施例2
本实施例中提供如式I-b所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(戊烷-3-基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为85％(Z:E＝7.4:1)。
式I-b所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.30(m,5H),7.23-7.11(m,5H),7.09-7.04(m,3H),2.79-2.65(m,1H),1.82-1.71(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.7,158.8,142.1,141.6,137.2,136.7,129.5,129.3,128.3,128.0,127.6,127.2,127.0,122.9,120.9,51.6,28.4,12.2。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C24H26N]+:328.2060；Found:328.2047。
实施例3
本实施例中提供如式I-c所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(3-甲基丁烷-2-基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为86％(Z:E＝8.6:1)。
式I-c所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.30(m,5H),7.23-7.11(m,5H),7.09-7.04(m,3H),2.79-2.65(m,1H),1.82-1.71(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,158.6,142.2,141.7,137.2,136.7,129.6,129.4,128.3,128.0,127.6,127.3,127.0,122.8,120.3,48.9,33.5,21.6,19.8,17.5。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C24H26N]+:328.2060；Found:328.2059。
实施例4
本实施例中提供了如式I-d所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(3-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为86％(Z:E＝7.7:1)。
式I-d所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.42-7.27(m,5H),7.19(s,1H),7.17-7.07(m,5H),7.06-6.97(m,3H),2.90-2.77(m,1H),1.86-1.70(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.37-1.30(m,1H),1.32-1.23(m,3H),1.21-0.99(m,1H),0.93-0.76(m,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,158.6,142.2,141.7,137.2,136.6,129.4,129.3,128.3,128.0,127.6,127.3,126.9,122.7,120.3,46.9,39.7,27.9,25.8,15.4,11.7。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C25H28N]+:342.2216；Found:342.2213。
实施例5
本实施例中提供如式I-e所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-甲基己烷-3-基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为75％(Z:E＝7.3:1)。
式I-e所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.20(s,1H),7.15-7.10(m,3H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.04-6.97(m,3H),2.62-2.53(m,1H),1.90-1.68(m,3H),1.59-1.52(m,1H),1.35-1.27(m,1H),1.22-1.13(m,1H),0.97-0.87(m,3H),0.84-0.73(m,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.4,158.7,142.2,141.6,137.2,136.5,129.6,129.0,128.3,127.9,127.6,127.2,126.9,122.7,121.7,55.1,39.1,27.2,24.9,16.7,12.5,11.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C26H30N]+:356.2373；Found:356.2369。
实施例6
本实施例中提供了如式I-f所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-甲基戊二酰基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为88％(Z:E＝7.0:1)。
式I-f所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.27(m,3H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.17-7.07(m,4H),7.03-6.95(m,3H),3.09-2.99(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.47-1.34(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),0.87(dd,J＝11.3,6.3Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.4,158.7,142.3,141.8,137.3,136.9,129.6,129.5,128.4,128.0,127.7,127.4,127.0,122.9,119.8,46.4,40.0,26.0,23.3,22.6,21.8。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C25H28N]+:342.2216；Found:342.2215。
实施例7
本实施例中提供了如式I-g所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-环己基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为72％(Z:E＝7.2:1)。
式I-g所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.17-7.09(m,5H),7.02-6.92(m,3H),2.81-2.70(m,1H),1.94(d,J＝12.0Hz,2H),1.85-1.79(m,2H),1.77-1.69(m,1H),1.55-1.35(m,4H),1.28-1.22(m,1H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.0,158.5,142.2,141.8,137.2,137.0,129.6(d,J＝8.0Hz),128.3,128.0,127.6,127.4,127.0,122.8,119.0,46.5,33.0,26.6,26.2。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C25H26N]+:340.2060；Found:340.2060。
实施例8
本实施例中提供了如式I-h所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-苯基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为97％(Z:E＝7.1:1)。
式I-h所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.48-7.35(m,3H),7.17-7.10(m,2H),7.06(s,2H),6.97(s,1H),6.81(s,1H),6.68(s,2H),2.33(s,6H),2.16(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.5,157.4,142.2,142.1,139.7,137.7,137.3(d,J＝4.4Hz),137.1,130.3,129.3,128.8,128.7,127.5,127.2,125.6,124.1,119.0,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C29H28N]+:390.2216；Found:390.2216。
实施例9
本实施例中提供了如式I-i所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(对甲苯)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为89％(Z:E＝6.4:1)。
式I-g所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.72-7.65(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.09(m,4H),6.99(s,1H),6.82(s,1H),6.71(s,2H),2.43(s,3H),2.35(s,6H),2.18(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4,157.4,142.2(d,J＝5.8Hz),138.8,137.7,137.3,137.0,130.2,129.4,129.3,128.6,127.5,127.1,125.6,123.8,118.6,21.5,21.3(d,J＝3.2Hz)。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C30H30N]+:404.2373；Found:404.2373。
实施例10
本实施例中提供了如式I-j所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-甲氧基苯基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为81％(Z:E＝5.2:1)。
式I-j所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.81(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.12-7.06(m,4H),6.99-6.92(m,3H),6.81(s,1H),6.69(s,2H),3.86(s,3H),2.33(s,6H),2.16(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.4,159.3,157.0,142.2(d,J＝9.7Hz),137.7,137.3,137.0,132.4,130.1,129.3,128.6,128.5,127.5,125.6,123.4,118.2,114.0,55.4,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C30H30NO]+:420.2322；Found:420.2321。
实施例11
本实施例中提供了如式I-k所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-氟苯基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为77％(Z:E＝5.4:1)。
式I-k所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.78(m,2H),7.73-7.64(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.16-7.04(m,6H),6.97(s,1H),6.81(s,1H),6.67(s,2H),2.33(s,6H),2.15(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,162.3,159.5,156.4,142.2,137.7,137.3(d,J＝15.9Hz),137.2,135.9,130.5,129.4,129.1(d,J＝8.3Hz),128.7,127.4,125.6,124.1,118.6,115.6,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C29H27FN]+:408.2122；Found:408.2122。
实施例12
本实施例中提供了如式I-l所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-氯苯基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为81％(Z:E＝5.2:1)。
式I-l所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.75(m,2H),7.75-7.75(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.16(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(s,2H),6.98(s,1H),6.82(s,1H),6.67(s,2H),2.34(s,6H),2.16(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,156.1,142.0,138.1,137.7,137.4,137.3,137.2,135.0,130.5,129.4,128.8,128.7,128.5,127.4,125.6,124.4,118.7,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C29H26ClN]+:424.1827；Found:424.1820。
实施例13
本实施例中提供了如式I-m所示的化合物的制备方法。
本实施例中以3-甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为82％(Z:E＝5.4:1)。
式I-m所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝5.3Hz,4H),6.98(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,2H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,6H),2.22(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.3,156.7,142.2,142.0,138.9,137.9,137.5(d,J＝6.0Hz),137.2,130.0,129.2,129.0,128.7,128.4,127.5,125.6,123.7,21.4,21.3,20.1。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C31H32N]+:418.2529；Found:418.2529。
实施例14
本实施例中提供了如式I-n所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(4-氯苯基)-3-甲基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为82％(Z:E＝5.8:1)。
式I-n所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝11.7Hz,3H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.63(s,2H),2.42(s,3H),2.32(s,6H),2.18(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.0,142.1,141.8,139.2,139.1,137.7,137.5,137.3,133.9,130.7,130.4,129.4,129.1,128.5,128.3,127.5,125.7,124.3,21.5,21.3,20.0。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C30H29ClN]+:438.1983；Found:438.1981。
实施例15
本实施例中提供了N-甲基吡啶季铵盐烯基化反应制备如式I-o所示的化合物的方法。
本实施例中以2-(4-硝基苯基)-3-甲基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为56％(Z:E＝5.2:1)。
式I-o所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.18(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(d,J＝12.0Hz,3H),6.83(s,1H),6.61(s,2H),2.42(s,3H),2.31(s,6H),2.17(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.4,155.7,147.4,147.0,142.0,141.6,139.5,137.8,137.5,137.4,130.8,130.4,129.5(d,J＝4.2Hz),128.6,127.5,125.7,125.2,123.4,21.5,21.4,19.9。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C30H29N2O2]+:449.2224；Found:449.2221。
实施例16
本实施例中提供了如式I-p所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2，4-二苯基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为79％(Z:E＝5.1:1)。
式I-p所示的化合物为无色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.97(m,2H),7.96-7.92(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.53-7.44(m,7H),7.19(d,J＝10.0Hz,3H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),6.80(s,2H),2.39(s,6H),2.21(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,158.1,149.6,142.2(d,J＝10.2Hz),139.8,138.7,137.7,137.3(d,J＝6.9Hz),130.6,129.4,129.1,129.0,128.9,127.5,127.3,127.2,125.7,122.4,117.2,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C35H32N]+:466.2529；Found:466.2527。
实施例17
本实施例中提供了如式I-q所示的化合物的制备方法。
本实施例中以4-(叔丁基)-2-苯基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为86％(Z:E＝6.2:1)。
式I-q所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.89(m,2H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.48-7.38(m,3H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,3H),6.98(s,1H),6.79(s,1H),6.64(s,2H),2.35(s,6H),2.16(s,6H),1.29(s,9H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.8,159.2,157.6,142.6,142.1,140.4,137.6,137.4,137.2,130.2,129.2,128.6(d,J＝6.0Hz),127.4(d,J＝9.1Hz),125.6,122.0,116.0,34.9,30.6,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C36H36N]+:446.2842；Found:446.2840。
实施例18
本实施例中提供了如式I-r所示的化合物的制备方法。
本实施例中以3-甲基-2-苯基吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为90％(Z:E＝5.4:1)。
式I-r所示的化合物为黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(40MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.32(m,5H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,3H),6.93(s,1H),6.80(s,1H),6.62(s,2H),2.41(s,3H),2.30(s,6H),2.16(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.4,156.8,142.2,141.9,139.0,137.7,137.5,137.3,130.1,129.3,129.2,128.5,128.1,127.8,127.5,125.7,124.0,21.5,21.4,20.1。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C30H30N]+:404.2373；Found:404.2371.
实施例19
本实施例中提供了如式I-s所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(噻吩-2-基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为65％(Z:E＝4.0:1)。
式I-s所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.75(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.11-7.05(m,4H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),6.69(s,2H),2.33(d,J＝0.7Hz,6H),2.16(d,J＝0.7Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.5,153.5,142.5,142.2,142.0,137.7,137.3,137.2,137.0,130.3,129.3,128.7,127.5,126.6,126.0,125.6,123.9,118.7,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C27H26NS]+:396.1780；Found:396.1781。
实施例20
本实施例中提供了如式I-t所示的化合物的制备方法。
本实施例中以2-(呋喃-2-基)吡啶季铵盐代替实施例1中的2-(2-甲基戊烷-3基)吡啶，其余制备条件和步骤均与实施例1相同。
本实施例产物的产率为57％(Z:E＝3.4:1)。
式I-t所示的化合物为淡黄色油状物，其结构表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.62(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.07(s,1H),7.05-7.00(m,3H),6.98(dd,J＝3.4,0.7Hz,1H),6.94(s,1H),6.77(s,1H),6.66(s,2H),6.50(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),2.30(s,6H),2.14(s,6H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,154.0,149.6,143.2,142.0,141.7,137.7,137.3,137.0,130.2,129.3,128.8,127.5,125.4,124.0,116.9,112.1,109.1,21.5,21.3。
HRMS(ESI)m/z:calc for[C27H26NO]+:380.2009；Found:380.2009。
综上所述，本申请提供的N-甲基吡啶季铵盐烯基化反应的方法产率最高可达到90％(Z:E＝9:1)，反应条件温和，操作简单，原料容易得到，底物可转化为多种其他有用的分子，具有很强的实用性。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种吡啶化合物烯基化的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将吡啶季铵盐、内炔烃、催化剂、配体、一价铜盐、碱以及溶剂的混合物进行加热反应，得到式Ⅰ的化合物：
式Ⅰ的结构式为：
式I中R包括R1以及可选的R2，其中，R1位于吡啶环的2位，R1包括2-甲基戊烷-3基、2-戊烷-3-基、3-甲基丁烷-2-基、4-甲基己烷-3-基、3-甲基戊二酰基、4-甲基戊二酰基、环己基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-噻吩基和2-呋喃基；R2位于吡啶环的3位至5位中的任意位置，R2包括甲基、叔丁基和苯基，Ar包括苯基或3,5-二甲基苯基；
所述吡啶季铵盐选自
所述内炔烃选自1-苯基-1-丙炔、二苯乙炔或1，2-二(3，5-二甲基苯基)乙炔；
所述催化剂选自Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、[Pd(Cl)(C3H5)]2或PdCl2；
所述配体选自三苯基膦、三环己基膦四氟硼酸盐、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷或2,2’-二苯基膦甲基-1,1’-联苯；
所述一价铜盐选自CuI、CuBr、CuCl、CuCN或CuSCN；
所述碱为特戊酸钾和三乙胺；
所述式Ⅰ的化合物为
及
中的任意一种；
所述式Ⅰ的化合物包括Z型产物和E型产物，所述Z型产物与所述E型产物的比例为3.4-9：1；
加热反应是于100-150℃的条件下进行15-32h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Z型产物与所述E型产物的比例为8.6-9:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加热反应是于120℃的条件下进行20h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为Pd(OAc)2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述膦配体为三环己基膦四氟硼酸盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一价铜盐为CuBr。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以所述吡啶季铵盐的用量计，所述催化剂的用量为5-10mol％，所述一价铜盐的用量为30-80mol％，所述配体的用量为10-50mol％，所述三乙胺的用量为10-50mol％，所述特戊酸钾的用量为0.05-0.3当量。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，以所述吡啶季铵盐的用量计，所述催化剂的用量为10mol％，所述一价铜盐的用量为50mol％，所述配体的用量为30mol％，所述三乙胺的用量为30mol％，所述特戊酸钾的用量为0.1当量。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括氟苯、N,N-二甲基乙酰胺和水。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括后处理步骤，后处理步骤主要包括对反应后的滤液进行洗涤、去溶剂、萃取，取萃取后的有机相进行柱层析分离。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，洗涤所用试剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，去溶剂采用减压蒸发的方式进行。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，萃取所用试剂与洗涤所用试剂相同。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，柱层析所用的层析柱为硅胶柱色谱柱。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，柱层析所用的流动相为石油醚和乙酸乙酯。
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