CN111526891A

CN111526891A - 药品原料药用原料或药品用添加物和使用了它们的药品原料药或药品

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Publication number: CN111526891A
Application number: CN201880083647.1A
Authority: CN
Inventors: 元藤梓平; 中井健一朗; 道上恭佑; 松本伍香
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 2017-12-27
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2020-08-11
Anticipated expiration: 2038-12-21
Also published as: CA3086992C; US11299587B2; JP6830165B2; US20210363300A1; WO2019131515A1; EP3733208A1; EP3733208A4; JPWO2019131515A1; CA3086992A1; CN111526891B

Abstract

本发明提供对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性优异的药品原料药用原料和药品用添加物。本发明涉及一种药品原料药用原料或药品用添加物，其为含有通式(1)所示的聚醚组合物(A)的药品原料药用原料或药品用添加物，其中，(A)的分子量分布为单峰性，(A)的重均分子量(Mw)相对于数均分子量(Mn)的比例(Mw/Mn)为1.20以下，以(A)的重量为基准，(A)含有90重量％以上的通式(1)中的m为1的化合物。[式(1)中，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O各自独立地是碳原子数为2～8的氧亚烷基，存在多个的情况下，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O可以相同也可以不同，其键合形式可以为无规形式、也可以为嵌段形式，a、b、c和d各自独立地为50～1200的整数，X¹～X⁴各自独立地为氢原子、通式(2)所示的取代基或通式(3)所示的取代基，m为1～10的整数。][化1]

Description

药品原料药用原料或药品用添加物和使用了它们的药品原料药或药品

技术领域

本发明涉及药品原料药用原料或药品用添加物和使用了它们的药品原料药或药品。

背景技术

以往，在药品用途中，聚乙二醇(macrogol)等聚氧亚烷基化合物被用作增塑剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、基剂、粘结剂、助悬剂、光泽剂、包衣剂、润湿调节剂、润湿乳化剂、糖衣剂、增粘剂、增稠剂、赋形剂、分散剂、溶剂、助溶剂、崩解剂、防湿剂、修饰剂和药物递送系统用原料等。

其中，在原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等的修饰以及脂质体和聚合物胶束等药物递送系统用途中，提出了多支链的聚氧亚烷基衍生物(例如参见专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平10-139878号公报

但是，上述专利文献1中记载的多支链的聚氧亚烷基衍生物存在下述问题：对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性不足。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明是鉴于上述问题而进行的，本发明的目的在于提供一种对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性优异的药品原料药用原料或药品用添加物。

用于解决课题的手段

本发明人为了达到上述目的进行了深入研究，结果完成了本发明。即，本发明涉及：一种药品原料药用原料或药品用添加物，其为含有通式(1)所示的聚醚组合物(A)的药品原料药用原料或药品用添加物，其中，上述(A)的分子量分布为单峰性，上述(A)的重均分子量(Mw)相对于数均分子量(Mn)的比例(Mw/Mn)为1.20以下，以上述(A)的重量为基准，上述(A)含有90重量％以上的通式(1)中的m为1的化合物；一种药品原料药或药品，其使用上述药品原料药用原料或药品用添加物而成。

【化1】

[式(1)中，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O各自独立地是碳原子数为2～8的氧亚烷基，存在多个的情况下，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O可以相同也可以不同，其键合形式可以为无规形式、也可以为嵌段形式，a、b、c和d各自独立地为50～1200的整数，X¹～X⁴各自独立地为氢原子、通式(2)所示的取代基或通式(3)所示的取代基，m为1～10的整数。]

【化2】

【化3】

[式(2)和(3)中，R⁶表示碳原子数为1～10的亚烷基；式(2)中，R⁷是氢原子或氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基；式(1)中存在2个以上的式(2)或(3)所示的取代基的情况下，这些取代基中的R⁶以及R⁷可以相同也可以不同。]

发明的效果

本发明的药品原料药用原料和药品用添加物在对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性优异。另外，使用本发明的药品原料药用原料或药品用添加物所制造的药品原料药或药品的制剂稳定性和药效的经时稳定性优异。

具体实施方式

本发明的药品原料药用原料和药品用添加物含有通式(1)所示的聚醚组合物(A)。

【化4】

通式(1)中的OR¹、R²O、R³O以及R⁴O各自独立地是碳原子数为2～8的氧亚烷基，存在多个的情况下，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O可以相同也可以不同。

作为碳原子数为2～8的氧亚烷基，可以举出氧亚乙基、1,2-氧亚丙基或1,3-氧亚丙基、1,2-氧亚丁基、1,3-氧亚丁基、1,4-氧亚丁基或2,3-氧亚丁基、氧亚戊基、氧亚己基和氧亚辛基等。

作为碳原子数为2～8的氧亚烷基，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，优选为单独的氧亚乙基和氧亚乙基与其他氧亚烷基的合用，进一步优选为单独的氧亚乙基和氧亚乙基与氧亚丙基的合用，特别优选为单独的氧亚乙基。

将氧亚乙基与其他氧亚烷基合用的情况下，氧亚乙基的量基于氧亚乙基与其他氧亚烷基的合计摩尔数优选为85摩尔％以上。

氧亚烷基由2种以上的氧亚烷基构成的情况下，聚氧亚烷基的键合形式可以为无规形式、也可以为嵌段形式，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，优选为嵌段共聚物。

通式(1)中的a、b、c和d各自独立地为50～1200的整数。

在小于50的情况下和超过1200的情况下，对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性变差。

另外，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，a、b、c和d分别优选为50～1100、进一步优选为50～700。

另外，氧亚烷基的键合形式为嵌段形式(包括单独使用1种氧亚烷基的情况)的情况下，从进一步提高对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，a、b、c和d分别优选为50～1100、进一步优选为50～1000、特别优选为50～700。

另外，氧亚烷基的键合形式为无规形式的情况下，从进一步提高对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，a、b、c和d分别优选为50～1100、进一步优选为50～1000、特别优选为50～650。

关于氧亚烷基的键合形式，通过利用热解气相色谱法对来自二聚物的信号或来自三聚物的信号进行归属，能够判断是无规形式或是嵌段形式。

嵌段形式显示出与无规形式不同的特征性信号。例如，在单体A和单体B的二组分系二嵌段形式的情况下，来自二聚物的信号中的来自AA的信号的比例和来自BB的信号的比例与无规形式的情况相比增加，来自AB的信号的比例与无规形式的情况相比减少。

另外，来自三聚物的信号中的来自AAA的信号的比例和来自BBB的信号的比例与无规形式的情况相比增加，来自其他三聚物的信号(ABB等)的比例与无规形式的情况相比减少。

需要说明的是，关于无规形式的上述信号的比例，除了利用热解气相色谱法进行测定的方法以外，也可以通过¹H-NMR计算出构成无规共聚物的各单体的比例，并利用蒙特卡罗模拟法而导出。

利用热解气相色谱法的测定和利用¹H-NMR的测定例如可以在下述条件下进行。

<利用热解气相色谱法的测定条件例>

居里点热解器：JHP-3型(日本分析工业株式会社制造)

气相色谱：HP-5890A(Hewlett Packard公司制造)

质谱分析仪：JMS-DX303(日本电子株式会社制造)

热解温度：445℃

<利用¹H-NMR的测定条件例>

溶剂：氘代甲醇

装置：AVANCE300(日本Bruker株式会社制造)

频率：300MHz

通式(1)中的X¹～X⁴各自独立地为氢原子、通式(2)所示的取代基或通式(3)所示的取代基。

【化5】

【化6】

通式(2)和(3)中的R⁶是碳原子数为1～10的亚烷基，通式(1)中存在2个以上的通式(2)或(3)所示的取代基的情况下，这些取代基中的R⁶可以相同也可以不同。

作为碳原子数为1～10的亚烷基，可以举出亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1-甲基亚乙基、1,4-亚丁基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,5-亚戊基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、1,1-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、1,6-亚己基、1,4-亚环己基、1,8-亚辛基、2-乙基亚辛基、1,9-亚壬基和1,10-亚癸基等。

在碳原子数为1～10的亚烷基中，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，优选碳原子数为1～10的直链亚烷基，进一步优选为亚乙基、1,3-亚丙基、1,5-亚戊基和1,6-亚己基。

通式(2)中的R⁷是氢原子或氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基，式(1)中存在2个以上的式(2)所示的取代基的情况下，这些取代基中的R⁷可以相同也可以不同。

作为碳原子数为1～10的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和癸氧基等。

作为碳原子数为1～15的1价烃基，可以举出碳原子数为1～15的链状烃基(甲基、乙基、异丙基、叔丁基和新戊基等)、碳原子数为3～15的脂环式烃基(环己基和金刚烷基等)和碳原子数为1～15的芳香族烃基(苯基、苄基、对甲基苄基和苯乙基等)等。

在碳原子数为1～15的1价烃基中，优选碳原子数为1～15的链状烃基，进一步优选为叔丁基。若为上述优选的基团，则能够使用下文中详细说明的通式(1)中的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基的聚醚组合物，高效地进行合成通式(1)中的X¹～X⁴为通式(3)所示的取代基的聚醚组合物的反应。

在将聚醚组合物(A)作为药品原料药用原料使用的情况下，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，X¹～X⁴优选为通式(3)所示的取代基。另外，在将聚醚组合物(A)作为药品用添加剂使用的情况下，从制剂稳定性和药效的经时稳定性的方面出发，X¹～X⁴优选为通式(2)所示的取代基。

通式(1)中的m为1～10的整数。

关于聚醚组合物(A)，从对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，以上述(A)的重量为基准，含有90重量％以上的m＝1的化合物，优选含有92重量％以上的m＝1的化合物，进一步优选含有94重量％以上的m＝1的化合物，特别优选含有95重量％以上的m＝1的化合物，尤其优选含有98重量％以上的m＝1的化合物，最优选含有99重量％以上的m＝1的化合物。

特别是在含有95重量％以上的m＝1的化合物的情况下，从将聚醚组合物(A)溶解于生理盐水中时能够抑制混浊产生的方面出发是优选的。

另外，从进一步提高对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，聚醚组合物(A)是包含m为1～10的化合物的组合物，并且含有90重量％以上的m＝1的化合物；优选是包含m为1～8的化合物的组合物，并且含有92重量％以上的m＝1的化合物；进一步优选是包含m为1～7的化合物的组合物，并且含有94重量％以上的m＝1的化合物；特别优选是包含m为1～7的化合物的组合物，并且含有95重量％以上的m＝1的化合物；尤其优选是包含m为1～7的化合物的组合物，并且含有98重量％以上的m＝1的化合物；最优选是包含m为1～7的化合物的组合物，并且含有99重量％以上的m＝1的化合物。

需要说明的是，m＝1的化合物的含量可以由后述的聚醚组合物(A)的制造方法中使用的起始物质(季戊四醇等)的投入重量和环氧烷(环氧乙烷等)的投入重量通过计算而求出。

另外，m＝1的化合物的含量可以通过对于后述的聚醚组合物(A)的制造方法中使用的起始物质(季戊四醇等)经过反应前的纯化(柱色谱等)将二季戊四醇等除去而调整为上述优选范围。

从对生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，通式(1)所示的聚醚组合物(A)的数均分子量(以下简称为Mn)优选为1万～20万、进一步优选为1万～18万、特别优选为1万～13万。

从对生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，通式(1)所示的聚醚组合物(A)的分子量分布需要为单峰性。

本发明中，单峰性是指下述情况：在利用后述条件的凝胶渗透色谱法对通式(1)所示的化合物进行测定时，在以通式(1)所示的化合物的洗脱峰的洗脱时间为横轴、以其差示折射率(RI)为纵轴的曲线图中将各洗脱时间的差示折射率(RI)作图的情况下，显示出极大值的峰为1个。需要说明的是，将相对于峰的总面积具有3.5％以上的面积的峰作为峰。

为了使分子量分布为单峰性，优选的是，提高后述的聚醚组合物(A)的制造方法中的(A)的起始物质(季戊四醇等)的纯度；或者在使环氧烷(环氧乙烷等)与起始物质(季戊四醇等)进行开环聚合时，共存有相对于起始物质为0.05～5倍重量的聚醚组合物(A)作为分散介质。

另外，从对生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性的方面出发，聚醚组合物(A)的重均分子量(以下简称为Mw)相对于Mn的比例(Mw/Mn)优选为1.20以下、进一步优选为1.15以下、特别优选为1.10以下。

为了使Mw/Mn为1.20以下，使环氧烷(环氧乙烷等)与起始物质(季戊四醇等)进行开环聚合时的气相的氧浓度优选为0.1％以下，各原料中的含水量优选为0.4重量％以下，反应温度优选为125～135℃，熟化温度优选为145～155℃。

本发明中的聚醚组合物(A)的Mn、Mw和分子量分布可以如下获得：例如在下述条件下利用凝胶渗透色谱法(以下简称为GPC)进行测定，使用以标准聚乙二醇等基准物质制成的校正曲线，由所得到的分子量分布曲线计算而获得。

<利用GPC的测定条件例>

·装置：“HLC-8320GPC”[东曹株式会社制造]

·柱：“TSK gel Super AW”[东曹株式会社制造]

·试样溶液：0.25重量％的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液

·溶液注入量：10μL

·流量：0.6mL/分钟

·测定温度：40℃

·流动相：DMF

·检测装置：折射率检测器

以药品原料药用原料或药品用添加物的重量为基准，本发明的药品原料药用原料或药品用添加物中的聚醚组合物(A)的含量优选为0.1～99.5重量％。

后述的药品原料药用原料或药品用添加物的制造方法中的(A)的投入量优选为达到上述比例的量。另外，本发明的(A)可以单独使用一种，也可以合用两种以上。

作为本发明的通式(1)所示的聚醚组合物(A)的制造方法没有特别限定，可以举出下述的方法等。

例如，在氢氧化钾等碱催化剂存在下，在减压下、在100～200℃的条件下同时或逐次将环氧乙烷等环氧烷滴加至起始物质(季戊四醇等)中，进而在100～200℃下反应0.5～10小时，根据需要在减压下除去未反应的环氧乙烷后，对催化剂进行吸附处理或磷酸中和，滤除固体物质，能够得到通式(1)中的X¹～X⁴为氢原子的聚醚组合物。

另外，例如，在将通式(1)中的X¹～X⁴为氢原子的聚醚组合物溶解于有机溶剂(四氢呋喃和甲苯等)中而成的溶液中，在催化剂(叔丁醇钾和叔丁醇钠等)存在下、在25～40℃滴加卤化物(卤原子和羧基藉由R⁶键合而成的化合物：氯乙酸等)，进而在25～40℃反应1～24小时，通过分液除去副产物，利用异丙醇等有机溶剂进行重结晶，由此能够得到通式(1)中的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基(R⁷：氢原子)的聚醚组合物。

另外，上述通式(1)中的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基(R⁷：氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基)的聚醚组合物例如可以如下制造：利用公知的方法，使上述通式(1)中的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基(R⁷：氢原子)的聚醚组合物所具有的羧基与氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基和羟基键合而成的醇进行酯化反应，由此来制造。

此外，例如，在将通式(1)中的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基的聚醚组合物溶解于有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺等)中而成的溶液中加入缩合剂[二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等]和N-羟基琥珀酰亚胺后，在25～40℃反应1～24小时，通过过滤除去副产物，利用异丙醇等有机溶剂进行重结晶，由此能够得到通式(1)中的X¹～X⁴为通式(3)所示的取代基的聚醚组合物。

需要说明的是，通式(2)中，R⁷为氢原子的情况下，通式(2)所具有的羧基与N-羟基琥珀酰亚胺所具有的羟基进行酯化反应。另外，通式(2)中，R⁷是氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基的情况下，在通式(2)所具有的酯基中进行酯交换反应。

此外，例如，在将通式(1)中的X¹～X⁴为通式(3)所示的取代基的聚醚组合物溶解于有机溶剂(N,N-二甲基甲酰胺等)中而成的溶液中加入公知的有效成分[具有亲核性基团(氨基等)的有效成分：盐酸美金刚胺等]和根据需要的碱(三乙胺等)后，在100℃反应1～18小时，通过过滤除去副产物，利用异丙醇和乙醇/甲基叔丁醚等有机溶剂进行重结晶，由此能够得到利用本发明的药品原料药用原料进行了修饰的药品原料药。

本发明的药品原料药用原料或药品用添加物可以含有根据制剂的性状、用途而使用的公知的有效成分、上述的有效成分和根据需要使用的其他添加剂[赋形剂、粘结剂、(固体)分散剂、增稠剂、成核剂、增溶剂、缓释剂、崩解剂、增塑剂、包衣剂、基剂、润滑剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、抗氧化剂、pH调节剂、香味剂和着色剂等]和水等。

作为上述公知的有效成分，可以举出日本药典收录的成分，具体而言，可以举出消化酶(蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和核糖核酸酶等)、坦索罗辛盐酸盐、抗坏血酸、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、氨基苯甲酸乙酯、苯甲酸、安替比林、碘番酸、异山梨醇、异丙基安替比林、布洛芬、吲哚美辛、乙水杨胺、依他尼酸、碳酸乙酯奎宁、乙琥胺、庚酸睾酮、美替诺龙庚酸酯、依匹唑、麦角钙化醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸金刚烷胺、盐酸茚诺洛尔、盐酸L-半胱氨酸乙酯、盐酸乙基吗啡、盐酸依替福林、盐酸氧烯洛尔、盐酸氯康唑、盐酸环喷托酯、盐酸地布卡因、盐酸丁卡因、盐酸特美奎诺、盐酸去氧肾上腺素、盐酸维拉帕米、盐酸甲氯芬酯、奥昔卡因、卡托普利、氯苯氨酸甘油酯、卡莫氟、木糖醇、愈创甘油醚、枸橼酸克罗米芬、枸橼酸喷托维林、枸橼酸乙胺嗪、克利贝特、氯噻西泮、克霉唑、氯磺丙脲、酮洛芬、胆钙化醇、醋酸美替诺龙、水杨酸、地西泮、氰胺、环磷酰胺、双硫仑、苯海拉明、西咪替丁、茶苯海明、氢溴酸右美沙芬、溴吡斯的明、丁溴东莨菪碱、酒石酸艾芬地尔、双贝特、甲巯咪唑、塞替派、替硝唑、曲匹地尔、三甲双酮、托萘酯、甲苯磺丁脲、曲匹布通、托吡卡胺、氟哌利多、纳多洛尔、烟酰胺、比沙可啶、氟哌啶醇、联苯苄唑、非那西丁、保泰松、白消安、富马酸福莫特罗、普拉西泮、氟地西泮、氟西泮、氟比洛芬、丙谷胺、孕酮、丙硫异烟胺、丙酸睾酮、屈他雄酮丙酸酯、奋乃静、苯溴马隆、马来酸氯苯那敏、d-马来酸氯苯那敏、米格来宁、咪康唑、美喹他嗪、甲磺酸加贝酯、甲磺酸去铁胺、甲磺酸倍他司汀、美雌醇、美达西泮、美替拉酮、甲基硫酸新斯的明、甲氧沙林、甲氧氯普胺、四烯甲萘醌、美夫西特、泛癸利酮、碘依可酯、碘仿、四丁酸核黄素、利多卡因、l-薄荷醇、两性霉素B、前列地尔α-环糊精包合物、肾上腺素、盐酸头孢卡品酯、醋酸羟钴胺、醋酸视黄醇、酒石酸麦角胺、硝酸异山梨酯、头孢布烯、三甲双酮、制霉菌素、硝酸甘油、血管加压素、泛硫乙胺、甲磺酸溴隐亭、伊立替康、吉西他滨、美雄烷和盐酸美金刚胺等。

上述公知的有效成分可以单独使用一种，也可以合用两种以上。

作为上述其他添加剂，可以举出以下的化合物等。

(1)赋形剂：微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮等。

(2)粘结剂：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等。

(3)(固体)分散剂：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等。

(4)增稠剂：甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。

(5)成核剂：乳糖等。

(6)增溶剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油、α-环糊精和聚氧乙烯(聚合度20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)等。

(7)缓释剂：乙基纤维素、醋酸纤维素、乙酸乙烯酯与氯乙烯的共聚物、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂醇等。

(8)崩解剂：羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基淀粉等。

(9)增塑剂：聚乙二醇(聚合度2～400)、聚氧乙烯(聚合度20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、橄榄油、甘油、山梨糖醇和蔗糖等。

(10)包衣剂：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇等。

(11)基剂：大豆油、牛油、三油精、磷脂、二氢胆固醇、巴西棕榈蜡、液体石蜡、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯和二甲基聚硅氧烷等。

(12)润滑剂：硬脂酸镁、巴西棕榈蜡、淀粉、二氧化硅、蔗糖硬脂酸酯、硅酸钙、高岭土、石膏、硼砂和滑石等。

(13)稳定剂：丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和抗坏血酸等。

(14)防腐剂：磷酸二氢钠等

(15)矫味剂：糖精、蔗糖和麦芽糖等。

(16)矫臭剂：可可粉、薄荷油和肉桂末等。

(17)乳化剂：聚氧乙烯(聚合度20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯壬基苯基醚、十二烷基硫酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚氧乙二醇、柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶和透明质酸等。

(18)抗氧化剂：二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、山梨酸、亚硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸和L-半胱氨酸盐酸盐等。

(19)pH调节剂：磷酸、磷酸一氢钠和磷酸二氢钠等。

(20)香味剂：l-薄荷醇和薄荷等。

(21)着色剂：焦油色素、荧光染料、天然色素、氧化钛、氧化铝、氧化锌、氧化镁、二氧化硅、轻质无水硅酸、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁、硅酸铝和氧化铁黄等。

上述公知的添加剂可以单独使用一种，也可以合用两种以上。

本发明的药品原料药用原料或药品用添加物含有根据需要使用的上述公知的有效成分或添加剂的情况下，作为其混合方法，优选将这些原料以捏合的方式均匀混合。作为混合装置，可以使用锥形粉碎磨、切胶机、药用粉碎磨、切碎机、冲击式粉碎机、滚筒式粉碎机、均化器、螺旋桨式搅拌机、机械搅拌器和磁力搅拌器等公知的混合装置。

对本发明的药品原料药用原料或药品用添加物的性状没有特别限定，可以举出乳化液、有机溶剂溶液和粉体等。在粉体的情况下，其形状可以举出无定形破碎状、鳞片状、珍珠状、米粒状和多孔质球状等。这些之中，从与固体制剂制造工艺的适合性的方面出发，优选乳化液和粉体，在粉体的情况下，优选无定形破碎状、珍珠状和多孔质球状。

将含有本发明的聚醚组合物(A)的药品原料药用原料或药品用添加物与根据需要使用的上述公知的有效成分或添加剂混合的情况下，以药品原料药用原料或药品用添加物的重量为基准，上述有效成分的重量比例优选为0.1～90重量％、进一步优选为0.5～85重量％，以药品原料药用原料或药品用添加物的重量为基准，上述添加剂的重量比例优选为0.01～70重量％、进一步优选为0.03～65重量％。

作为本发明的药品原料药或药品的形状，可以举出液状、颗粒状和粉末状等。

本发明的药品原料药或药品可以使用聚醚组合物(A)、上述公知的有效成分和根据需要使用的其他添加剂，通过例如以下公知的方法(包衣盘方式、流化床包衣方式、滚动包衣方式和使用筛网的挤出造粒方式等)来制造。

(1)包衣盘方式

使用包衣盘将本发明的(A)、上述公知的有效成分和根据需要使用的其他添加剂混合，得到颗粒剂状或散剂状的药品原料药或药品。之后根据需要进行压缩成型，由此可以制成丸剂状或片剂状的药品原料药或药品。

(2)流化床包衣方式

使用流动造粒机，通过空气流使本发明的(A)、上述公知的有效成分和根据需要使用的其他添加剂流动、造粒，得到颗粒剂状或散剂状的药品原料药或药品。之后根据需要进行压缩成型，由此可以制成丸剂状或片剂状的药品原料药或药品。

(3)滚动包衣方式

使用滚动造粒机，使水平的圆盘旋转，使本发明的(A)、上述公知的有效成分和根据需要使用的其他添加剂通过滚动运动在圆盘上表面流动、造粒，得到颗粒剂状或散剂状的药品原料药或药品。之后根据需要进行压缩成型，由此可以制成丸剂状或片剂状的药品原料药或药品。

(4)使用筛网的挤出造粒方式

利用使用筛网的挤出造粒机，将本发明的(A)、上述公知的有效成分和根据需要使用的其他添加剂挤出，得到颗粒剂状或散剂状的药品原料药或药品。之后根据需要进行压缩成型，由此可以制成丸剂状或片剂状的药品原料药或药品。

实施例

以下，通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。以下，份表示重量份。

<实施例1>[通式(1)的X¹～X⁴为氢原子的聚醚组合物(A)的制造]

将作为起始物质多元醇的季戊四醇[Perstorp公司制造：含有99重量％的作为上述式(1)中的m＝1的原料的化合物，含有1重量％的作为上述式(1)中的m＝2的原料的化合物]2.9份、季戊四醇环氧乙烷4摩尔加成物[日本乳化剂工业株式会社制造“PNT-40”：含有100重量％的上述式(1)中的m＝1的化合物]1.2份和氢氧化钠0.027份

投入高压釜中，一边用氩气置换一边减压，并升温至95℃。

在0.001～0.003MPa、95℃下进行1小时脱水后，将温度降至130℃，按照高压釜内压不达到0.2MPa以上的方式，在125～135℃的范围内用18小时缓慢滴加作为环氧烷的环氧乙烷996份。滴加结束后，在145～155℃熟化2小时，直至高压釜的内压显示为与滴加开始时相同的压力，得到聚醚组合物(A-1)1000份。

从所得到的(A-1)中未检测出未反应的环氧乙烷，(A-1)含有99重量％[以(A)的重量为基准的重量比例]的通式(1)的m＝1的化合物，根据下述GPC测定，(A-1)的分子量分布的形状为单峰性，(A-1)的Mn为3.6万[通式(1)中的a～d的各值的平均值为225]，Mw/Mn＝1.06。

<利用GPC的评价条件>

·装置：“HLC-8320GPC”[东曹株式会社制造]

·柱：“TSK gel Super AW”[东曹株式会社制造]

·试样溶液：0.25重量％的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液

·溶液注入量：10μL

·流量：0.6mL/分钟

·测定温度：40℃

·流动相：DMF

·检测装置：折射率检测器

·基准物质：标准聚乙二醇

<实施例2～11和比较例1～4>

将作为起始原料的多元醇和环氧烷变更为表1中记载的原料，将投料量变更为表1中记载的份数，除此以外与实施例1同样地得到聚醚组合物(A-2)～(A-11)和比较用的聚醚组合物(A’-1)～(A’-4)。

从所得到的(A-2)～(A-11)和(A’-1)～(A’-4)中未检测出未反应的环氧烷。

将(A-2)～(A-11)和(A’-1)～(A’-4)的分子量分布的形状、Mn、Mw/Mn、通式(1)中的a～d的各值的平均值和通式(1)中的m＝1的化合物的含量[以(A)的重量为基准的重量比例]示于表1。

比较例1是通式(1)中的a～d的各值的平均值大于1200的示例，比较例2是分子量分布形状为双峰性、分子量分布(重均分子量/数均分子量)大于1.2、且通式(1)的m＝1的化合物的含量小于90重量％的示例。

另外，比较例3是通式(1)的m＝1化合物的含量小于90重量％的示例，比较例4是通式(1)中的a～d的各值的平均值小于50的示例。

<实施例12～22和比较例5～8>[通式(1)的X¹～X⁴为通式(2)所示的取代基的(A)的制造]

对于实施例1～11和比较例1～4中得到的各聚醚组合物(A-1)～(A-11)和(A’-1)～(A’-4)，将聚醚组合物5份和叔丁醇钠1份溶解于甲苯100份中后，在25℃用10小时滴加氯乙酸钠1份，之后在40℃搅拌10小时。之后，加入1M的盐酸水溶液并通过分液回收有机相，用饱和盐水溶液将有机相清洗3次，减压蒸馏除去甲苯后，用异丙醇重结晶，由此得到聚醚组合物(A-12)～(A-22)和比较用的聚醚组合物(A’-5)～(A’-8)各5.1份。

<实施例23～33和比较例9～12>[通式(1)的X¹～X⁴为通式(3)所示的取代基的(A)的制造]

对于实施例12～22和比较例5～8中得到的各聚醚组合物(A-12)～(A-22)和(A’-5)～(A’-8)，将聚醚组合物5份、二环己基碳二亚胺1份和N-羟基琥珀酰亚胺1份溶解于N,N-二甲基甲酰胺100份中后，在40℃搅拌10小时。之后，滤除不溶物，加入异丙醇100份，冷却至5℃，滤取析出物。再次加入异丙醇100份，冷却至5℃，滤取析出物，得到聚醚组合物(A-23)～(A-33)和比较用的聚醚组合物(A’-9)～(A’-12)各4份。

将(A-23)～(A-33)和(A’-9)～(A’-12)的分子量分布的形状、Mw/Mn以及通式(1)中的m＝1的化合物的含量[以(A)的重量为基准的重量比例]示于表2。

<实施例34～44和比较例13～16>[对原料药的修饰]

对于实施例23～33和比较例9～12中得到的各聚醚组合物(A-23)～(A-33)和(A’-9)～(A’-12)，将聚醚组合物5份、盐酸美金刚胺[东京化成株式会社制造]3份和三乙胺2份溶解于四氢呋喃100份中，在40℃搅拌5小时。蒸馏除去溶剂后，加入异丙醇100份，冷却至5℃，滤取析出物，得到利用本发明的药品原料药用原料进行了修饰的药品原料药(B-1)～(B-11)和比较用的药品原料药(B’-1)～(B’-4)各4份。

<修饰后的制剂稳定性的评价>

将上述得到的药品原料药(B-1)～(B-11)和(B’-1)～(B’-4)以10重量％的浓度溶解于杀菌后的离子交换水中。通过目视对在25℃的温度下保存1个月后或保存3个月后的各水溶液的外观进行确认，按照下述水准进行评价，将结果示于表2。

无变化···◎◎◎

稍微变色···◎◎

略有变色···○○○

变色···○○

变色且稍有析出···○

变色且有析出···×

<修饰后的药效的经时稳定性的评价>

对于进行了上述制剂稳定性的评价的各水溶液，在下述条件下使用高压送液型高效液相色谱(UPLC)对水解得到的美金刚胺进行定量，计算出通过水解生成的美金刚胺的重量相对于测定试样的重量的比例(重量％)，将结果示于表2。该比例越小，越未被水解，修饰后的药效的经时稳定性越优异。

<利用UPLC的评价条件>

LC系统：ACQUITY UPLC H-Class

柱：ACQUITY UPLC CORTECS C+18、1.6μm、2.1×50mm

柱温：45℃

流速：0.6mL/分钟

注入量：1.0μL

溶剂：甲醇/水＝1/1

MS检测器：ACQUITY QDa检测器

电离模式：ESI(+)

单离子记录：180.2Da

采样速率：10点/秒

毛细管电压：0.8kV

锥孔电压：15V

探针温度：600℃

<生理盐水中的溶解性评价>

将上述得到的药品原料药(B-1)～(B-11)和(B’-1)～(B’-4)1.0g加入到25℃的生理盐水10mL中，搅拌30分钟使其溶解，制成评价用试样。

使用浊度计[品名：WA6000、日本电色工业株式会社制造]，对比色皿中[光程长：10mm]的评价用试样测定25℃下的散射透射光量(Td)和总透射光量(Tt)，由下述计算式算出雾度值(Hz)。将结果示于表2。

雾度值越小则混浊越少，表示在生理盐水中的溶解性越高。

HZ＝Td/Tt×100

<实施例45～55和比较例17～20>[使用聚醚组合物(A)作为药品用添加物的制剂的制造]

对于实施例1～11和比较例1～4中得到的各聚醚组合物(A-1)～(A-11)和(A’-1)～(A’-4)，将聚醚组合物10份和对乙酰氨基酚[东京化成株式会社制造]1份进行粉体混合后，使用1mm的筛网进行挤出造粒，得到本发明的药品颗粒(C-1)～(C-11)和比较用的药品颗粒(C’-1)～(C’-4)各11份。

<颗粒的制剂稳定性的评价>

将上述得到的药品颗粒(C-1)～(C-11)和(C’-1)～(C’-4)静置于湿度保持为50％RH、温度保持为25℃或40℃的恒温恒湿器内。通过目视确认1个月后、3个月后的各颗粒的外观，按照下述水准进行评价，将结果示于表3。

无变化···◎◎◎

稍微变色···◎◎

略有变色···○○○

变色···○○

变色且稍有变形···○

变色且变形···×

<颗粒的经时稳定性的评价>

对于制作初期以及在湿度50％RH、温度25℃下静置1个月或3个月后的本发明的药品颗粒(C-1)～(C-11)和比较用的药品颗粒(C’-1)～(C’-4)，利用下述评价方法评价溶出速度，将结果示于表3。优选从制作初期开始溶出速度没有变化。

<溶出速度的评价方法>

使用日本药典的溶出试验机(旋转篮法)，将评价用的药品颗粒(C或C’)40mg投入到37℃的0.05mol/L磷酸缓冲液(pH6.8)500mL中。使旋转篮以100rpm旋转，利用UV的吸光度[株式会社岛津制作所“UV-1800”、244nm]对溶出的对乙酰氨基酚量进行定量，标记出药品颗粒中的80重量％溶出的时间。

<生理盐水中的溶解性评价>

上述得到的药品颗粒(C-1)～(C-11)和(C’-1)～(C’-4)在生理盐水中的溶解性评价利用与药品原料药(B-1)～(B-11)和(B’-1)～(B’-4)在生理盐水中的溶解性评价相同的方法来实施。将结果示于表3。

【表3】

由表2和表3的结果可知，本发明的药品原料药用原料或药品用添加物与比较用的药品原料药用原料或药品用添加物相比，制剂稳定性和药效的经时稳定性优异。

另外，若将药品溶解于生理盐水中时产生混浊，则难以判断药品的溶解终点，因此特别是在将药品用作注射制剂的情况下，优选上述混浊少。此处，在本发明中的聚醚组合物(A)以上述(A)的重量为基准含有95重量％以上的通式(1)中m＝1的化合物的情况下，使用上述(A)而成的药品在溶解于生理盐水中时基本上未产生混浊，可知这样的聚醚组合物(A)作为药品原料药用原料或药品用添加物特别优异。

工业实用性

根据本发明，提供一种对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性提高的药品原料药用原料或药品用添加物。另外，由于含有本发明的药品原料药用原料或药品用添加物的药品原料药或药品对原料药、多肽、生理活性蛋白和酶等进行修饰后的制剂稳定性以及药效的经时稳定性提高，因此能够提高药品的品质。

Claims

1.一种药品原料药用原料或药品用添加物，其为含有通式(1)所示的聚醚组合物(A)的药品原料药用原料或药品用添加物，其中，

所述(A)的分子量分布为单峰性，

所述(A)的重均分子量Mw相对于数均分子量Mn的比例Mw/Mn为1.20以下，

以所述(A)的重量为基准，所述(A)含有90重量％以上的通式(1)中的m为1的化合物，

【化1】

式(1)中，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O各自独立地是碳原子数为2～8的氧亚烷基，存在多个的情况下，OR¹、R²O、R³O以及R⁴O可以相同也可以不同，其键合形式可以为无规形式、也可以为嵌段形式，a、b、c和d各自独立地为50～1200的整数，X¹～X⁴各自独立地为氢原子、通式(2)所示的取代基或通式(3)所示的取代基，m为1～10的整数，

【化2】

【化3】

式(2)和(3)中，R⁶表示碳原子数为1～10的亚烷基；式(2)中，R⁷是氢原子或氢原子可以被碳原子数为1～10的烷氧基取代的碳原子数为1～15的1价烃基；式(1)中存在2个以上的式(2)或(3)所示的取代基的情况下，这些取代基中的R⁶以及R⁷可以相同也可以不同。

2.如权利要求1所述的药品原料药用原料或药品用添加物，其中，所述通式(1)中的OR¹、R²O、R³O以及R⁴O均为氧亚乙基。

3.如权利要求1或2所述的药品原料药用原料或药品用添加物，其中，以药品原料药用原料或药品用添加物的重量为基准，所述聚醚组合物(A)的含量为0.1重量％～99.5重量％。

4.一种药品原料药或药品，其使用权利要求1或2所述的药品原料药用原料或药品用添加物而成。