CN111526879A - 用于减少或预防疲劳和/或改善注意力或专注力的一种或多种hmo - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人乳寡糖(HMO)，其用于在人体内减少或预防疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力。本发明还涉及用于用途的合成组合物，其包括所述HMO中的一种或多种。本发明还涉及通过施用至少一种HMO来减少或预防疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的方法，以及所述一种或多种HMO使用在人的膳食管理中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及减少人的疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的方法、化合物和组合物。
背景技术
疲劳(fatigue)是主观的疲倦感，其可以有许多可能的原因并伴有许多不同的状况。疲劳被认为是症状，因为它是患者报告的主观感觉，而不是其他人可以观察到的客观感觉。疲劳不同于嗜睡(sleepiness)，并且通常被认为比嗜睡更长期。
通常，疲劳定义为身体或精神疲劳。身体疲劳是肌肉暂时无法保持最佳身体机能。在体育活动期间肌肉疲劳的发作是渐进的，并且取决于个人的身体健康水平以及其他因素，如睡眠剥夺和整体健康。通常可以通过休息扭转它。与特定疾病无关的身体疲劳的主要原因似乎是由中枢神经系统中血清素水平的升高触发。在运动活动中，血清素在突触中释放，其接触运动神经元以促进肌肉收缩。当运动活动水平很高时，释放的血清素的量会增加并发生溢出。然后，血清素与位于运动神经元的轴突始段上的额外突触受体结合，结果是抑制神经冲动启动及因而的肌肉收缩。然而，在某些患者人群中机制可以是不同的。
精神疲劳是最佳认知能力的短暂下降，通常是由于长时间的认知活动所致；但它还可以有其他原因。它可以表现为困倦、嗜睡或定向注意力疲劳。精神疲劳的发作是渐进的并且取决于个人的认知能力以及其他因素，如睡眠剥夺和整体健康。
疲劳通常由例如工作、精神压力、过度刺激、刺激不足、时差、抑郁、无聊、疾病和缺少睡眠的因素引起。它还可具有化学原因(如中毒)或营养原因(如矿物质或维生素缺乏)。慢性失血经常导致疲劳，引起贫血的其他疾病也是如此。
暂时疲劳是轻微的状况，通常可以通过休息来解决。然而，许多人长期疲劳，休息不能提供缓解。长期疲劳是持续一段时间(如至少一个月)的持续疲劳状态。长期或慢性疲劳是许多疾病和病况的症状。包括长期疲劳作为共病(co-morbidity)的疾病或病况中的一些包括：自身免疫性疾病例如乳糜泻、多发性硬化症和干燥综合症(
syndrome)；血液疾病例如贫血和血色沉着病；癌症；慢性疲劳综合症；抑郁症和以情绪低落为特征的其他精神疾病；内分泌疾病如糖尿病；肠易激综合症；睡眠剥夺或睡眠障碍；以及过敏和食物不耐受。
长期疲劳的一个实例是慢性疲劳综合症(CFS)，其为多系统疾病，与失能疲劳(disabling fatigue)、认知功能障碍和睡眠障碍有关。1992年，WHO批准术语“慢性疲劳综合症”，并将这种病症识别为神经系统疾病(WHOICD-10G93.3)。CFS的特征是持续性和复发性疲劳、劳累后不适(post exertional malaise)(身体上和精神上)、认知和情绪变化以及胃肠道不适和食物不耐受。此外，这些患者通常报告睡眠障碍和睡眠不解乏(unrefreshingsleep)。尽管现在有国际公认的诊断该疾病的标准，但原因(或多种原因)尚不知晓。然而，最近有人提出，CFS与肠道菌群(失调)有关(Fremont等人,Anaerobe 22,50(2013))。其他几种疾病例如乳糜泻、抑郁症、糖尿病、肠易激综合症、过敏和食物不耐受也与肠道菌群失衡有关。在所有这些疾病和病况中，没有针对该病况的疲劳症状的适当治疗。疲劳的主要后果之一是缺乏对精神或身体活动的注意力或专注力。
因此，仍然需要用于解决人的疲劳的方法和化合物。此外，仍然需要用于改善对精神或身体活动的注意力或专注力的方法和化合物。
发明内容
本发明的第一方面涉及用于在人体内减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的人乳寡糖(HMO)。
本发明的第二方面涉及用于在人体内减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的合成组合物，该组合物包括至少一种人乳寡糖(HMO)。
优选地，合成组合物含有含量为1g至15g的HMO；更优选地，含量为2g至10g。例如，合成组合物可以含有3g至7g的HMO。
本发明的第三方面涉及用于在人体内减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的方法，该方法包括向人施用有效量的至少一种人乳寡糖(HMO)。
本发明的第四方面是：
-一种或多种人乳寡糖(HMO)，或
-包括一种或多种人乳寡糖(HMO)的合成组合物在对减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力有需求的人的膳食管理中的用途。
优选地，向人施用量为1g至15g/天的HMO；更优选，2g至10g/天。例如，向人施用3g至7g/天。优选地，向人施用HMO至少1周的时间；更优选至少2周或更长时间，如3-4周、1-2个月。
在初始治疗阶段期间，可以向人施用更高量的HMO，例如3g至15g/天，优选3g至10g/天。在随后的维持阶段期间，可以向人施用更少量的HMO，例如，1g至10g/天，优选2g至7.5g/天。优选地，初始治疗阶段具有至少3周的持续时间，优选约1个月或更长时间，优选长达约2个月，如约6、7、8或9周。维持阶段的持续时间可以是至少约1个月，优选更长，如至少约6至8周，或约10-12周。在本文中，术语“约”意指+/-1-3天。
人可以患有包括长期疲劳作为共发病的疾病或病况。例如，疾病或病况是自身免疫性疾病(如乳糜泻、多发性硬化症和干燥综合征)、血液疾病(如贫血和血色素沉着病)、癌症、慢性疲劳综合症、抑郁症或以情绪低落为特征的其他精神疾病、内分泌疾病(如糖尿病)、肠易激综合症、睡眠剥夺或睡眠障碍、过敏和/或食物不耐受。优选地，人是非婴儿(non-infant)的人。
HMO可以是中性HMO或酸性HMO。中性HMO可以是一种或多种岩藻糖基化的HMO或一种或多种非岩藻糖基化的HMO。优选地，HMO选自2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I或其混合物。优选地，HMO包括以下或由以下组成：2’-FL和(LNnT和/或LNT)；2’-FL、DFL和(LNnT和/或LNT)；2’-FL和6’-SL；2’-FL、DFL和6’-SL；2’-FL、6’-SL和(LNnT和/或LNT)；和2’-FL、DFL、6’-SL和(LNnT和/或LNT)。
具体实施方式
人乳寡糖(HMO)是人乳中发现的可溶性聚糖的异质混合物。它们是人乳中仅次于乳糖和脂类的第三高含量的固体成分，并且以5-25g/l的浓度存在(Bode：人乳寡糖及其有益作用(Human milk oligosaccharides and their beneficial effects)，载于：《人母乳的膳食和营养方面手册(Handbook of dietary and nutritional aspects of humanbreast milk)》(Zibadi等人编辑)，第515-3页，瓦赫宁根学术出版社(WageningenAcademic Publishers)(2013年))。HMO对小肠中的酶水解具有抵抗力，且因此在很大程度上未被消化和吸收，并完好无损地到达结肠。大多数到达结肠的HMO作为底物，通过选择性刺激特定细菌的生长来塑造肠道生态系统。据信，HMO实质上调节婴儿肠道菌群，并且在配方奶喂养和母乳喂养的婴儿的菌群差异中起到决定性作用。这些差异包括：与配方奶喂养的婴儿中的更多样化的肠道菌群相比，母乳喂养的婴儿的肠道中双歧杆菌(Bifidobacterium)占优势。这被认为对婴儿有益，因为据信双歧杆菌物种的菌株对肠道健康具有积极作用。
现已令人惊奇地发现，当施用于人类时，HMO能够在人体内减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力；上述人包括患有疾病或医疗病况的人。HMO还优先增加胃肠道中双歧杆菌、特别是青春双歧杆菌(B.adolescentis)系统发育组(phylogeneticgroup)的双歧杆菌、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和/或两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)的丰度。此外，HMO的施用引起CNS中的γ-氨基丁酸能(GABAergic)功能的改善、增强、促进或调节，这可以有助于减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力。
在本说明书中，以下术语具有以下含义：
“非婴儿的人”或“非婴儿”意指3岁及年龄更大的人。非婴儿的人可以是儿童、青少年、成人或老年人。
“人乳寡糖”或“HMO”意指在人母乳中发现的复杂碳水化合物(Urashima等人：《乳低聚糖(Milk Oligosaccharides)》，Nova科学出版社(Nova Science Publisher(2011))；Chen Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.72，113(2015))。HMO具有在还原端包括乳糖单元的核心结构，其可以被一个或多个β-N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个或多个β-乳-N-生物基(β-lacto-N-biosyl)单元延长，并且该核心结构可以被αL-吡喃岩藻糖基和/或α-N-乙酰基-神经氨酸基(唾液酰基)部分所取代。就这一点而言，非酸性(或中性)HMO没有唾液酸残基，酸性HMO在其结构中具有至少一个唾液酸残基。非酸性(或中性)HMO可以是岩藻糖基化的或非岩藻糖基化的。这些中性非岩藻糖基化的HMO的实例包括乳-N-四糖(LNT)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-新己糖(LNnH)、对-乳-N-新己糖(pLNnH)、对-乳-N-己糖(pLNH)和乳-N-己糖(LNH)。中性岩藻糖基化HMO的实例包括2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳-N-岩藻五糖I(LNFP-I)、乳-N-双岩藻己糖I(LNDFH-I)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、双岩藻糖基乳糖(DFL)、乳-N-岩藻五糖II(LNFP-II)、乳-N-岩藻五糖III(LNFP-III)、乳-N-双岩藻己糖III(LNDFH-III)、岩藻糖基-乳-N-己糖II(FLNH-II)、乳-N-岩藻五糖V(LNFP-V)、乳-N-双岩藻己糖II(LNDFH-II)、岩藻糖基-乳-N-己糖I(FLNH-I)、岩藻糖基-对-乳-N-己糖I(FpLNH-I)、岩藻糖基-对-乳-N-新己糖II(F-pLNnH II)和岩藻糖基-乳-N-新己糖(FLNnH)。酸性HMO的实例包括3’-唾液乳糖(3’-SL)、6’-唾液乳糖(6’-SL)、3-岩藻糖基-3’-唾液乳糖(FSL)、LST a、岩藻糖基-LST a(FLST a)、LST b、岩藻糖基-LST b(FLST b)、LST c、岩藻糖基-LST c(FLST c)、唾液酸基-LNH(SLNH)、唾液酸基-乳-N-己糖(SLNH)、唾液酸基-乳-N-新己糖I(SLNH-1)、唾液酸基-乳-N-新己糖II(SLNH-II)和二唾液酸基-乳-N-四糖(DSLNT)。
“合成组合物”意指人工制备的组合物，并且优选地意指含有至少一种以化学和/或生物学方式离体产生(例如通过化学反应、酶促反应或重组)的化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明的合成组合物可以，但优选地不与天然存在的组合物相同。合成组合物通常包括一种或多种能够在人体内减少疲劳的化合物，其包括一种或多种HMO。另外，在一些实施方式中，合成组合物可以包括一种或多种营养学或药学活性组分，其不会对上述化合物的效用产生不利影响。下面还描述本发明的合成组合物的一些非限制性实施方式。
“微生物群(microbiota)”、“微生物丛”和“微生物组”意指通常生活在体器官或部分、特别是人的胃肠道器官中的活的微生物群落。胃肠道微生物群中最主要的成员包括以下的微生物：厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)、协同菌门(Synergistetes)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)和广古菌门(Euryarchaeota)；在属水平上的拟杆菌属(Bacteroides)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、罗氏菌属(Roseburia)、另枝菌属(Alistipes)、柯林斯氏菌属(Collinsella)、布劳特氏菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、优杆菌属(Eubacterium)和Dorea；在物种水平上的单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、福赛斯尼杆菌(Alistipes putredinis)、粪副拟杆菌(Parabacteroides merdae)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、Dorea longicatena、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、柔嫩梭菌群(Faecalibacterium prausnitzii)、酸奶胃球菌(Ruminococcus lactaris)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、Dorea formicigenerans、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)和肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)。胃肠道菌群包括位于覆盖胃肠道上皮的粘液层中或附着于其上的粘膜相关菌群以及在胃肠道的内腔中发现的与腔相关的菌群。
“肠内给药”意指用于将组合物递送至非婴儿的任何常规形式，其造成组合物在胃肠道(包括胃)中沉积。肠内给药的方法包括通过鼻胃管或空肠管、经口、舌下和直肠饲喂。
“经口给药”意指用于通过口将组合物递送至非婴儿的任何常规形式。因此，经口给药是肠内给药的一种形式。
“有效量”意指组合物的量，其提供足以在人体内产生所需治疗结果的HMO。可以一剂或多剂施用有效量以达到期望的治疗结果。
“双歧杆菌的相对丰度”意指在人的胃肠道微生物群中双歧杆菌物种相对于其他双歧杆菌的丰度。
“双歧杆菌的相对生长”意指在人的胃肠道微生物群中双歧杆菌物种相对于其他双歧杆菌的生长。
“青春双歧杆菌系统发育组的双歧杆菌”意指选自以下组成的组的细菌：青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、链双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium kashiwanohense)、牙双歧杆菌(Bifidobacterium dentum)和甾体双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)((Duranti等人，Appl.Environ.Microbiol.79,336(2013)；Bottacini等人，Microbial Cell Fact.13:S4(2014)))。优选地，青春双歧杆菌系统发育组的双歧杆菌是青春双歧杆菌和/或假小链双歧杆菌。
“治疗”意指以改善或稳定被治疗者的预后为目的的解决医学病况或疾病。治疗包括通过解决被治疗者的营养需求来对医学病况或疾病进行膳食或营养管理。“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”具有语法上对应的含义。
“微生物群的调节”意指对微生物群施加调节或控制的影响，特别是导致双歧杆菌、巴恩斯氏菌(Barnesiella)和/或产生丁酸盐细菌如粪杆菌属(Faecalibacterium)的固有肠道丰度的增加，以及活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)和/或变形菌门(Proteobacteria)的肠道丰度的降低。“变形菌门”是革兰氏阴性菌门，包括许多种致病菌，如埃希氏菌属(Escherichia)、沙门氏菌(Salmonella)、弧菌(Vibrio)、螺杆菌属(Helicobacter)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和许多其他值得注意的属。
“疗法”意指为减少或消除疾病或病理状况的症状而进行的治疗或采取的措施。
在本文中，“预防性治疗”或“预防”意指为减少疾病发作或复发的风险而进行的治疗或采取的行动。根据本发明，人的疲劳(作为原发性病况或者作为疾病或病理状况的共发病，例如自身免疫性疾病(如乳糜泻、多发性硬化症和干燥综合症)、血液疾病(如贫血和血色素沉着病)、癌症、慢性疲劳综合症、抑郁症或以情绪低落为特征的其他精神疾病、内分泌疾病(如糖尿病)、肠易激综合症、睡眠剥夺或睡眠障碍、过敏和/或食物不耐受)可以通过向人施用一种或多种HMO来减少或预防。预防可以通过解决人的基本营养需求或通过其他机制而发生。HMO可以作为单独的化合物或者以合成组合物的形式施用。
“膳食管理”意指由于疾病、病症或医疗状况而患有以下的患者的全部或部分进餐：
——摄取、消化、吸收、代谢或排泄普通食物或其中含有的某些营养素或代谢物的能力受限、受损或受干扰，或者
——具有其他医学确定的营养素要求
(参阅：欧盟委员会关于特殊医疗用途食品分类的委员会公告(CommissionNotice on the classification of Food for Special Medical Purposes of theEuropean Commission)，Official Journal of the European Union C 401,25.11.2017，第10-11页)。
HMO可以是中性HMO或酸性HMO或两者的混合物。在一个实施方式中，中性HMO是一种或多种岩藻糖基化的HMO；在另一个实施方式中，HMO是一种或多种非岩藻糖基化的HMO。在一个实施方式中，中性HMO是多种中性HMO的混合物，优选包括岩藻糖基化的和非岩藻糖基化的中性HMO或者由其组成的混合物。特别地，混合物含有一种或多种选自以下列表的岩藻糖基化的中性HMO，或由其组成，或基本上由其组成：2’-FL、3-FL、DFL、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LNFP-VI、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、FLNH-I、FLNH-II、FLNnH、FpLNH-I和F-pLNnH II，优选地，至少2’-FL和选自列表LNT、LNnT、LNH、LNnH、pLNH和pLNnH的非岩藻糖基化中性HMO例如LNnT。在一些优选的实施方式中，混合物含有选自列表2’-FL、3-FL和DFL的岩藻糖基化中性HMO以及选自列表LNT和LNnT的非岩藻糖基化中性HMO，或由其组成，或基本上由其组成，有利地，混合物含有i)2’-FL和/或DFL和ii)LNnT和/或LNT，或由其组成，或基本上由其组成(意指该混合物含有2’-FL和DFL中的至少一种和LNnT和LNT中的至少一种，或由其组成，或基本上由其组成，例如，混合物包括2’-FL和LNnT，或由其组成，或基本上由其组成；或者包括2’-FL、DFL和LNnT，或由其组成，或基本上由其组成)。混合物也可以是含有2’-FL和DFL或者由其组成或者基本上由其组成的混合物。在另一实施方式中，酸性HMO优选地选自3’-SL和6’-SL。含有酸性HMO的示例性HMO混合物是包括以下或者由其组成或基本上由其组成的混合物：2’-FL和6’-SL；2’-FL、DFL和6’-SL、2’-FL、6’-SL和LNnT；或2’-FL、DFL、6’-SL和LNnT。
可以通过众所周知的方法从哺乳动物(包括但不限于人、牛、羊、猪或山羊)分泌的乳中分离或富集HMO。还可以使用微生物发酵、酶促方法、化学合成或这些技术的组合通过众所周知的方法来制造HMO。作为实例，使用化学方法，LNnT可以如WO 2011/100980和WO2013/044928中所述那样制造，LNT可以如WO 2012/155916和WO 2013/044928中所述那样合成，LNT和LNnT的混合物可以如WO 2013/091660中所述那样制造，2’-FL可以如WO 2010/115934和WO 2010/115935中所述那样制造，3-FL可以如WO 2013/139344中所述那样制造，6’-SL及其盐可以如WO 2010/100979中所述那样制造，唾液酸化寡糖可以如WO 2012/113404中所述那样制造，人乳寡糖混合物可以如WO 2012/113405中所述那样制造。作为酶促制造的实例，唾液酸化寡糖可以如WO 2012/007588中所述那样制造，岩藻糖基化寡糖可以如WO 2012/127410中所述那样制造，有利地，人乳寡糖的多样化共混物可以如WO 2012/156897和WO 2012/156898中所述那样制造。关于生物技术方法，WO 01/04341和WO 2007/101862描述如何使用转基因大肠杆菌制备任选地被岩藻糖或唾液酸取代的核心人乳寡糖。
在一个实施方式中，合成组合物可以是营养组合物的形式。例如，营养组合物可以是食物组合物、水分补给液(rehydration solution)、医疗食品或特殊医疗目的食品、营养补品等。营养组合物可以含有蛋白质、脂类和/或可消化的碳水化合物的来源，并且可以是粉末或液体的形式。可以将组合物设计成唯一的营养来源或者作为营养补充剂。
合适的蛋白质来源包括乳蛋白、大豆蛋白、大米蛋白、豌豆蛋白和燕麦蛋白或其混合物。乳蛋白可以是以下形式：乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、乳清蛋白或酪蛋白或两者的混合物。蛋白质可以是完整的蛋白质或水解的蛋白质(部分水解或广泛水解)。水解蛋白提供易于消化的优势，这对于胃肠道(GI tract)发炎或受损的人来说可以是很重要的。蛋白质也可以游离氨基酸的形式提供。蛋白质可以占营养组合物能量的约5％至约30％，通常约10％至20％。
蛋白质来源可以是以下的来源：谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、脯氨酸或这些氨基酸的组合。谷氨酰胺来源可以是谷氨酰胺二肽和/或富含谷氨酰胺的蛋白质。由于肠上皮细胞使用谷氨酰胺作为能量源，因此可以包括谷氨酰胺。苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸是产生粘蛋白的重要氨基酸。粘蛋白覆盖胃肠道，并可以改善粘膜愈合。半胱氨酸是谷胱甘肽的主要前体，它是机体抗氧化防御的关键。
合适的可消化碳水化合物包括麦芽糊精、水解或改性的淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、高果糖玉米糖浆、来源于大米的碳水化合物、来源于豌豆的碳水化合物、来源于马铃薯的碳水化合物、木薯淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)或其混合物。优选地，组合物不含添加的乳糖。通常，可消化的碳水化合物提供营养组合物能量的约35％至约55％。特别合适的可消化碳水化合物是低葡萄糖当量(DE)麦芽糊精。
合适的脂类包括中链甘油三酸酯(MCT)和长链甘油三酸酯(LCT)。优选地，脂类是MCT和LCT的混合物。例如，MCT可以占脂类重量的约30％至约70％，更具体地占重量的约50％至约60％。MCT具有更容易消化的优势，这对于胃肠道发炎或受损的人来说可以是很重要的。通常，脂类提供营养组合物能量的约35％至约50％。脂类可以含有必需脂肪酸(Ω-3和Ω-6脂肪酸)。优选地，这些多不饱和脂肪酸提供脂类来源的总能量少于约30％。
长链甘油三酸酯的合适来源是菜籽油、葵花籽油、棕榈油、大豆油、乳脂、玉米油、高油性油和大豆卵磷脂。分馏椰子油是中链甘油三酸酯的合适来源。营养组合物的脂类分布优选设计成具有约4:1至约10:1的多不饱和脂肪酸Ω-6(n-6)与Ω-3(n-3)的比例。例如，n-6与n-3脂肪酸的比例可以为约6:1至约9:1。
营养组合物还可包含维生素和矿物质。如果营养组合物旨在作为唯一的营养来源，则其优选地包括维生素和矿物质的完整图谱。维生素的实例包括维生素A、B-复合物(如B1、B2、B6和B12)、C、D、E和K、烟酸和酸性维生素，如泛酸、叶酸和生物素。矿物质的实例包括钙、铁、锌、镁、碘、铜、磷、锰、钾、铬、钼、硒、镍、锡、硅、钒和硼。
营养组合物还可包括类胡萝卜素，例如叶黄素、番茄红素、玉米黄质和β-胡萝卜素。所包括的类胡萝卜素的总量可以在约0.001μg/ml至约10μg/ml的范围内变化。叶黄素可以约0.001μg/ml至约10μg/ml的量包括，优选地约0.044μg/ml至约5μg/ml叶黄素。番茄红素可以约0.001μg/ml至约10μg/ml的量包括，优选地约0.0185μg/ml至约5μg/ml番茄红素。β-胡萝卜素可以包括约0.001μg/ml至约10mg/ml，例如约0.034μg/ml至约5μg/ml的β-胡萝卜素。
营养组合物优选还含有低浓度的钠；例如，约300m g/l至约400mg/l。其余电解质可以被设定成在不给肾脏功能带来不必要肾溶质负担的情况下满足需要的浓度存在。例如，钾优选在约1180至约1300mg/l的范围内存在；氯化物优选在约680至约800mg/l的范围存在。
营养组合物还可以包括各种其他的常规成分，例如防腐剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、纤维和益生元(例如低聚果糖、低聚半乳糖)、益生菌(例如动物双歧杆菌(B.animalis)乳酸亚种(subsp.lactis)BB-12、乳酸双歧杆菌(B.lactis)HN019、乳酸双歧杆菌Bi07、婴儿双歧杆菌(B.infantis)AJCC 15697、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)GG、鼠李糖乳杆菌HNOO1、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)LA-5、嗜酸乳杆菌NCFM、发酵乳杆菌(L.fermentum)CECT5716、长双歧杆菌(B.longum)BB536、长双歧杆菌AH 1205、长双歧杆菌AH 1206、短双歧杆菌(B.breve)M-16V、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)ATCC 55730、罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-6485、罗伊氏乳杆菌DSM 17938)，抗氧化剂/抗炎化合物，其包括生育酚、类胡萝卜素、抗坏血酸/维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、多酚，谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(melon)，其他生物活性因子(例如生长激素、细胞因子、TFG-β)，着色剂，调味剂和稳定剂，润滑剂等。
营养组合物可以配制成可溶性粉末、液体浓缩物或即用型制剂。组合物可以经由鼻胃管或口服饲喂给有需要的人。也可以存在各种调味剂、纤维和其他添加剂。
营养组合物可以通过用于制备固体或液体形式的营养组合物的任何常用制造技术来制备。例如，可以通过合并各种进料溶液来制备组合物。可以通过加热和混合脂类源，然后在加热和搅拌的同时添加乳化剂(例如卵磷脂)、脂溶性维生素和至少一部分蛋白质源来制备脂肪蛋白(protein-in-fat)进料溶液。然后通过在加热和搅拌的同时向水中添加矿物质、痕量和超痕量矿物质、增稠剂或悬浮剂来制备碳水化合物进料溶液。在添加碳水化合物(例如，HMO和可消化碳水化合物源)之前，将所得溶液在持续加热和搅拌下保持10分钟。然后将所得进料溶液在加热和搅拌时共混在一起，并将pH调节至6.6-7.0，然后将组合物经受高温短时处理，在此期间将组合物进行热处理、乳化和均质化，然后使其冷却。添加水溶性维生素和抗坏血酸，如果需要，将pH调节至所需范围，添加调味剂，并添加水以达到所需的总固体含量。
对于液体产品，然后可以将所得溶液无菌包装，以形成无菌包装的营养组合物。以这种形式，营养组合物可以是即食(ready-to-feed)或浓缩液体形式。另外可选地，可以将组合物喷雾干燥，并加工和包装成可重构(reconstitutable)粉末。
当营养产品是即食营养液体时，以液体的重量计，液体中HMO的总浓度优选为约0.1％至约1.5％，包括约0.2％至约1.0％，例如约0.3％至约0.7％。当营养产品是浓缩营养液时，以液体的重量计，液体中HMO的总浓度优选为约0.2％至约3.0％，包括约0.4％至约2.0％，例如从约0.6％至约1.5％。
在另一个实施方式中，营养组合物为单位剂型。单位剂型可以含有可接受的食品级载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液，乙醇在水中的混合物，水，和乳液，例如油/水或水/油乳液，以及各种润湿剂或赋形剂。单位剂型还可以含有施用于人时不会产生有害、过敏或其他不良反应的其他材料。载体和其他物质可以包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，如淀粉、多元醇、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
本发明的单位剂型可以口服给药，例如，作为含有预定量混合物的片剂、胶囊或丸剂，或者作为含有预定浓度混合物的粉剂或颗粒剂，或含有预定浓度混合物的凝胶剂、糊剂、溶液剂、混悬剂、乳液剂、糖浆、大丸剂、药糖剂或浆剂(呈含水或非水液体形式)。口服给药的组合物可以包括一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。口服给药的组合物如片剂可以任选地被包衣，并可以配制成提供HMO的持续、延迟或受控释放。
本发明的单位剂型也可以通过鼻胃管施用或直接输注到胃肠道或胃中。
本发明的单位剂型还可以包括治疗剂，如抗生素、益生菌、止痛药和抗炎剂。用于人的这些组合物的合适剂量可以基于以下因素以常规方式确定：例如人的病况、免疫状况、体重和年龄。在某些情况下，剂量将会是浓度类似于在人母乳中的组合物中发现的HMO的浓度。所需的量通常为约1g至约15g/天，在某些实施方式中为约2g至约10g/天，例如约3g至约7g/天。适当的剂量方案可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。
在进一步的实施方式中，HMO可以包括在药物组合物中。药物组合物可以含有药学上可接受的载体，例如，磷酸盐缓冲盐溶液，乙醇在水的混合物，水和乳液(如油/水或水/油乳液)，以及各种润湿剂或赋形剂。药物组合物还可以含有当施用于非婴儿时不会产生有害、过敏或其他不良反应的其他材料。载体和其他材料可以包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，如淀粉、多元醇、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
药物组合物可以口服给药，例如，作为含有预定量混合物的片剂、胶囊或丸剂，或者作为含有预定浓度的粉剂或颗粒剂，或含有预定浓度的凝胶剂、糊剂、溶液剂、混悬剂、乳液剂、糖浆、大丸剂、药糖剂或浆剂(呈含水或非水液体形式)。口服给药的组合物可以包括一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。口服给药的组合物如片剂可以任选地被包衣，并可以配制成提供其中的混合物的持续、延迟或受控释放。
药物组合物也可以通过直肠栓剂、气雾剂管、鼻胃管或直接输注到胃肠道或胃中来施用。
药物组合物还可以包括治疗剂，例如抗生素、益生菌、止痛药和抗炎剂。用于人的这些组合物的合适剂量可以基于以下因素以常规方式确定：例如病况、免疫状况、体重和年龄。在某些情况下，剂量将会是浓度类似于在人母乳中发现的HMO的浓度。所需的量通常为约1g至约15g/天，在某些实施方式中为约2g至约10g/天，例如约3g至约7g/天。适当的剂量方案可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。
对于在人体内减少疲劳，需要施用的一种或多种HMO的量将会取决于以下因素而变化：例如疲劳的风险和严重程度、任何潜在的医学状况或疾病、年龄、组合物的形式以及被施用的其他药物。然而，所需量可以由医师容易地设定，并且通常在约1g至约15g/天的范围内，在某些实施例中，约2g至约10g/天，例如约3g至约7g/天。合适的剂量可以基于包括以下的若干因素来确定：例如，体重和/或病况、正在治疗或预防的疲劳的严重程度、其他小病和/或疾病、副作用的发生率和/或严重程度以及施用方式。适当的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。在初始治疗阶段，剂量可以较高(例如3g至15g/天，优选3g至10g/天)。在维持阶段，剂量可以减少(例如1g至10g/天，优选2g至7.5g/天)。
实施例
实施例1
共计招募163名男性和女性参与者参加研究。参与者完成基线筛查调查，其中他们表明任何医疗状况、疲劳状态以及各种胃肠道和生活质量症状。对于症状，使用里克特五级量表(5-point Likert scale)，其中1分表示“无症状”，5分表示“严重症状”。在163位参与者中，有84位表明疲劳评分升高。此外，表明以下基本条件：
| 病状 | 参与者数量 |
| 肠易激综合症 | 36 |
| 腹泻 | 42 |
| 便秘 | 24 |
| 过敏 | 46 |
| 食物不耐受 | 36 |
| 抑郁 | 42 |
| 肠肠道疾病 | 12 |
| 乳糜泻 | 4 |
为每个参与者提供足够3周的HMO量，每日剂量约4g HMO。提供的HMO是单独的2’-FL，或2’-FL和LNnT的4:1(以重量计)混合物。
摄入3周后，每位参与者均完成第二次调查，其中他们表明疲劳状态和各种胃肠道和生活质量症状。使用相同的里克特五级量表评估症状。
在6周、9周和12周后重复此过程。
在12周的过程中，参与者表示疲劳症状减少39％。参与者表明注意力或专注力增加。
实施例2
从产后48小时到33日龄，用对照组(Purina ProNurse Livestock MilkReplacer)或干预措施(控制制剂(control formula)1.5g/l的2’-FL和LNnT)处理24只雄性仔猪(每个处理组12只)。从第2-6天和第7-33天，分别以285ml和325ml重构饲料/公斤体重的比率喂养仔猪。在第32或33天对仔猪实施安乐死，并收集海马组织用于mRNA表达分析。
将约20mg海马组织引入Lysing Matrix D管(MP生物医疗公司，美国加利福尼亚州圣安娜(MP Biomedicals,Santa Ana,California,USA))，置于冰上，并加入650μL裂解缓冲液(Agencourt RNAdvance Tissue Kit，贝克曼库尔特公司，美国印第安纳州印第安纳波利斯(Beckman Coulter,Indianapolis,Indiana,USA))。在
(MP生物医疗公司，美国加利福尼亚州圣安娜)上以速度6搅拌试管2x1分钟，然后使用Agencourt RNAdvanceTissue Kit(贝克曼库尔特公司，美国美国印第安纳州印第安纳波利斯)遵循制造商的建议提取400μl裂解液。使用Quant-iTTM RiboGreenTM RNA Assay Kit(英杰公司，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德(Invitrogen,Carlsbad,California,USA))在Spectramax M2(分子设备公司，美国加利福尼亚州桑尼维尔(Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA))上对RNA进行定量。使用带有Standard Sensitivity RNA Analysis Kit(15nt)的FragmentAnalyzer 96(先进分析技术公司，美国爱荷华州安肯尼(Advanced AnalyticalTechnologies,Inc.,Ankeny,Iowa,USA))完成RNA质量评估。根据制造商的说明，使用NanoString nCounterTM系统(NanoString Technologies公司，美国华盛顿州西雅图(NanoString Technologies Inc.,Seattle,Washington,USA))，使用100ng RNA作为起始量，对93个基因的相对mRNA拷贝数进行定量。
与对照组相比，干预饮食对基因表达显示出不同的作用。特别是干预饮食调节GABA B型受体亚基1(GABBR1)和GABA A型受体β2亚基(GABRB2)的表达。
Claims (24)
1.一种人乳寡糖，用于在人体内减少或预防疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力。
2.一种合成组合物，用于在人体内减少或预防疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力，所述组合物包括至少一种人乳寡糖。
3.根据权利要求2所述的用途的合成组合物，其含有1g至15g量的所述人乳寡糖，优选2g至10g，更优选3g至7g。
4.根据权利要求1所述的用途的人乳寡糖或者根据权利要求2或3所述的用途的合成组合物，其中所述人乳寡糖选自2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I或其混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途的人乳寡糖或合成组合物，其含有i)2’-FL和/或DFL和ii)LNnT和/或LNT，或者由其组成。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途的人乳寡糖或合成组合物，其中所述人患有包括长期疲劳作为共发病的疾病或病况。
7.根据权利要求6所述的用途的人乳寡糖或合成组合物，其中所述疾病或病况是自身免疫性疾病、血液疾病、癌症、慢性疲劳综合症、抑郁症或以情绪低落为特征的其他精神疾病、内分泌疾病、肠易激综合症、睡眠剥夺或睡眠障碍、过敏和/或食物不耐受。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途的人乳寡糖或合成组合物，其中所述人不是婴儿。
9.一种用于在人体内减少或预防疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力的方法，所述方法包括向人施用有效量的至少一种人乳寡糖。
10.根据权利要求9所述的方法，其中向人施用1g至15g/天的所述人乳寡糖，优选2g至10g/天，更优选3g至7g/天。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中向人施用所述人乳寡糖至少1至2周，优选至少4至8周。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，所述人患有包括长期疲劳作为共发病的疾病或病况。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病况是自身免疫性疾病、血液疾病、癌症、慢性疲劳综合症、抑郁症或以情绪低落为特征的其他精神疾病、内分泌疾病、肠易激综合症、睡眠剥夺或睡眠障碍、过敏和/或食物不耐受。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述人乳寡糖选自2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I或其混合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述人乳寡糖含有i)2’-FL和/或DFL和ii)LNnT和/或LNT，或者由其组成。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述人不是婴儿。
17.一种或多种人乳寡糖(HMO)，或
-包括一种或多种人乳寡糖(HMO)的合成组合物
在对减少疲劳和/或改善对精神或身体活动的注意力或专注力有需求的人的膳食管理中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中向人施用1g至15g/天的所述人乳寡糖，优选2g至10g/天，更优选3g至7g/天。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其中向人施用所述人乳寡糖至少1-2周，优选至少4-8周。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的用途，其中所述人患有包括长期疲劳作为共发病的疾病或病况。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病或病况是自身免疫性疾病、血液疾病、癌症、慢性疲劳综合症、抑郁症或以情绪低落为特征的其他精神疾病、内分泌疾病、肠易激综合症、睡眠剥夺或睡眠障碍、过敏和/或食物不耐受。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的用途，其中所述人乳寡糖选自2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT、3’-SL、6’-SL、LNFP-I或其混合物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述人乳寡糖含有i)2’-FL和/或DFL和ii)LNnT和/或LNT，或者由其组成。
24.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述人不是婴儿。
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