CN111499508B - 一种环丙甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环丙甲酸甲酯的制备方法，其解决了现有制备方法不合理、副产物滞销、对生产装置气密性要求高、不适合工业化生产的技术问题，其以γ‑丁内酯为起始原料，在催化剂碳酸钾的作用下，利用硫酸二甲酯和γ‑丁内酯进行酯交换反应开环，在强碱性条件下环合生成环丙甲酸甲酯。本发明可广泛应用于医药中间体合成技术领域。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体地说是一种环丙甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
环丙甲酸甲酯又叫环丙烷羧酸甲酯，用作医药中间体、有机合成等，尤其涉及一种环丙胺中间体。目前生产环丙甲酸甲酯的工艺主要为为γ-丁内酯、氯化亚砜、甲醇通过开环反应得到4-氯代丁酸甲酯之后和甲醇钠脱除氯化氢成环，生成环丙甲酸甲酯。
此工艺虽操作简单，原料易得成本低，但产生大量的二氧化硫和盐酸混合气体，该混合气体的处理方式为传统的水吸收氯化氢，然后利用氨水吸收二氧化硫制备亚硫酸氢铵，但是该反应条件下生产的盐酸和亚硫酸氢铵溶液质量差，副产物造成滞销，且该生产装置对反应釜的要求高，气密性要求，若气体泄漏产生的氯化氢、二氧化硫对空气污染较为严重。
其他合成方法还有γ-氯丁酸酯为起始原料，利用醇钠或醇钾作为环合反应的强碱，甲苯、二甲苯等芳香烃溶剂为溶剂，于60～130℃下进行环合反应制备环丙甲酸酯。
专利US3711549利用固体甲醇钠为强碱，甲苯为溶剂，采用向甲醇钠-甲苯体系中滴加γ-氯丁酸甲酯的方法合成环丙甲酸甲酯。虽然该方法实现了较高的环丙甲酸甲酯收率，但固体甲醇钠成本高，不易运输和保存，极易变质，且在使用过程中易粘附与反应器表面，在较高温度下存在安全隐患。
专利CN101693660A、CN1150141A均以醇钠或醇钾相应的醇溶液作强碱进行环合反应，采用的溶剂均为芳香烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯。甲苯、二甲苯等芳香烃与醇的共沸组成中，醇的含量较低，且由于醇与芳香烃互溶，导致共沸物冷凝后不分层，导致溶剂共沸带甲醇钠效率低、蒸甲醇时间长、溶剂需求量大、难以回收利用的问题。因此，芳香烃类溶剂作为环合反应溶剂并不十分合适，存在副产物生成增多、蒸甲醇时间长、溶剂用量大、难以回收利用的问题。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景技术的问题，提供了一种环丙甲酸甲酯的制备方法，该方法工艺简单，生产所必需的原材料种类少，且部分原材料可以回用，产品收率高，质量好，安全环保无废气产生，对生产装备要求较低。
为此，本发明提供了一种环丙甲酸甲酯的制备方法，以γ-丁内酯为起始原料，利用硫酸二甲酯和γ-丁内酯进行酯交换反应开环，在强碱性条件下环合生成环丙甲酸甲酯。
优选的，依次包括以下步骤：
(1)加入硫酸二甲酯，投入催化剂碳酸钾，搅拌混合，然后滴加γ-丁内酯，搅拌保温完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，具体反应式如下：
(2)按照γ-丁内酯与甲醇钠摩尔比为1:1.2的比例滴加甲醇钠甲醇混合溶液，保温搅拌0.5h，精馏甲醇，反应釜底沉淀后清液为环丙甲酸甲酯，具体反应式如下：
优选地，步骤(1)碳酸钾加入量为γ-丁内酯质量的1％～3％。
优选地，步骤(1)中γ-丁内酯的与硫酸二甲酯的摩尔比为1：(1.0～1.2)。
优选地，所述步骤(1)开环反应温度为80～100℃。
优选地，所述步骤(1)开环反应时间为6～10h。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供一种环丙甲酸甲酯的制备方法，以γ-丁内酯为起始原料，利用硫酸二甲酯和γ-丁内酯进行酯交换反应开环，在强碱性条件下环合生成环丙甲酸甲酯。该方法工艺简单，生产所必需的原材料种类少，综合市场调研，该反应原料比现有生产原料更为廉价易得，且反应过程中的催化剂碳酸钾可以回收套用，也可以精馏出甲醇溶液，不但节省成本，后处理简单，而且环丙甲酸甲酯收率达到较高水平，经济效益显著提高。
(2)与现有技术相比，本发明制备方法中使用硫酸二甲酯，替代现有制备方法中的氯化亚砜，避免过程中产生二氧化硫和氯化氢气体，解决了目前环丙胺生产流程中的废气问题，减少了大气污染，适合工业化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯252g，催化剂碳酸钾1.72g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的中4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯，取清液测定气相90.32％，过滤得到环丙甲酯溶液总重203.12g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为85.21％。
实施例2
(1)开环反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯252g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持温度在90℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相93.12％，过滤得到环丙甲酯溶液总重207.33g，
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为89.67％。
实施例3
(1)开环反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯252g，催化剂碳酸钾5.16g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相93.18％，过滤得到环丙甲酯溶液总重207.25g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为89.69％。
实施例4
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯277.2g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度在80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中，滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相96.14％，过滤得到环丙甲酯溶液总重213.07g，
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为95.14％。
实施例5
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯302.4g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯中，滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相86.14％，过滤得到环丙甲酯溶液总重213.04g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为85.23％。
实施例6
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯277.2g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度80～90℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保持温度在80℃搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯中，滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯气相82.47％，过滤得到环丙甲酯溶液总重191.03g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为73.17％。
实施例7
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入取硫酸二甲酯277.2g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度为80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在100℃，搅拌10h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤催化剂以备套用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相95.36％，过滤得到环丙甲酯溶液总重210.57g，
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为93.26％。
实施例8
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯277.2g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度为80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃，搅拌8h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤回收催化剂以备用，开合反应的收率为；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，制得环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相96.25％，过滤得到环丙甲酯溶液总重214.37g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为95.83％。
实施例9
(1)开合反应：在配有温度计和机械搅拌的1L四口瓶内加入硫酸二甲酯277.2g，催化剂碳酸钾3.44g，搅拌混合，滴加γ-丁内酯172g，滴加时维持温度为80～90℃，滴加时间为2h，滴加完毕，保持反应温度在90℃搅拌6h完成酯交换的开环反应生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，过滤回收催化剂以备用；
(2)环合反应：向步骤(1)制得的4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯溶液中滴加甲醇钠甲醇溶液445g，甲醇钠占甲醇钠甲醇溶液比例为25％，滴加时温度维持在105～110℃，滴加时间为3h，滴加完毕，保温搅拌0.5h。转精馏装置控制回流比例采出甲醇，得到环丙甲酸甲酯和硫酸单甲酯钠，取清液测定气相91.88％，过滤得到环丙甲酯溶液总重212.20g。
根据气相测定环丙甲酸甲酯的校正因子＝0.93，计算得到环丙甲酯收率为90.55％。
下面对以上实施例中的实验数据与收率统计结果作进一步分析总结如下：
实施例1-实施例9实验数据参数与结果汇总
| 实施例 | γ-丁内酯：硫酸二甲酯 | 碳酸钾 | 反应温度/℃ | 反应时间/h | 收率/％ |
| 1 | 1.0：1.0 | 1％ | 90 | 10 | 85.21 |
| 2 | 1.0：1.0 | 2％ | 90 | 10 | 89.67 |
| 3 | 1.0：1.0 | 3％ | 90 | 10 | 89.69 |
| 4 | 1.0：1.1 | 2％ | 90 | 10 | 95.14 |
| 5 | 1.0：1.2 | 2％ | 90 | 10 | 85.23 |
| 6 | 1.0：1.1 | 2％ | 80 | 10 | 73.17 |
| 7 | 1.0：1.1 | 2％ | 100 | 10 | 93.26 |
| 8 | 1.0：1.1 | 2％ | 90 | 8 | 95.83 |
| 9 | 1.0：1.1 | 2％ | 90 | 6 | 90.55 |
由以上实施例1-实施例9的实验参数与结果汇总表中数据结果可知，步骤(1)①碳酸钾的加入量，②γ-丁内酯的与硫酸二甲酯的摩尔比，③开环反应温度，④开环反应时间分别对环丙甲酸甲酯的收率有一定的影响，其中，开环反应温度对收率影响最大。
由实施例1、2、3的实验数据可知，催化剂碳酸钾的用量为3％时，得到环丙甲酸甲酯的收率最高为89.69％。当碳酸钾加入量为1％时，反应后期速率提高，催化剂不能使溶液的pH值维持微碱性，当加入量超过3％时，增加碳酸钾用量对溶液的pH值改变影响较小，不能增加转化率。
由实施例2、4、5的实验数据可知，γ-丁内酯和硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.1时，得到环丙甲酸甲酯的收率最高为95.14％，说明为γ-丁内酯和硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.1为最优反应配比。
由实施例4、6、7的实验数据可知，开环反应的反应温度为90℃时为最佳反应温度，得到环丙甲酸甲酯的收率最高，为95.14％，且由表可知，开环反应的反应温度为主要影响条件。
由实施例4、8、9可知，硫酸二甲酯和γ-丁内酯的反应时间为8h时，得到环丙甲酸甲酯的收率最高，为95.83％，增加保温时间不能提高其转化率。
综上所述，本发明的环丙甲酸甲酯的制备方法，以硫酸二甲酯和γ-丁内酯为起始原料，经开环反应、环合反应得到环丙甲酸甲酯，总收率高达95.83％。与现有技术相比，本发明工艺简单，生产所必需的原材料种类少，反应原料廉价易得，且反应过程中的催化剂碳酸钾可以回收套用，也可以精馏出甲醇溶液，不但节省成本，后处理简单，而且环丙甲酸甲酯收率达到较高水平，经济效益显著提高。另外，本发明制备方法中使用硫酸二甲酯，替代现有制备方法中的氯化亚砜，避免过程中产生二氧化硫和氯化氢气体，解决了目前环丙胺生产流程中的废气问题，减少了大气污染，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征是，以γ-丁内酯为起始原料，在催化剂碳酸钾的作用下，利用硫酸二甲酯和γ-丁内酯进行酯交换反应开环，在强碱性条件下环合生成环丙甲酸甲酯，依次包括以下步骤：
(1)开环反应：在反应釜内加入硫酸二甲酯，投入催化剂碳酸钾，搅拌混合，然后滴加γ-丁内酯，保温搅拌完成酯交换的开环反应，生成4-((甲氧基磺酰基)氧)丁酸甲酯，具体反应式如下：
(2)环合反应：在所述步骤(1)的溶液中按照γ-丁内酯与甲醇钠摩尔比为1:1.2的比例滴加甲醇钠甲醇混合溶液，维持温度为105～110℃，搅拌0.5h，进行环合反应，精馏甲醇，沉淀后清液为环丙甲酸甲酯，具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)碳酸钾加入量为γ-丁内酯质量的1％～3％。
3.根据权利要求1所述的丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中γ-丁内酯的与硫酸二甲酯的摩尔比为1：(1.0～1.2)。
4.根据权利要求1所述的环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)开环反应温度为80～100℃。
5.根据权利要求1所述的环丙甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)开环反应时间为6～10h。
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