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CN111494639A - 仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents

仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用 Download PDF

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CN111494639A CN202010195491.5A CN202010195491A CN111494639A CN 111494639 A CN111494639 A CN 111494639A CN 202010195491 A CN202010195491 A CN 202010195491A CN 111494639 A CN111494639 A CN 111494639A
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刘中民
乐文俊
陈炳地
吴敏靓
梅天笑
李会一
张一帆
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Shanghai East Hospital
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Abstract

本发明公开了仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用，所述方法先对介孔纳米材料进行表面离子改性，形成亲水性的表面修饰；再对目标细胞先后进行裂解、不连续蔗糖‑壳聚糖密度梯度提取等纯化处理获得目标膜蛋白，然后在超声引导下通过静电吸附原理将目标膜蛋白快速组装到介孔纳米颗粒表面上，形成由目标膜蛋白、空腔和纳米材料壁组成的仿细胞纳米结构。本发明克服了现有提取细胞膜靶向膜蛋白的随机不确定性和低纯度性，完整保留原有膜蛋白的生物活性，提高仿细胞结构纳米材料的制备效率。本发明可应用于各种细胞的膜蛋白的分离与纯化，抗肿瘤、抗病毒、抗细菌等药物递送载体，预防性和治疗性的纳米疫苗药物、或诊疗一体化纳米材料等生物医学领域。

Description

仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米技术领域，涉及生物医学应用领域的纳米材料，具体为仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用。
背景技术
在肿瘤的发生和发展过程中，肿瘤细胞表面呈递的抗原使免疫系统能够识别并打击肿瘤细胞；但另一方面，它们也介导了肿瘤细胞的同源结合现象以及免疫逃避。如癌症患者血中半乳糖凝集素-3水平明显增高，其与癌症相关的跨膜黏蛋白MUC1相互作用，提高了循环肿瘤细胞的同源聚集现象，减少失巢凋亡，促进肿瘤转移。有研究表明，用细胞膜表面抗原修饰的人工合成纳米材料可以增加肿瘤疫苗的效果。除此之外，目前已有研究成功地将红细胞、白细胞等细胞膜用于包被功能性纳米材料(如金纳米粒、硅纳米粒等)，这些膜包被的纳米材料可表现出目标细胞特异性的靶向结合。除此之外，还达到激活免疫系统、提高抗肿瘤免疫反应、延长在循环中的停留时间、药物有效呈递等目的。但目前存在的提取膜蛋白和膜蛋白包被纳米材料的技术存在步骤繁琐、提取出来的膜纯度不高、且容易造成蛋白变性等问题。
中国专利申请CN201711360290.0公开了基于巨噬细胞膜包被的乳腺癌靶向纳米粒及其制备方法，其实现巨噬细胞膜提取及包被乳腺癌靶向纳米粒的方法为：通过小鼠培养巨噬细胞，然后将巨噬细胞在液氮中反复冻融3-5次、清洗、离心、提取细胞膜；然后将细胞膜与纳米粒混合，通过配备有400nm、200nm或100nm滤膜的高压纳米挤出机反复推挤10-50次，从而制得巨噬细胞包被的装载紫杉醇的纳米粒制剂。采用以上物理方法制备膜包被纳米粒子步骤繁琐，条件苛刻，得率不高，且反复地机械挤压易造成膜蛋白变形失活。
发明内容
解决的技术问题：为了克服现有技术的不足，本发明通过梯度离心法提取高纯度细胞膜并形成膜包被纳米材料解决现有技术中用于包被纳米材料的细胞膜种类局限，且细胞膜纯度低、包被率较差等问题，本发明提供了高纯度膜蛋白提取、膜包被纳米材料的仿细胞结构纳米材料及其制备方法和应用。
技术方案：高纯度膜蛋白提取并形成膜包被纳米粒子的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)培养目标细胞，细胞状态基本要求：细胞活力高于60％，细胞纯度大于80％，细胞数目在1-25×107个/次，备用；(2)取步骤(1)备用的细胞室温下2000rmp离心、弃上清，沉淀采用细胞膜提取裂解液重悬、并在冰上匀浆处理，2000rmp离心、收集上清液，沉淀采用细胞膜提取裂解液重悬；
(3)重复步骤(2)中的离心和重悬步骤，直至没有完整细胞；
(4)混合步骤(2)和步骤(3)收集的上清液，采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心得到纯化的细胞膜；
(5)取步骤(4)离心后每层样本，分析样本中的蛋白成分，用生理盐水稀释膜富集区域，4℃、20000g离心0.5小时，低压冻干、称重、加PBS、4℃储存；
(6)对步骤(5)储存的细胞膜进行蛋白定量分析，其中膜脂质质量浓度与膜蛋白质量浓度之比为1:4-3:1时；取与膜脂质浓度相等的经过表面等离子共振技术进行亲水化修饰的介孔纳米材料或负载目标物质的多功能介孔纳米材料加入细胞膜溶液中，在超声和0-4℃条件下反应1-12小时，9000rpm离心去除未结合的细胞膜，制得仿细胞结构纳米材料。
优选的，步骤(1)中目标细胞的来源包括但不限于通过体外培养方式获得的肿瘤细胞，血球细胞，或各类细菌、真菌等微生物。
优选的，步骤(2)中细胞取用数量为1-25×107个/次，且两次离心的时长均为10min。
优选的，步骤(2)中的细胞膜提取裂解液的配方为：20mM蔗糖，1mM壳聚糖，1mMNaOH、1mM Tris/HCl，0.1mM PMSF(DMSO溶剂)，胰蛋白酶抑制剂100μg/mL，RNase 5μg/mL，DNase 5μg/mL终浓度，pH 7.4。
优选的，步骤(4)中采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心的具体方法为：将混合后的上清液倒入不连续蔗糖-壳聚糖密度梯度液中，蔗糖-壳聚糖密度梯度液浓度w/v分别为60％、45％和25％；然后4℃、20000g离心30min，收集蔗糖-壳聚糖密度梯度液45％/25％交界处的样本。
优选的，步骤(6)中的介孔纳米材料为：介孔二氧化硅、介孔硅、介孔碳、金属氧化物、金属硫化物、有机聚合物、有机-无极杂化、金属中的至少一种；介孔纳米材料负载的目标物质为：抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗细菌药物、生物活性物质(如抗原、细胞因子、抗体或抑制剂)中的至少一种。
由以上任一所述方法制备获得的仿细胞结构纳米材料。
以上所述仿细胞结构纳米材料在制备抗肿瘤、抗病毒或抗细菌药物的递送载体中的应用。
本发明所述仿细胞结构纳米材料的制备方法的原理在于：①本申请采用的裂解联合不连续蔗糖-壳聚糖梯度的技术纯化获得高纯度的目标膜蛋白，克服了现有提取细胞膜靶向膜蛋白的随机不确定性和低纯度等关键不足；②同时采用表面等离子共振技术对纳米材料表面进行亲水化修饰，在低功率超声引导和低温度条件下，控制介孔纳米材料与目标膜蛋白通过自组装形成由目标膜蛋白、空腔和纳米材料壁组成的仿细胞结构纳米材料。另外，本发明所述方法通过静电吸附原理进行包被修饰，不仅能完整地保留原有膜蛋白的生物活性，还能提高获得仿细胞结构纳米材料的制备得率。
有益效果：(1)本发明所述方法对细胞先后进行裂解、不连续蔗糖-壳聚糖密度梯度提取，然后通过超声将细胞膜包被到相应的纳米材料上，提高了膜蛋白的纯度，且增加了膜包被纳米材料的得率，其中肿瘤细胞膜包被得率在90-95％之间，白血病细胞包被得率在94-99％之间，白细胞膜包被得率在96％-99％之间，微生物细胞包被得率在85-90％之间；(2)本发明所述方法反应条件温和、可重复性强，无液氮等反复冻融操作，适于推广应用于至大规模生产中；(3)本发明所述方法适用范围广，能够用于获取多种目标细胞的膜蛋白，并与多种介孔纳米材料形成膜包被结构，为提高不同纳米材料的靶向性以及后续修饰抗体和载药来实现诊疗一体化提供了基础，在抗肿瘤、抗病毒、抗细菌等的药物递送、纳米疫苗或诊疗一体化等生物医学领域具有广泛的应用潜力。
附图说明
图1是实施例1采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心产生的分层图；
图2是实施例1提取获得的细胞膜Western blot结果图；其中，Ⅰ为全细胞裂解液，Ⅱ为提取的细胞膜；
图3是实施例1仿细胞结构纳米材料的透射电镜图；
图4是实施例2仿细胞结构纳米材料的透射电镜图；
图5是实施例3仿细胞结构纳米材料的扫描电镜图。
图6是实施例4仿细胞结构纳米材料的抗瘤效果图。
图7是实施例5仿细胞结构纳米材料的抗菌效果图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
以实验室培养目标细胞的A549细胞膜蛋白包被介孔硫化铜试验为例，具体方法如下：
(1)于T75培养瓶中培养目标细胞A549，观察细胞状态，待细胞状态生长达到细胞活力高于95％，细胞数目在20×107个/次时，备用；
(2)取步骤(1)备用的细胞室温下2000rmp离心5min、弃上清，沉淀在2mL细胞膜提取裂解液中重悬、并在冰上匀浆处理，2000rmp离心5min、收集上清液于15mL离心管中，沉淀采用细胞膜提取裂解液重悬；细胞膜提取裂解液的配方为：20mM蔗糖，1mM壳聚糖，1mMNaOH、1mM Tris/HCl，0.1mM PMSF(DMSO溶剂)，胰蛋白酶抑制剂100μg/mL，RNase5μg/mL，DNase 5μg/mL终浓度，pH 7.4。
(3)重复步骤(2)中的离心和重悬步骤，直至没有完整细胞；
(4)混合步骤(2)和步骤(3)收集的上清液，采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心得到纯化的细胞膜；采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心的具体方法为：将混合后的上清液倒入不连续蔗糖-壳聚糖密度梯度液中，蔗糖-壳聚糖密度梯度液浓度w/v分别为60％、45％和25％；然后4℃、20000g离心30min，收集蔗糖-壳聚糖密度梯度液45％/25％交界处的样本。
(5)取步骤(4)离心后每层样本，分析样本中的蛋白成分，用生理盐水稀释膜富集区域，4℃、20000g离心30min，低压冻干、称重、加PBS、4℃储存；
(6)对步骤(5)储存的细胞膜进行蛋白定量分析，其中膜脂质质量浓度与膜蛋白质量浓度之比为1:4-3:1时；取与膜脂质浓度相等的且经过表面等离子共振技术进行亲水化修饰的介孔硫化铜加入细胞膜溶液中，4℃混匀、超声处理反应2小时，9000rpm离心去除未结合的细胞膜，制得仿细胞结构的硫化铜纳米材料。
如图1所示，从梯度离心后分层图可见，30％/40％交界处有明显的白色膜结构；如图2所示，从提取后细胞膜的Western blot结果图可见，细胞核和细胞质的结构去除比较完全，获得的细胞膜纯度较高；如图3可见，从透射电镜图可见，介孔硫化铜纳米材料表面有明显的膜结构。
实施例2
以目标细胞来源乳腺癌肿瘤细胞的膜蛋白包被介孔二氧化硅试验为例，具体方法如下：
(1)培养乳腺癌肿瘤细胞，用胎盘蓝计数细胞数目和细胞活力；用H&E染色计各类细胞比例；当细胞活力高于60％，细胞纯度大于80％，细胞数目在1-20×107个/次，备用；
(2)-(5)同实施例1；
(6)对步骤(5)储存的细胞膜进行蛋白定量分析，其中膜脂质质量浓度与膜蛋白质量浓度之比为1:4-3:1时；取与膜脂质浓度相等的经过表面等离子共振技术进行亲水化修饰的介孔二氧化硅加入细胞膜溶液中，4℃混匀、超声处理反应6小时，9000rpm离心去除未结合的细胞膜，制得多功能的仿细胞结构二氧化硅纳米材料。
如图4可见，从透射电镜图可见，介孔二氧化硅纳米材料表面有明显的膜结构。
实施例3
以目标细胞来源于白细胞的膜蛋白包被负载鸡卵白蛋白的多孔有机硅烷聚合物(OVA@POPs)试验为例，具体方法如下：
(1)采用细胞培养基MEM培养白细胞，用胎盘蓝计数细胞数目和细胞活力；用H&E染色计各类细胞比例；当细胞活力高于80％，细胞纯度大于90％，细胞数目在1-20×107个/次，备用；
(2)-(5)同实施例1；
(6)对步骤(5)储存的细胞膜进行蛋白定量分析，其中膜脂质质量浓度与膜蛋白质量浓度之比为1:4-3:1时；取与膜脂质浓度相等的且经过表面等离子共振技术进行亲水化修饰的多孔OVA@POPs加入细胞膜溶液中，4℃混匀、超声处理反应6小时，9000rpm离心去除未结合的细胞膜，制得多功能的仿细胞结构多孔OVA@POPs纳米材料。
如图5可见，从扫描电镜图可见，膜蛋白包裹后纳米材料呈细胞样球型。
实施例4
以实例2制备的肿瘤细胞膜包裹化疗药物的介孔二氧化硅纳米材料在抗肿瘤方面应用的试验为例，具体方法如下：
(1)参照实例2，制备S180细胞膜包裹广谱抗肿瘤药物DOX介孔二氧化硅纳米材料(S180@DOX-SiO2)，分散在PBS中，备用。
(2)申请获得伦理批件，开展荷瘤模型建立：S180细胞用PBS重悬，放在湿冰盒内低温保存使用。接种前用2-5％异氟烷将小鼠麻醉。细胞通过腹腔注射接种于10只小鼠，每只小鼠接种1×106s180细胞，接种体积为200μL，接种部位为腹腔；
(3)15只6-8周雄性BALB/c小鼠将根据体重被随机分成3组，每组5只。接种细胞当天定义为第0天。
分组情况和给药方案如表1所示：
表1.分组和给药方案
Figure BDA0002417448650000051
Figure BDA0002417448650000061
(3)每天观察每只小鼠的形态变化，自分组开始连续观察至实验终点。所有非正常的外观形态和行为活动都记录。
(4)在实验过程中，小鼠体重下降≥15％分组时动物体重，即停止给药，停药期应足够长让小鼠恢复体重。仅单只小鼠停药，其余小鼠正常给药；停药时小鼠体重恢复参照以下标准将继续实验：体重下降≤10％。
(5)在实验过程中，若出现以下任何一项或多项情况时，应对动物实施安乐死：
A,动物出现行动异常，或瘫痪；
B,动物体重一旦降低超过开始药物处理时体重的20％。
(6)实验结束时，所有动物将被吸入过量CO2并脱颈椎的方式处死。
如图6可见，从治疗后10天的小鼠形态图可见，对比原药和安慰剂治疗组，膜蛋白包裹化疗药物的纳米材料可以提高药物抗肿瘤药物治疗效果。
实施例5
以实例3制备的白细胞膜包裹抗生素的多孔OVA@POPs材料在抗菌方面应用的试验为例，具体方法如下：
(1)参照实例3制备白细胞膜包裹青霉素(PC)的多孔OVA@POPs材料(PC-OVA@POPs)，分散在PBS中，备用。
(2)大肠杆菌(E.coli)、PC+E.coli或PC-OVA@POPs+E.coli分别接种到LB固体培养基上；
分组情况和给药方案如表2所示：
表2.分组和给药方案
Figure BDA0002417448650000062
Figure BDA0002417448650000071
(3)将接种好的培养皿倒置放入37℃的恒温培养箱中培养，大约12小时后观察菌落情况。
如图7可见，对比原药和安慰剂治疗组，膜蛋白包裹抗菌药物的纳米材料可提升药物抗菌的效果。

Claims (8)

1.仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)培养目标细胞，细胞状态基本要求：细胞活力高于60％，细胞纯度大于80％，细胞数目在1-25×107个/次，备用；
(2)取步骤(1)目标细胞在室温下2000rmp条件下离心弃上清，沉淀采用细胞膜提取裂解液重悬、并在冰上匀浆处理，2000rmp离心、收集上清液，沉淀采用细胞膜提取裂解液重悬；
(3)重复步骤(2)中的离心和重悬步骤，直至没有完整细胞；
(4)混合步骤(2)和步骤(3)收集的上清液，采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心得到纯化的细胞膜；
(5)取步骤(4)离心后每层样本，分析样本中的蛋白成分，用生理盐水稀释膜富集区域，4℃、20000g离心0.5小时，低压冻干、称重、加PBS、4℃储存；
(6)对步骤(5)储存的细胞膜进行蛋白定量分析，其中膜脂质质量浓度与膜蛋白质量浓度之比为1:4-3:1时，取与膜脂质浓度相等的经过表面等离子共振技术进行亲水化修饰的介孔纳米材料或负载目标物质的多功能介孔纳米材料加入细胞膜溶液中，在超声和0-4℃条件下反应1-12小时，9000rpm离心去除未结合的细胞膜，制得仿细胞结构纳米材料。
2.根据权利要求1所述的仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中目标细胞为肿瘤细胞、血球细胞、细菌或真菌。
3.根据权利要求1所述的仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中细胞数目在1-25×107个/次，且两次离心的时长均为5min。
4.根据权利要求1所述的仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的细胞膜提取裂解液的配方为：20mM蔗糖，1mM壳聚糖，1mM NaOH、1mM Tris/HCl，0.1mM PMSF，胰蛋白酶抑制剂100μg/mL，RNase 5μg/mL，DNase 5μg/mL终浓度，pH 7.4。
5.根据权利要求1所述的仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中采用蔗糖-壳聚糖密度梯度离心的具体方法为：将混合后的上清液倒入不连续蔗糖-壳聚糖密度梯度液中，蔗糖-壳聚糖密度梯度液浓度w/v分别为60％、45％和25％；然后4℃、20000g离心30min，收集蔗糖-壳聚糖密度梯度液45％/25％交界处的样本。
6.根据权利要求1所述的仿细胞结构纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(6)中的介孔纳米材料为：介孔二氧化硅、介孔硅、介孔碳、金属氧化物、金属硫化物、有机聚合物、有机-无极杂化、金属中的至少一种；介孔纳米材料负载的目标物质为：抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗细菌药物、生物活性物质中的至少一种。
7.由权利要求1-6任一所述方法制备获得的仿细胞结构纳米材料。
8.权利要求7所述仿细胞结构纳米材料在制备抗肿瘤、抗病毒或抗细菌药物的递送载体中的应用。
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