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CN111494362A - 槲皮素及其衍生物的应用 - Google Patents

槲皮素及其衍生物的应用 Download PDF

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CN111494362A
CN111494362A CN202010465584.5A CN202010465584A CN111494362A CN 111494362 A CN111494362 A CN 111494362A CN 202010465584 A CN202010465584 A CN 202010465584A CN 111494362 A CN111494362 A CN 111494362A
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CN
China
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quercetin
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eimeria tenella
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CN202010465584.5A
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廖申权
孙铭飞
戚南山
吕敏娜
吴彩艳
李娟�
林栩慧
胡俊菁
蔡海明
肖文婉
于林增
张健騑
谢明权
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Institute of Animal Health of Guangdong Academy of Agricultural Sciences
Original Assignee
Institute of Animal Health of Guangdong Academy of Agricultural Sciences
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了槲皮素及其衍生物的应用，公开了式(I)的槲皮素及其衍生物的新用途。与现有药物相比较，本发明槲皮素及其衍生物具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用效果，可用于制备抗柔嫩艾美耳球虫药物，开拓了槲皮素及其衍生物的药用价值。

Description

槲皮素及其衍生物的应用
技术领域
本发明属于饲料领域，涉及槲皮素及其衍生物的新用途，具体涉及槲皮素衍生物用作EtGAPDH抑制剂以及在制备抗柔嫩艾美耳球虫的药物中的应用。
背景技术
鸡球虫病是一种呈世界性分布的寄生性原虫病，严重危害养禽业的发展。此病由艾美耳球虫(Eimeria spp.)感染引起的鸡肠道病变疾病。其中属柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)的危害较大。鸡球虫病使得鸡生产性能受到严重影响，会引起吸收不良、饲料利用率下降、增重率下降及产蛋鸡的产蛋量下降等问题，导致巨大的经济损失。我国是养鸡大国，约占世界总养鸡量的1/5，每年由鸡球虫病造成的直接和间接经济损失数以万计。目前鸡球虫病的防治仍依赖于抗球虫药物的应用，但随着鸡球虫耐药性问题的出现并呈现日益严重的趋势，导致原有抗球虫药物的作用效果明显下降，因此迫切需要在生产实践中研制新的抗球虫药物。
甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)催化甘油醛-3-磷酸氧化脱氢并磷酸化生成1,3-二磷酸甘油酸，1,3-二磷酸甘油酸在磷酸甘油酸激酶(phosphaglycerate kinase，PGK)催化下生成3-磷酸甘油酸，同时其C1上的高能磷酸键转移给ADP生成ATP。研究发现，EtGAPDH可作为抗球虫药物研发的潜在药物靶标。因而，针对EtGAPDH靶标寻找抑制剂，开发新的抗球虫药物，将为鸡球虫病的有效防治提供新的药物。
槲皮素(quercetin)，又称栎精，槲皮黄素。槲皮素的分子式是C15H10O7，分子量302.23，CAS登录号：117-39-5，其结构式如下所示：
Figure BDA0002512528270000011
槲皮素作为具有祛痰、止咳、降血压药物及抗氧化剂和天然染料的应用前景备受关注，但目前尚无槲皮素及其衍生物具有抗柔嫩艾美耳球虫作用的报道。
发明内容
本发明的第一目的在于提供槲皮素及其衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用。
本发明的第二目的在于提供槲皮素及其衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用。
槲皮素可以在体外有效抑制柔嫩艾美耳球虫GAPDH酶活性，并且能在柔嫩艾美耳球虫的细胞培养模型上有效抑制柔嫩艾美耳球虫的发育。运用动物实验进一步证实，槲皮素具有良好的抗球虫效果，可以用于新型抗球虫药物的开发。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
本发明第一方面，提供了槲皮素及其药用衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式如：
Figure BDA0002512528270000021
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基和卤代烷基、IA族和IIA族元素的离子；
R3选自：
Figure BDA0002512528270000022
R5选自：
Figure BDA0002512528270000023
通过槲皮素及其药用衍生物的应用，可以有效作为EtGAPDH抑制剂。
根据本发明的实施例，所述EtGAPDH抑制剂为EtGAPDH活性抑制剂。通过本实施例，EtGAPDH抑制剂能够有效抑制EtGAPDH的活性。
根据本发明的实施例，所述EtGAPDH活性抑制剂为EtGAPDH酶活性抑制剂。针对EtGAPDH靶标寻找抑制剂，开发新的抗球虫药物，将为鸡球虫病的有效防治提供新的药物。
根据本发明的实施例，所述药用衍生物为药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或药物组合物。
根据本发明的实施例，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure BDA0002512528270000031
本发明的第二方面，提供了槲皮素及其药用衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式如下：
Figure BDA0002512528270000032
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基和卤代烷基、IA族和IIA族元素的离子；
R3选自：
Figure BDA0002512528270000033
R5选自：
Figure BDA0002512528270000041
使用槲皮素及其药学上可接受的盐，能够抗柔嫩艾美耳球虫，能够使得抗球虫指数(ACI)可达到165以上，具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用。
根据本发明的实施例，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure BDA0002512528270000042
根据本发明的实施例，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
本发明第三方面，提供了槲皮素及其药用衍生物在制备抗柔嫩艾美耳球虫饲料添加剂中的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式如下：
Figure BDA0002512528270000043
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基和卤代烷基；
R3选自：
Figure BDA0002512528270000051
R5选自：
Figure BDA0002512528270000052
根据本发明的实施例，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure BDA0002512528270000053
根据本发明的实施例，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
本发明有益效果：
本发明公开了槲皮素可以有效抑制EtGAPDH酶活性，还公开了槲皮素在制备抗柔嫩艾美耳球虫药物中的应用，拓展了槲皮素的用途。本发明对槲皮素抑制EtGAPDH酶活性效果进行了分析，结果表明槲皮素可有效抑制EtGAPDH酶活性。本发明还进行了细胞水平试验和动物试验，结果表明槲皮素具有显著的抑制柔嫩艾美耳球虫的效果。所述槲皮素及其衍生物制备简单，原料容易获得，可以用于制备抗柔嫩艾美耳球虫的药物，具有高药用价值。
附图说明
图1为本发明化合物1对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图2为本发明化合物2对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图3为本发明化合物3对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图4为本发明化合物4对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图5为对照药物磺胺氯吡嗪钠对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响；横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
图6为对照药物地克珠利对柔嫩艾美耳球虫繁殖的影响，横坐标是化合物浓度，纵坐标是柔嫩艾美耳球虫发育的相对活性。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
实验材料：
本发明槲皮素及其衍生物购自北京百灵威科技有限公司，信息如下：
表1化合物
Figure BDA0002512528270000061
Figure BDA0002512528270000071
实验方法：
将EtGAPDH(即柔嫩艾美耳球虫GAPDH)与底物甘油醛-3-磷酸进行反应，反应需要NAD+和无机磷酸(Pi)的参加，用化合物进行酶抑制动力学试验。采用直接检测产物生成速率的方法，以Varioskan Flash全波长扫描式多功能读数仪在激发波长340nm和发射波长460nm测定的相对荧光值(RFU)检测NADH生成速率，测定该酶的酶活性及化合物对酶活性的抑制效果。
实验结果：
测得本发明化合物1的IC50值为4.41μM，化合物2的IC50值为0.13μM，化合物3的IC50值为0.51μM，化合物4的IC50值为2.47μM。结果表明，化合物1、2、3和4均能抑制EtGAPDH的酶活性。
实施例2
实验材料：使用表1的化合物1～4。
对照药物：磺胺氯吡嗪钠，购自Sigma公司；地克珠利，购自北京百灵威科技有限公司。
球虫卵囊：柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)广东株孢子化卵囊，获取广东省农业科学院动物卫生研究所，使用前在无球虫雏鸡体内复壮。
细胞：MDBK细胞，由广东省农业科学院动物卫生研究所保存。
实验方法：
以E.tenella MDBK细胞培养模型评价抗球虫效果：用0.25％的胰蛋白酶消化液消化生长至融合状态达到80％以上的MDBK细胞，以4×105个/孔的细胞浓度铺板12孔细胞培养板，置于37℃含5％CO2的培养箱中培养24h。待12孔培养板的细胞生长至融合状态达80％及以上时，每孔接种10×104个子孢子/ml，4h后弃去培养基，以PBS洗涤3次，洗掉悬浮的子孢子，每孔加入5％胎牛血清的MEM培养基。每孔加入待检测药物(化合物1～4以及对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利)，并设置3个重复，同时设置空白对照和阳性对照。置于37℃含5％CO2的培养箱中继续培养。培养48h后弃去培养基，PBS洗涤3次，提取各孔样品的总RNA。
以RT-PCR检测各试验药物对球虫生长发育的影响，引物如下：
特异性扩增柔嫩艾美耳球虫actin引物：
EtActin-F:5’-CACCACCGCCGAGAAAGA-3’(SEQ ID NO.1)，
EtActin-R:5’-GAACAACATTG-CCGTAGAGG-3’(SEQ ID NO.2)；
特异性扩增宿主细胞actin引物：
Bactin-F:5’-GGATGAGGCTCAGAGCAAGAGA-3’(SEQ ID NO.3)，
Bactin-R:5’-TCGTCCCAGTTGGTG-ACGAT-3’(SEQ ID NO.4)。
以ΔΔCT方法计算各试验药物对细胞培养水平上球虫生长发育的效果。Real-time PCR反应体系如表2和表3。
表2 Real-time RT-PCR反应体系
Figure BDA0002512528270000081
表3 Real-time PCR反应程序如下：
Figure BDA0002512528270000082
试验分组：各药物组(化合物1～4以及对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利)分别设5个药物浓度(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM)梯度。每个浓度设3个重复，每份RNA样品以3个重复进行RT-PCR检测。
评价指标：通过Real-time RT-PCR获得实验组和对照组的ΔCT＝CT[Et actin]-CT[H actin]，ΔΔCT＝ΔCT[exp]-ΔCT[ref]，最终获得待筛选药物的抗球虫作用效果：
Figure BDA0002512528270000083
Figure BDA0002512528270000084
实验结果：
分别计算各组药物对柔嫩艾美耳球虫的抑制作用，化合物对柔嫩艾美耳球虫的繁殖均具有明显的抑制效果，化合物1、2、3、4的MIC50值分别为3.56μM、2.22μM、3.79μM、1.65μM；对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利均对柔嫩艾美耳球虫具有抑制效果，其MIC50值分别为21.85μM和22.88μM。以上结果表明，化合物1、2、3、4均具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用，且明显优于对照药物磺胺氯吡嗪钠和地克珠利。
根据图1～图6可知，相对于对照药物，随着化合物1～4浓度的增大，抑制柔嫩艾美耳球虫繁殖的作用越显著，具有浓度依赖性，具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用。
实施例3
实验材料：
槲皮素散剂型的制备：取8g槲皮素(含量不低于99％)和92g淀粉混匀。
对照药物：常规抗球虫药物三字球虫粉(30％磺胺氯吡嗪钠)，由上海诺华动物保健有限公司生产；地克珠利，由浙江汇能动物药品有限公司生产。
球虫卵囊：柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)广东株孢子化卵囊，由广东省农业科学院动物卫生研究所保存，使用前在无球虫雏鸡体内复壮。
雏鸡：岭南黄肉鸡，由广东省农业科学院动物科学研究所提供，饲养于已消毒的专用动物房内；鸡笼和所用器皿均严格消毒，自由采食和饮用纯净水；试验前观察雏鸡有无临床症状及连续2天检查粪便有无球虫卵囊，备用。
饲料：由广东省新南都饲料科技有限公司定制育雏料，不含任何抗球虫药物。
实验方法：
分组：按试验分组及处理将240只岭南黄肉鸡饲养至10日龄，逐只称重，淘汰弱雏和体重过大者，将剩余雏鸡随机分成8组(表3)，每组30只，并适当调整使每组雏鸡总体重大致相等。
处理：除第1组(空白对照)外，第2～7组雏鸡一次性均经口灌服柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊l×105个/羽；待鸡感染后即攻虫当天，第3～7组分别饲喂含抗球虫药物的饲料7天，试验鸡的分组情况及药物的用法用量见表4。
表4实验分组情况
Figure BDA0002512528270000091
Figure BDA0002512528270000101
每天观察并记录鸡群的精神状况、采食量、粪便情况等；对死亡雏鸡称重，剖检，若为柔嫩艾美耳球虫感染引起死亡则病变记分为+4分；所有雏鸡于感染后第7天逐只称重，剖检，进行盲肠病变记分；最后计算各组雏鸡的增重和饲料报酬。
药效判定方法及标准抗球虫指数(ACI)按美国默克公司推荐的公式计算：ACI＝(相对增重率+存活率)－(卵囊值+病变值)；相对增重率＝(试验组增重÷空白对照组增重)×100％；存活率＝(各组存活雏鸡数÷各组雏鸡总数)×100％。
病变按五级记分：①无卵囊，盲肠正常，为0分；②有卵囊，盲肠黏膜稍增厚，有少量散在出血或少量血样肠内容物，为+1分；③有卵囊，盲肠黏膜增厚，有明显出血或明显血样肠内容物，为+2分；④有卵囊，盲肠黏膜增厚，有大量凝血块或血样肠芯，为+3分；⑤雏鸡因球虫病死亡或有大量卵囊，盲肠外观呈酱油色(或小肠中部有点状坏死灶，黏膜面呈绯红色)，肠管明显肿大，内容物形成明显的血样肠芯，为+4分。病变值＝每组平均病变记分×10。卵囊值由盲肠内容物克粪便卵囊数(OPG)换算而来。药效判定标准是ACI<120为无效，120～160为弱效，160～180为中效，180以上为强效。
实验结果：
临床症状观察：接种柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊的对照组第2天，病鸡出现精神沉郁，呆立，食欲减退；第5天出现明显血便，并出现死亡，随后血便逐渐减少。
分别计算各组的抗球虫指数，结果见表5。由表5可知，第5、6、7、8组的抗球虫指数均高于第3组和第4组，且化合物1、2、3、4的抗球虫指数(ACI)可达到165以上，具有良好的抗柔嫩艾美耳球虫作用，且优于常规抗球虫药物三字球虫粉和地克珠利。
表5各组抗球虫指数
Figure BDA0002512528270000102
Figure BDA0002512528270000111
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 广东省农业科学院动物卫生研究所
<120> 槲皮素及其衍生物的应用
<130>
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
caccaccgcc gagaaaga 18
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
gaacaacatt gccgtagagg 20
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
ggatgaggct cagagcaaga ga 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
tcgtcccagt tggtgacgat 20

Claims (9)

1.槲皮素及其药用衍生物用作EtGAPDH抑制剂的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式为：
Figure FDA0002512528260000011
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基、卤代烷基、IA族和IIA族元素的离子；
R3选自：
Figure FDA0002512528260000012
R5选自：
Figure FDA0002512528260000013
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure FDA0002512528260000014
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EtGAPDH是柔嫩艾美耳球虫的GAPDH。
4.槲皮素及其药用衍生物在制备抗鸡球虫药物中的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式如下：
Figure FDA0002512528260000021
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基、卤代烷基、IA族和IIA族元素的离子；
R3选自：
Figure FDA0002512528260000022
R5选自：
Figure FDA0002512528260000023
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure FDA0002512528260000024
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
7.槲皮素及其药学衍生物在制备抗鸡球虫饲料添加剂中的应用，所述槲皮素药用衍生物结构式如下：
Figure FDA0002512528260000031
其中，R1、R2和R4各自独立地选自氢、甲基、卤素、烷基和卤代烷基、IA族和IIA族元素的离子；
R3选自：
Figure FDA0002512528260000032
R5选自：
Figure FDA0002512528260000033
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述槲皮素药用衍生物选自：
Figure FDA0002512528260000034
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述鸡球虫为柔嫩艾美耳球虫。
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