CN111484538B - 一种高车前苷的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学合成领域，涉及一种高车前苷新的制备方法。本发明方法以灯盏花乙素为原料，通过羧基酯化、选择性甲基化以及酯基还原三步反应，能高效地由灯盏花乙素半合成高车前苷。本发明的反应步骤短、反应收率高、反应条件温和、易于操作，为高车前苷生物活性的进一步研究提供必要的物质基础，具有较好的应用开发前景。

Description

一种高车前苷的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，涉及一种高车前苷新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前苷的新方法。

背景技术

资料公开了高车前苷又称高车前宁，是从唇形科鼠尾草属植物荔枝草(Salviaplebeian)中提取得到的一种黄酮苷类有效成分。近年来，国内外研究表明高车前苷具有抗氧化(Weng X.C.et al.Food Chem.2000,71,489～493),降血糖，调血脂(吴斐华等，ZL201110024707)，止咳平喘、抑菌祛痰(葛婷婷等中国实验方剂学杂志，2012,18,59～61),改善肝损伤(Qu X.J.et al.Food Chem.Toxicol.2009,47,1710～1715)以及改善游离脂肪酸所致的血管内皮胰岛素抵抗(Wu F.H.et al.Biol.Pharm.Bull.2012,35,1171～1177)等生物活性。

基于高车前苷具有广泛的生物活性，但，现有技术中高车前苷的获取目前为止仅限于天然植物的提取分离，实践显示，由于提取分离所需要的植物资源有限，因此提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足高车前苷药理活性研究的需要。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种高车前苷新的制备方法

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，为解决现有技术的不足，提供一种高车前苷的合成方法。本发明以灯盏乙素为起始原料半合成制备高车前苷，本发明方法合成步骤短，成本低，收率高，产品纯度高。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的制备方法采用如下反应式：

本发明提供的一种高车前素的合成方法，具体包括以下步骤：

a:以灯盏乙素为起始原料，在酸催化下将羧基甲酯化，得到灯盏乙素甲酯(化合物2)；

b:将上述生成的灯盏乙素甲酯(化合物2)在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-OMe灯盏乙素甲酯(化合物3)；

c:将上述生成的化合物3在酸性条件下发生糖苷键水解反应，得到目标化合物4。

本发明中，上述反应a步骤采用的反应溶剂为甲醇。

本发明中，上述反应a步骤采用的酸性催化剂为氯化亚砜、高氯酸、浓硫酸、浓硝酸、三氟乙酸、浓盐酸中的一种或它们的混合物，优选氯化亚砜或浓硫酸。

本发明中，上述反应a步骤中灯盏乙素在甲醇溶液中的浓度优选10～100mg mL^-1，进一步优选20～30mg mL^-1。

本发明中，上述反应b步骤采用的缚酸剂为无机碱如：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或它们的混合物；有机碱如：N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、乙二胺、DBU中的一种或它们的混合物，优选无机碱碳酸钾。

本发明中，上述反应b步骤采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

本发明中，上述反应b步骤中灯盏乙素甲酯与碘甲烷的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1.2。

本发明中，上述反应c步骤采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或它们的混合物，优选硼氢化钠。

本发明中，上述反应c步骤采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或它们的混合物，优选甲醇。

本发明提供了一种高车前苷新的制备方法，以灯盏花乙素为原料，通过羧基酯化、选择性甲基化以及酯基还原三步反应，能高效地由灯盏花乙素半合成高车前苷。本发明的反应步骤短、反应收率高、反应条件温和、易于操作。

本发明与现有技术比较具有以下优点：

现有技术中高车前苷的获取目前为止仅限于天然植物的提取分离，提取分离所需要的植物资源有限，提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足高车前苷药理活性研究的需要；本发明首次采用化学合成的方式完成高车前苷的大量制备，能满足其药理活性研究的迫切需求；本发明以商业可得的灯盏花乙素为起始原料，以3步反应完成高车前苷的制备；反应试剂廉价易得，生产成本低；反应条件温和，可大量制备。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。

实施例1：合成灯盏花乙素甲酯2

500mL圆底烧瓶中加入200mL无水甲醇,冰浴下缓慢滴加SOCl₂(7.25mL,100mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温继续搅拌1h，然后加入灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)，室温搅拌9h后，TLC(V_乙酸乙酯:V_异丙醇:V_水＝4:2:1)反应完全，直接过滤得灯盏花乙素甲酯2(4.67g,98％)；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H,5-OH),10.39(s,1H,4’-OH),7.93(d,J＝9.0Hz,2H,H-2’,H-6’),7.00(s,1H,H-8),6.94(d,J＝9.0Hz,2H,H-3’,H-5’),6.81(s,1H,H-3),5.28(d,J＝7.0Hz,1H,H-1”),4.20(d,J＝6.0Hz,1H,H-2”),3.70-3.90(3H,m,other sugarprotons),3.68(3H,s,-OCH3)；¹³C-NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ182.8,169.7,164.5,161.6,151.3,149.4,147.3,130.8,128.9,121.7,116.4,106.3,102.9,100.2,93.9,75.7,75.4,73.1,71.8,52.4(-OCH₃)。

实施例2：合成灯盏花乙素甲酯2

500mL圆底烧瓶中将灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)悬浮于300mL无水甲醇,室温下缓慢滴加浓硫酸(0.03mL)。滴加完毕，加热回流3h后，TLC(V_乙酸乙酯:V_异丙醇:V_水＝4:2:1)反应完全，自然冷却至室温后减压浓缩得灯盏花乙素甲酯2(4.72g,98％)；

实施例3：合成灯盏花乙素甲酯2

500mL圆底烧瓶中将灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)悬浮于200mL无水甲醇,室温下缓慢滴加70％高氯酸(0.03mL)。滴加完毕，加热回流3h后，TLC(V_乙酸乙酯:V_异丙醇:V_水＝4:2:1)反应完全，自然冷却至室温后减压浓缩得灯盏花乙素甲酯2(4.72g,98％)。

实施例4：合成6-OMe灯盏花乙素甲酯3

250mL圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌下加入无水K₂CO₃(1.66g,12.0mmol)。氮气保护下滴加MeI(0.60mL,9.6mmol)，40℃下搅拌过夜后，TLC(V_二氯甲烷:V_甲醇＝20:1)原料消失，将反应体系倒入50mL冰水中，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.53g,39％)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H,5-OH),10.42(s,1H,4’-OH),7.95(d,J＝7.8Hz,2H,H-2’,H-6’),7.07(s,1H,H-8),6.95(d,J＝8.1Hz,2H,H-3’,H-5’),6.86(s,1H,H-3),5.62(d,J＝3.9Hz,1H),5.52(d,J＝5.3Hz,1H,H-1”),5.36(d,J＝4.9Hz,2H),4.20(d,J＝9.1Hz,1H),3.76(s,3H,-OCH3),3.66(s,3H,-OCH3)；¹³C-NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ182.33,169.22,164.38,161.38,155.94,152.68,152.13,132.53,128.59,121.11,116.02,105.92,102.77,99.39,93.91,75.67,75.30,72.81,71.34,60.33,52.03.。

实施例5：合成6-OMe灯盏花乙素甲酯3

250mL圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mL N,N-二甲基乙酰胺中,室温搅拌下加入无水K₂CO₃(1.66g,12.0mmol)。氮气保护下滴加MeI(0.75mL,12.0mmol)，40℃下搅拌过夜后，TLC(V_二氯甲烷:V_甲醇＝20:1)原料消失，将反应体系倒入50mL冰水中，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.26g,32％)。

实施例6：合成6-OMe灯盏花乙素甲酯3

250mL圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌下加入无水DIPEA(1.98mL,12.0mmol)。氮气保护下滴加MeI(0.60mL,9.6mmol)，40℃下搅拌过夜后，TLC(V_二氯甲烷:V_甲醇＝20:1)原料消失。将反应体系倒入50mL冰水中，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.14g,29％)。

实施例7：合成高车前苷4

将化合物3(1.47g,3.0mmol)悬浮于甲醇60mL中,室温剧烈搅拌下少量多次加入硼氢化钠(1.14g,30.0mmol)。1h后TLC(V二氯甲烷∶V甲醇＝10：1)检测显示反应完全。向反应体系中加入30mL10％乙酸溶液,乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相减压浓缩得粗品,将所得粗品悬浮于20mL乙酸乙酯,加热回流30分钟后,自然冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得淡黄色固体高车前苷4 1.09g,收率79％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.96(s,1H),10.46(s,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(s,1H),5.48(s,1H),5.19(s,1H),5.15–5.08(m,2H),4.68(s,1H),3.76(s,3H),3.72(s,1H),3.33(s,2H),3.21(s,1H)；¹³C-NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ182.15,164.13,161.18,156.30,152.27,151.97,132.33,128.41,120.91,115.83,105.55,102.50,100.01,94.18,77.09,76.55,73.00,69.40,60.44,60.14。

实施例8：合成高车前苷4

将化合物3(1.47g,3.0mmol)悬浮于甲醇60mL中,室温剧烈搅拌下少量多次加入硼氢化钠(1.71g,45.0mmol)。1h后TLC(V二氯甲烷∶V甲醇＝10：1)检测显示反应完全。向反应体系中加入30mL10％乙酸溶液,乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相减压浓缩得粗品,将所得粗品悬浮于20mL乙酸乙酯,加热回流30分钟后,自然冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得淡黄色固体高车前苷4 1.16g,收率84％。

Claims (14)

1.一种合成高车前苷的方法，其特征在于，其包括步骤：

a:以灯盏乙素为起始原料，在酸性催化剂作用下将羧基甲酯化，得到灯盏乙素甲酯；

b:将生成的灯盏乙素甲酯在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-OMe灯盏乙素甲酯；

c:将生成的6-OMe灯盏乙素甲酯在还原剂存在的条件下发生酯基还原反应，制得高车前苷；

其中，所述步骤a中酸性催化剂为氯化亚砜、高氯酸、浓硫酸、浓硝酸、浓盐酸、三氟乙酸中的一种或它们的混合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中采用的反应溶剂为甲醇；灯盏乙素在甲醇溶液中的浓度为10～100mg mL^-1。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，灯盏乙素在甲醇溶液中的浓度20～30mg mL^-1。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中酸性催化剂为氯化亚砜或浓硫酸。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，采用的缚酸剂为无机碱，选自：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或它们的混合物；有机碱，选自：N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、乙二胺、DBU中的一种或它们的混合物。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，采用的缚酸剂为无机碱碳酸钾。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中采用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤b中采用的有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，灯盏乙素甲酯与碘甲烷的摩尔比为1:1～1:2。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，灯盏乙素甲酯与碘甲烷的摩尔比1:1.2。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c中采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或它们的混合物。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤c中采用的还原剂为硼氢化钠。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或它们的混合物。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤c采用的反应溶剂为甲醇。