CN111484508A - 一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的化合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式1化合物的制备方法，该方法包括下述步骤，式2化合物经由式3化合物反应制得，再由式2化合物反应制得式1化合物，其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9‑芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基中的任一种；R3选自‑CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基中的任一种。该方法具有操作简便、产率高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用于制备巴罗萨韦或其 衍生物的化合物及其制备方法和其应用。
背景技术
WTO统计显示，全球每年感染流感的病例数约为300万至500万， 并由此导致约有25万至50万流感感染患者死亡。CN102803260A、 CN10322865A、CN107709321A公开了抗流感药物巴罗萨韦玛波酯及其 衍生物。7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4噁嗪基[3,4-c]吡啶 基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(结构如式Ⅰ所示)为制备巴罗萨 韦及其衍生物的中间体。
CN107709321A公开了巴罗萨韦玛波酯及7-(苄氧 基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f] [1,2,4]三嗪-6,8-二酮(即化合物2-9)的制备方法，包括下述步骤：
该方法利用化合物2-4制备化合物2-9，但化合物2-4的制备条 件十分苛刻，一是存在两个制备步骤需在苛刻的超低温(如-78℃) 条件下进行反应，对生产条件要求高；二是反应试剂二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)具有强烈的吸湿性，且二异丁基氢化铝对空气和湿气敏 感，遇水易发生激烈反应而放出氢气，高度易燃；三是化合物2-4不 稳定，需以化合物2-1为底物临时制备；四是利用化合物2-4制备化 合物2-5时需使用四氯化锡(SnCl4)。四氯化锡暴露于空气中易与 空气中水分反应而生成白烟，该白烟具有强烈的刺激性和腐蚀性，操 作人员吸入、摄入或经皮肤吸收白烟后，将因其强烈的刺激性和腐蚀 性而损害健康，且反应副产物污染水体和环境，不符合安全环保的生 产要求；五是反应总收率低。因此，该方法存在安全环保隐患、成本 高、不适合工业化生产等缺陷，急需技术改进。
TW201802097A公开了7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4] 噁嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(即化合物 1-9)的制备方法，该方法包括下述步骤：
该方法存在下述缺陷，一是化合物1-4的制备中需使用强还原 性、强腐蚀性、渗透性、遗传毒性的管制试剂水合肼，由此导致该方 法存在污染环境，反应条件苛刻，对生产防护要求高，进而导致成本 高，不适于工业化生产等缺陷；二是化合物1-2(即2-溴-1,1-二甲氧基乙烷)为危险试剂，且化合物1-1和化合物1-2需在严格无水条 件下进行反应，因而不适合工业化生产。
因此，如何高收率、安全环保、低成本地制备7-(苄氧 基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]
嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f] [1,2,4]三嗪-6,8-二酮成为本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种式1化合物的制备方法，该方法包括下 述步骤，式2化合物经由式3化合物反应制得，再由式2化合物反应 制得式1化合物，
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基的任一种。
本发明的优选技术方案中，当R3为-CH2OH时，所述式2化合物在 氧化剂存在条件下由式3化合物反应制得，优选所述氧化剂选自三氧 化硫吡啶盐(SO3·Py)、NaOCl/TEMPO(次氯酸钠/2,2,6,6-四甲基 哌啶氧化物)、高碘酸钠(NaIO4)、H2O2/NaOH、硝酸铈铵、四乙酸 铅(LTA)、铬酸酐-酸酐(CrO3-Ac2O)、CrO2Cl2、CrO3(Py)2、SeO2、 氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、重铬酸盐、MnO2、DMSO-DCC (二环己基碳二亚胺)、DMSO-Ac2O、DMSO-(COCl)2、DMS/NCS(N-氯 代丁二酰亚胺)、DESS-Martin(戴斯-马丁氧化(1,1,1-三乙酰氧 基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMP)氧化剂的任一种或其组 合。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，氧化剂加 入时，反应体系的温度为-10℃-25℃，优选为-5℃-20℃。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，反应体系 的氧化反应温度为0℃-40℃，优选为5℃-35℃，更优选为10℃-35℃。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，所述氧化 剂为一次性加入或多次分批加入。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，所述氧化 剂多次分批加入为分2-5次加入，优选为分3-4次加入。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，所述的氧 化反应中加入有机碱。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备步骤中，所述的有 机碱选自乙胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基 胺(DIPEA)、吡啶、1-甲基哌啶、咪唑、4-甲基吗啉、哌啶、4-二 甲氨基吡啶(DMAP)、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂二环十一 碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1-甲基 吡咯烷的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，式1化合物在有机酸存在条件下由式 2化合物反应制得。
本发明的优选技术方案中，式1化合物的制备中，所述的有机酸 选自甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、醋酸、醋酸酐的任 一种。
本发明的优选技术方案中，当R3为醛基时，所述的式3化合物即 为式2化合物，式2化合物在有机酸存在条件下制得式1化合物，优 选所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、醋 酸、醋酸酐的任一种。
本发明的优选技术方案中，当R3选自酯基、酰胺基、氰基、羧基 的任一种时，所述的式2化合物在还原剂存在条件下由式3化合物制 得。
本发明的优选技术方案中，式2化合物的制备中，所述还原剂选 自氢化二异丁基铝、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、四氢铝 锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的任一种或其组 合。
本发明的优选技术方案中，所述的式3化合物由式4化合物与式 7化合物反应制得：
其中，R1为氨基保护基，优选氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄 氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、 邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基 的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷 基为C1-C4烷基。
本发明的优选技术方案中，当R4为OH时，式3化合物在缩合剂 存在条件下由式4化合物与式7化合物发生缩合反应制得，优选所述 缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N,N'-二异丙基碳二亚 胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯(DBU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的缩合反应中缩合剂与活化剂联 合使用。
本发明的优选技术方案中，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳 二亚胺(EDC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚 胺(DCC)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述活化剂选自1-羟基苯并三唑 (HOBT)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡咯烷基吡啶的任一种或其组 合。
本发明的优选技术方案中，所述缩合剂：活化剂摩尔比为 1:0.05-1:2，优选所述摩尔比为1:0.1-1:1，更优选摩尔比为 1:0.2-1:0.5。
本发明的优选技术方案中，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳 二亚胺(EDC)的任一种或其组合与活化剂1-羟基苯并三唑(HOBT) 联合使用，优选缩合剂：活化剂的摩尔比为1:0.1-1:1，更优选摩尔比为1:0.2-1:0.5。
本发明的优选技术方案中，式3化合物在缩合反应步骤中，任选 地加入有机碱，优选所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU) 的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述式3化合物的缩合反应在有机溶 剂存在条件下进行，所述有机溶剂选自DMF、DCM、THF、乙酸乙酯的 任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的式3-3化合物由式4化合物与 式7-1反应制得，包括下述步骤：
1)称取所需量的式4化合物、式7-1化合物和有机碱，将其加 入有机溶剂中，再将反应体系置于0℃-65℃条件下发生反应，至反 应完全后，减压浓缩所得反应液，制得浓缩物；
2)在步骤1)制得的浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌，至完全溶 解，将所得的乙酸乙酯溶解液用硫酸氢钾水溶液洗涤后，再用乙酸乙 酯多次萃取水相，合并乙酸乙酯萃取相后，用无水硫酸钠干燥所得有 机溶剂萃取相后，过滤除去无水硫酸钠，减压干燥所得的乙酸乙酯萃 取相；
3)在步骤2)制得干燥物中再加入乙酸乙酯，搅拌溶解，过滤， 干燥，制得式3-3化合物，
其中，R1为氨基保护基；优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基中的任一种；
所述的R4为OH。
本发明的优选技术方案中，式3-3化合物的制备反应温度为 40-65℃，优选为55-65℃。
本发明的优选技术方案中，式3-3化合物的制备中，任选地加入 催化剂，优选所述的催化剂为有机碱，更优选催化剂选自六甲基二硅 烷重氮钠(NaHMDS)、乙钠(NaOEt)、正丁基锂(BuLi)、乙基溴 化镁(EtMgBr)、叔丁醇钾(KOtBu)、1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯(DBU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)的 任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，式3-3化合物的制备中任选地加入缩 合剂，优选所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，式3-3化合物的制备方法中，所述的 有机溶剂选自DMF、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯 中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，R4为烷氧基时，R4为烷氧基时，由式 4化合物与式7化合物在催化剂存在条件下发生酯胺解反应制得式3 化合物，优选所述催化剂选自金属钠、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙 醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、氯化铝、氯化铁、三氟化硼、六甲 基二硅烷重氮钠(NaHMDS)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的式3-2化合物由式4-1化合物 与式7-1化合物反应制得，包括下述步骤：
本发明的优选技术方案中，所述式3-2化合物的制备方法中，反 应溶剂为THF，反应温度为55-65℃，催化剂为1,8-二氮杂二环十一 碳-7-烯(DBU)，任选地加入缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐(EDCI)。
本发明的优选技术方案中，式4化合物由式5化合物与式8化合 物反应制得，包括下述步骤：
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲 氧羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R4选自OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷基 为C1-C4烷基。
本发明的另一目的在于提供另一种式1化合物的制备方法，包括 下述步骤，
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基中的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷 基为C1-C4烷基。
本发明的另一目的在于提供式3化合物的制备方法，包括下述步 骤：
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基的任一种；
R4选自OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷 基为C1-C4烷基。
本发明的优选技术方案中，当R2为O时，且R3为CH2OH时，式 3-3化合物的制备方法包括下述步骤：
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基的任一种。
本发明的优选技术方案中，式3-3化合物的制备方法中，步骤(b) 任选地加入催化剂，优选所述的催化剂为有机碱，更优选所述的有机 碱选自六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)、乙钠(NaOEt)、正丁基锂 (BuLi)、乙基溴化镁(EtMgBr)、叔丁醇钾(KOtBu)、1,8-二氮 杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲氨基 吡啶(DMAP)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案，式3-3化合物的制备方法中，步骤(b) 任选地加入缩合剂，优选所述的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并 三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)的任一种。
本发明的优选技术方案，式3-3化合物的制备方法中，反应溶剂 为有机溶剂，优选所述的有机溶剂选自DMF、丙酮、乙醇、甲醇、二 氯甲烷、THF的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案，式3-3化合物在酸性条件下制备得到， 优选所述的酸选自硫酸、盐酸、醋酸、三氟乙酸中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供式1化合物的制备方法，包括如下步 骤：
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、 苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰 基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧 羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷 基为C1-C4烷基。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物 的式9化合物，
其中，R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基的任一种；
R5选自N-NR1、O、S的任一种。
本发明的优选技术方案中，当R5为N-NR1时，R1为氨基保护基； 优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、 烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、 对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自巴罗萨韦 的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自 CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A任一公开的巴罗萨韦衍 生物或其结构类似物。
本发明所述优选技术方案中，式9化合物选自式3化合物、式 10化合物的任一种：
其中，R1为氨基保护基；优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰 基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙 氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、 甲氧羰基的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述式9化合物选自式3-1化合物、 式3-2化合物、式10-1化合物、式10-2化合物的任一种，
本发明的另一目的在于提供式9化合物用于制备巴罗萨韦或其 衍生物的应用。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自巴罗萨韦 的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自 CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A任一公开的巴罗萨韦衍 生物或其结构类似物。
本发明的另一目的在于提供巴洛沙韦或其衍生物在制备预防和/ 或治疗2019-nCoV(新型冠状病毒)的药物的应用。
本发明的另一目的在于提供巴洛沙韦或其衍生物在制备预防和/ 或治疗传染性肺炎的药物的应用。
本发明的另一目的在于提供巴洛沙韦或其衍生物在制备预防和/ 或治疗严重特殊传染性肺炎的药物的应用。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自巴罗萨韦 的药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述巴罗萨韦的衍生物选自 CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A任一公开的巴罗萨韦衍 生物或其结构类似物。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的 百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时， 所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分 比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明采用式9化合物制备7-((苄氧基))-3,4,12,12a-四 氢-1H-[1,4]
嗪基[3,4-c]吡啶基[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮 的方法。该方法具有试剂常规易得且成本低廉，避免使用水合肼、溴 代乙醛缩二甲醇、DIBAL-H等剧毒管制品或危险制剂，减少生产中危 险因素，且无需在极苛刻的极低温(如-78℃)条件下反应，并具有 操作简便、产率高(平均每步收率约80％以上，反应收率55％以上)、 制得产品纯度高(每步产品纯度可达95％以上)、安全环保、成本低、 适合工业化生产等优点。
2、本发明采用化工品
制备式9化合物的方法，该方 法具备制备简便、成本低等优点，且相较于
的制备方法 而言，制备成本下降近百倍。
附图说明
图1实施例5式3-1化合物的质谱图谱
图2实施例2式3-2化合物的质谱图谱
图3实施例3式10-2化合物的质谱图谱
图4实施例2式3-2化合物的核磁图谱
图5实施例5式1化合物的核磁图谱
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指 出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本 发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改 和调整仍属于本发明的保护范围。
本发明核磁和质谱的检测方法及检测条件为本领域常规技术， 检测条件如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)，具体检测条件详见附图。
实施例1式4-1化合物的制备
式4-1化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向反应瓶中加入DMF 200ml，再加入对甲苯磺酸吡啶盐132.70g 和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸甲酯50.00g，升温至60℃后， 缓慢滴入肼基甲酸叔丁酯的DMF溶液(35.55g肼基甲酸叔丁酯溶解 于50ml DMA中)，至反应完全；
2)将反应液降温至15-25℃后，向反应液中加入100ml乙醇和400ml水，析出淡黄色沉淀，过滤，用乙醇与水的混合液(乙醇：水 体积比为1:4)淋洗，干燥，制得淡黄色固体58.8g，收率78％。
实施例2式3-2化合物的制备
式3-2化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向反应瓶中加入225ml THF，再加入45.00g式4-1化合物、 1.74g DBU和72.34g二甘醇胺，升温至55-65℃，至反应完全；
2)将反应液减压浓缩蒸干，再加入200ml乙酸乙酯溶解后，加 入200ml20％硫酸氢钾水溶液洗涤，分离收集乙酸乙酯相，用200ml 乙酸乙酯萃取硫酸氢钾水溶液，合并收集乙酸乙酯萃取相后用无水硫 酸钠干燥，过滤，除去无水硫酸钠，减压干燥乙酸乙酯萃取相；
3)在步骤2)制得的减压干燥物中加入100ml乙酸乙酯，搅拌， 溶解，过滤，干燥，得淡黄色固体48.43g，即式3-2化合物，收率 94.42％。产品图谱见附图2。
实施例3式10-2化合物的制备
式10-2化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向反应瓶中加入1.54g式4-2化合物、2.88g EDCI、0.41g HOBt、 20ml DMF及2.10g二甘醇胺，搅拌条件下反应24h；
2)在步骤1)制得的反应液中加入100ml水，用二氯甲烷萃取 (50ml×6)，合并二氯甲烷萃取相，加水洗涤(50ml×2)后，再用 饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml×1)，洗涤后的二氯甲烷萃取相用无 水硫酸钠干燥，过滤，减压干燥，得黄色油状物1.97g，即式10-2 化合物，收率94.71％。产物图谱见附图3。
实施例4式3-2化合物的制备
式3-2化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向反应瓶中加入1.50g式10-2化合物、3.17g对甲苯磺酸吡 啶盐、0.83g肼基甲酸叔丁酯、10ml DMF，加热至60℃，至反应完全；
2)将反应液倒入50ml水中，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，收 集合并二氯甲烷萃取相后用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥， 过滤，除去无水硫酸钠后，减压干燥二氯甲烷萃取相，得淡黄色固体 1.61g，即式3-2化合物，收率80.3％。产物图谱见附图2。
实施例5式1化合物的制备
式1化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)向反应瓶中加入1.50g式3-2化合物，再加入15ml DCM、6ml Et3N、3.00g DMSO；将反应体系降温至0℃，分3次加入1.07g SO3.Py 到反应液中，室温至反应完全；
2)反应液降温至10℃以下，先用20ml水洗，再用20ml饱和食 盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压干燥，制得干燥品；
3)用12ml乙腈溶解步骤2)制得干燥品，再加入1.5ml水后， 将反应体系升温至60℃后，再加入0.97g甲磺酸，60℃条件下至反 应完全，将反应液冷却至室温后，滴入氢氧化钠水溶液，调pH至中 性，减压蒸馏除去乙腈；
4)在步骤3)制得的蒸馏物中加入5ml水，减压蒸馏除去乙腈， 搅拌，过滤，水淋洗滤饼，干燥，得黄色结晶固体0.88g，即式1化 合物，收率78％。产物图谱见附图5。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术 人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精 神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种式1化合物的制备方法，该方法包括下述步骤，式2化合物经由式3化合物反应制得，再由式2化合物反应制得式1化合物，
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基中的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，当R3为-CH2OH时，所述式2化合物在氧化剂存在条件下由式3化合物反应制得，优选所述氧化剂选自三氧化硫吡啶盐(SO3·Py)、NaOCl/TEMPO(次氯酸钠/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、高碘酸钠(NaIO4)、H2O2/NaOH、硝酸铈铵、四乙酸铅(LTA)、铬酸酐-酸酐(CrO3-Ac2O)、CrO2Cl2、CrO3(Py)2、SeO2、氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、重铬酸盐、MnO2、DMSO-DCC(二环己基碳二亚胺)、DMSO-Ac2O、DMSO-(COCl)2、DMS/NCS(N-氯代丁二酰亚胺)、DESS-Martin(戴斯-马丁氧化(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，DMP)氧化剂的任一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法，当R3为醛基时，所述的式3化合物即为式2化合物，式2化合物在有机酸存在条件下制得式1化合物，优选所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、醋酸、醋酸酐的任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，当R3选自酯基、酰胺基、氰基、羧基的任一种时，所述的式2化合物在还原剂存在条件下由式3化合物制得，优选所述还原剂选自氢化二异丁基铝、氢化二乙氧基铝锂、氢化三乙氧基铝锂、四氢铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的任一种或其组合。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的式3化合物由式4化合物与式7化合物反应制得：
其中，R1为氨基保护基，优选氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯基、酰胺基、氰基、羧基的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷基为C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，当R4为OH时，式3化合物在缩合剂存在条件下由式4化合物与式7化合物发生缩合反应制得，优选所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PYBOP)的任一种或其组合。
7.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的式3-3化合物由式4化合物与式7-1反应制得，包括下述步骤：
1)称取所需量的式4化合物、式7-1化合物和有机碱，将其加入有机溶剂中，再将反应体系置于0℃-65℃条件下发生反应，至反应完全后，减压浓缩所得反应液，制得浓缩物；
2)在步骤1)制得的浓缩物中加入乙酸乙酯，搅拌，至完全溶解，将所得的乙酸乙酯溶解液用硫酸氢钾水溶液洗涤后，再用乙酸乙酯多次萃取水相，合并乙酸乙酯萃取相后，用无水硫酸钠干燥所得有机溶剂萃取相后，过滤除去无水硫酸钠，减压干燥所得的乙酸乙酯萃取相；
3)在步骤2)制得干燥物中再加入乙酸乙酯，搅拌溶解，过滤，干燥，制得式3-3化合物，
其中，R1为氨基保护基；优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基中的任一种；
所述的R4为OH。
8.一种式1化合物的制备方法，包括下述步骤，
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基中的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷基为C1-C4烷基。
9.一种式1化合物的制备方法，包括如下步骤，
其中，R1为氨基保护基，优选所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、9-芴甲氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧羰基、三氯乙氧羰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基的任一种；
R2选自NH、O、S的任一种；
R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基的任一种；
R4选自-OH、低级烷基取代的氧基的任一种，优选所述的低级烷基为C1-C4烷基。
10.一种用于制备巴罗萨韦或其衍生物的式9化合物，
其中，R3选自-CH2OH、醛基、酯、酰胺、氰基、羧基的任一种；
R5选自N-NR1、O、S的任一种。
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