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CN111474366A - Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用 - Google Patents

Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用 Download PDF

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CN111474366A
CN111474366A CN202010253471.9A CN202010253471A CN111474366A CN 111474366 A CN111474366 A CN 111474366A CN 202010253471 A CN202010253471 A CN 202010253471A CN 111474366 A CN111474366 A CN 111474366A
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CN
China
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manganese
sur1
disease
parkinson
exposure
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CN202010253471.9A
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欧超燕
孙易
何永华
杨琳
梁丹
施文祥
朱小年
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Guilin Medical University
Original Assignee
Guilin Medical University
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种Kir6.2‑SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用，属于生物医学技术技术领域。本申请的发明人经过研究发现，Kir6.2‑SUR1可以作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点，为锰暴露造成的神经退行性疾病的精准预防和治疗提供新的药物靶点和思路，为环境锰暴露风险评估和管理提供理论依据，在开发治疗锰中毒性帕金森疾病的药物中具有重要意义。

Description

Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的 应用
技术领域
本发明涉及Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用，属于生物医学技术技术领域。
背景技术
锰(Mn)，广泛分布于地壳中，是蛋白、脂质合成的必需微量元素之一，是机体多种酶的辅助因子。然而，过量的锰暴露会导致锰中毒，其类似于帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)的神经系统毒性效应一直是研究关注的热点问题。
众多的流行病学调查均显示不管是职业暴露还是环境暴露，锰主要蓄积于基底核，并且锰暴露所引起的学习记忆损伤及神经精神病变均为基底核损伤所致。基底核富含γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元，为学习记忆功能调控的重要器官。GABA可能是锰中毒后机体第一受累的神经递质系统。流行病学调查发现，高浓度锰暴露熔炉工和电焊工丘脑及其邻近基底核GABA增加，其GABA增加与锰暴露呈正相关，与认知、运动功能呈负相关。
ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,KATP)是一种内向整流钾通道，在脑内具有广泛的分布与表达。KATP为内向整流钾通道亚单位(Kir6.x)和ATP结合蛋白家族成员中的磺酰脲类受体亚单位(sulfonylurea receptor,SUR)组成的八聚体结构。而GABA的释放受ATP-依赖K+通道(Sulfonylurea-sensitive adenosine triphosphate(ATP)-regulated potassium(KATP)channels)调控。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大类神经变性性疾病，在60岁以上人群中，发病率接近1％。临床上以震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。病理特征不仅包括引起核心的运动障碍症状的黑质-纹状体多巴胺能系统变性，而且包括中枢、外周和自主神经系统的多靶点侵犯，并伴有广泛的路易小体和路易轴突的形成。帕金森疾病中黑质神经细胞死亡的原因尚不完全清楚，普遍认为与环境毒素、基因突变、遗传因素、氧化应激、免疫系统异常、铁离子聚集和神经兴奋毒性增强等诸多机制有关。帕金森病是一种慢性进展性疾病，具有高度异质性，目前尚不能治愈。严重者可全身僵硬，生活不能自理，甚至长期卧床，最终多死于肺炎等并发症。锰被公认为是帕金森病的环境危险因素，锰神经毒性与帕金森病的发病及其机制有许多相似之处。因为过量锰的沉积区域将导致多巴胺能神经元的丢失并引起锰诱导神经炎症的锥体外系综合征。患者表现出强直，震颤，肌张力障碍和运动迟缓等症状，这些症状与帕金森病的症状相似。多种环境暴露和帕金森病之间都存在关联，且职业因素长期暴露于锰环镜与帕金森病发生率增加有关。
目前，关于Kir6.2-SUR1是否在锰暴露引发的中毒性帕金森疾病中起着重要作用以及是否可以作为中毒性帕金森疾病药物作用的靶标未见报道。
发明内容
本发明的目的，是提供一种Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用。本申请的发明人经过研究发现，Kir6.2-SUR1可以作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点，为锰暴露造成的神经退行性疾病的精准预防和治疗提供新的药物靶点和思路，为环境锰暴露风险评估和管理提供理论依据，在开发治疗锰中毒性帕金森疾病的药物中具有重要意义。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用。
本申请的发明人发明采用SD大鼠和sh-sy5y细胞进行锰染毒，使用水迷宫、透射电子显微镜和免疫印记技术，测定Kir6.2-SUR1在锰暴露造成的神经损伤中的改变。得出的结论是：不同锰暴露持续时间可以引发SD大鼠学习记忆功能不同程度的损伤，造成基底核超微结构改变，并引发GABA受体表达的变化。因此，Kir6.2-SUR1可以用于治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点，既开拓了Kir6.2-SUR1新的用途，也开辟了治疗锰中毒性帕金森疾病新的药物靶点，在开发治疗锰中毒性帕金森疾病的药物中具有重要意义。
本发明的有益效果是：
Kir6.2-SUR1可以作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点，为锰暴露造成的神经退行性疾病的精准预防和治疗提供新的药物靶点和思路，为环境锰暴露风险评估和管理提供理论依据，在开发治疗锰中毒性帕金森疾病的药物中具有重要意义。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述药物是抑制所述Kir6.2-SUR1的表达水平的药物。
进一步，所述药物是抑制所述Kir6.2-SUR1的活性的药物。
进一步，所述药物是阻断所述Kir6.2-SUR1与Kir6.2-SUR1受体结合来抑制GABA受体的药物。
附图说明
图1为本发明的实施例中，对照组的水迷宫路径。
图2为本发明的实施例中，锰暴露4周组的水迷宫路径。
图3为本发明的实施例中，锰暴露8周组的水迷宫路径。
图4为本发明的实施例中，锰暴露12周组的水迷宫路径。
图5为本发明的实施例中，水迷宫实验平台首次通过时间。
图6为本发明的实施例中，水迷宫实验探索时间。
图7为本发明的实施例中，水迷宫实验平台相限距离。
图8为本发明的实施例中，蛋白Westen Blot条带图。
图9为本发明的实施例中，Kir6.1蛋白灰度半定量结果。
图10为本发明的实施例中，Kir6.2蛋白灰度半定量结果。
图11为本发明的实施例中，SUR1蛋白灰度半定量结果。
图12为本发明的实施例中，SUR2蛋白灰度半定量结果。
图13为本发明的实施例中，GABAAR蛋白灰度半定量结果。
图14为本发明的实施例中，GABABR蛋白灰度半定量结果。
图15为本发明的实施例中，对照组神经元电镜图。
图16为本发明的实施例中，锰暴露4周组的神经元电镜图。
图17为本发明的实施例中，锰暴露8周组的神经元电镜图。
图18为本发明的实施例中，锰暴露12周组的神经元电镜图。
具体实施方式
以下结合具体附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
步骤1：D大鼠锰染毒
从广西医科大学实验动物中心(SCXKG 2009-0003)购买特定无病原体等级(SPF)的Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠。动物饲养在24±1℃，湿度55％±10％，自由摄食用水。腹腔注射进行MnCl2染毒，染毒剂量为6.55mg/kg Mn。使用1mol/L NaHCO3溶液将其调节至6.3。实验方案经广西医科大学动物使用和护理委员会评估并批准(批准号为201412001)。
步骤2：Morrus Water Naze Test(MWM)水迷宫检测
在SD大鼠最后一次锰暴露后的24h内开始进行MWM测试训练，连续六天。在训练日，将大鼠放在逃生平台上15s，以使自己熟悉该任务。每只大鼠每天在不同的象限中连续四天每天进行四次训练试验。一旦大鼠到达逃生平台，该步道即被终止。如果大鼠在90s内未能找到逃生平台，则将其引导至平台并放置15s，记录逃生潜伏期为90s。第六天，在不使用平台的情况下进行空间探测试验。在120s内记录了在原始平台位置花费的累积时间。空间探测试验用于测量记忆能力。所有测试均在10:00-15:00的同一时间段内进行。所有数据均由并连接到的MWM分析软件(中国淮北正华生物设备有限公司)进行记录。如图1-图7所示。
步骤3：Transmission Electron Microscopy(TEM)透射电子显微镜
在最后一次锰暴露后24h内，大鼠经水合氯醛(ip 300mg/kg)麻醉，进行150ml0.9％NaCl和250ml固定液(含2％低聚甲醛和2.5％戊二醛的0.1M磷酸盐缓冲液，pH值为7.2–7.4)的心内灌注。随后迅速解剖取出基底神经节，并在4℃的相同固定液中浸泡过夜。将基底神经节切成1毫米厚的冠状切片，继续在4℃下浸入新鲜的固定液(0.1MPB中的1％戊二醛)中过夜，然后分别用1％四氧化锇和0.01％重铬酸钾固定溶液在4℃下过夜。将组织在50％至100％的丙酮梯度水溶液中脱水。脱水后，在室温下将组织浸入环氧树脂和纯丙酮混合物(两者体积比为1:1)中2h。将每个切片放在Aclar薄膜(美国新泽西州莫里斯敦的霍尼韦尔国际公司)上，用含有纯环氧树脂的胶囊覆盖，60℃下48h。将选定区域的部分切开并收集在200目铜网中，用乙酸铀酰和柠檬酸铅进行反染，最后使用透射电子显微镜(TEM H-500H-7650，日本东京，日立)进行形态学检查，检查神经元，星形胶质细胞和神经纤维的变化。所有分析都是双盲条件下进行。如图15-图18所示。
步骤4：细胞染毒
sh-sy5y细胞(神经母细胞瘤细胞)，来自上海吉凯基因化学技术有限公司。配置浓度为0.1M的MnCL2储备液,至于4℃备用，将对数期sh-sy5y细胞用胰酶消化后，加入接种于96孔或6孔板中，在含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。24h后，细胞完全贴壁，去细胞上清液后加入2ml含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基，将细胞分为四组，分别为对照组、0.25mM组、0.5mM组和1mM组，分别加入0、5μL、10μL和20μL上述MnCl2溶液。处理24h后观察细胞形态后提取蛋白进行免疫印迹实验。
步骤5：Western Blot分析
采用Western Blot分析了基底节中GABA A受体(GABAA)蛋白表达及锰暴露细胞中相关蛋白的表达。细胞的蛋白直接使用RIPA进行提取。脑基底核蛋白时，将组织在冰上用RIPA缓冲液(150mM NaCl，50mM TrisHCl、pH值为7.4，1mM EDTA，1％Triton X-100，0.5％DOC和0.1％SDS)对组织进行匀浆，并添加蛋白酶抑制剂(1mM苯基甲基磺酰氟、10μg/mL胃抑素A、10μg/mL亮肽素和10μg/mL抑肽酶)。在冰浴中放置30min后，将组织匀浆以10,000×g在4℃下离心15min。GAPDH的表达用于标准化靶基因和蛋白质的表达。使用imageJ分析WB条带灰度，进行半定量分析。
结果：
与空白对照组比，随着氯化锰染毒剂量增加，GABARa表达上调，GABBRb表达逐渐降低。而Kir6.1和Kir6.2表达均随染毒剂量增加而降低，但sur 1表达逐渐上调，sur 2表达未见明显变化。如图8-图14所示。
结论：本研究在体内实验中发现，不同锰暴露持续时间可以引发SD大鼠学习记忆功能损伤不同程度的损伤，造成基底核超微结构改变，并引发GABA受体表达的变化。体外实验证明，锰暴露造成神经元细胞的GABAAR和GABABR和的表达，以及Kir6.1、Kir6.2表达降低，SUR1表达上调，SUR2则表达无改变，此外还引起α-synuclein表达增加，CaM、CREB和BDNF表达下调。
GABA能神经元对锰暴露引发的神经推行性疾病的调控是双向的，GABA受体不同产生不同的作用。这可能主要是因为锰金属离子的暴露对Cl-通道和K+离子通道不同作用的结果。锰暴露也会对Kir6.1-SUR1构成的K-ATP通道产生和Kir6.2-SUR1相似的影响。这表明虽然在锰暴露通过Kir6.2-SUR1构成的K-ATP通道所致的DA神经元变性坏死是造成神经退行性疾病的重要原因，但在脑内神经细胞占90％的胶质细胞中存在的Kir6.1-SUR1构成的K-ATP通道也发挥了至关重要的作用，Kir6.1-SUR1和Kir6.2-SUR1可能都影响了PD疾病中α-synuclein uclein分泌。因此，Kir6.2-SUR1可以作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点，为锰暴露造成的神经退行性疾病的精准预防和治疗提供新的药物靶点和思路，为环境锰暴露风险评估和管理提供理论依据，在开发治疗锰中毒性帕金森疾病的药物中具有重要意义。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.Kir6.2-SUR1作为治疗锰中毒性帕金森疾病的药物靶点的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是抑制所述Kir6.2-SUR1的表达水平的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是抑制所述Kir6.2-SUR1的活性的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是阻断所述Kir6.2-SUR1与Kir6.2-SUR1受体结合来抑制GABA受体的药物。
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