CN111467567A - 一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶及其制备方法和应用。其制备方法包括以下步骤：(1)合成含双键的甜菜碱两性离子单体；(2)合成功能化改性的多臂聚乙二醇；(3)合成含甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇；(4)构建含甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇水凝胶。本发明制备得到的水凝胶载体材料具有优异的抗污性能，能高效的阻止生物分子、细胞等与凝胶接触，同时可实现低浓度快速原位成胶，进而表现出优异的生物相容性及稳定性，并且在性能上与天然玻璃体相似，有效的满足了临床手术玻璃体的长期稳定性及生物相容性的需求。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶制备技术领域，具体涉及一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
玻璃体切除治疗各种眼部疾病通常需要注入填充材料来替代切除的玻璃体，以支撑玻璃体腔，维持眼压，对疾病的预后和防止并发症有重要的作用。目前临床用的玻璃体填充物，如气体、膨胀气体、全氟化碳液体、硅油等无法实现长期填充，且毒副作用影响预后。基于两性离子的水凝胶因其具有优异的抗污性能可以阻止眼内的蛋白、细胞等生物分子与凝胶接触，进而可避免包括炎症、感染、组织纤维化等一系列并发症，同时可延长水凝胶的降解时间，对于用于玻璃体的长期填充具有很大的潜力。然而两性离子水凝胶用于玻璃体填充通常需要体外成胶再注入到玻璃体腔内，注射过程可能破坏水凝胶的机械性能，进而影响玻璃体在眼内的长期填充效果。此外，目前常用的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等水凝胶虽然可以实现原位成胶填充，但是缺乏抗污性能、反应官能团较少等问题造成成胶时间长、成胶浓度大且易降解，不利于临床玻璃体的长期填充应用。因此，研发可原位注射、具有抗污性能且能长期填充玻璃体的水凝胶具有重要的临床意义。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶及其制备方法和应用，可有效实现原位成胶、解决现有水凝胶稳定性差，抗污性能不足的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶在玻璃体切除的术后填充或制备药物载体中的应用。
进一步地，该水凝胶为具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶。
上述具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)以含双键的甜菜碱为两性离子单体，与末端为巯基的多臂聚乙二醇以摩尔比为1～30:1的比例混合反应，制得末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇；
(2)将末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇与末端为双键的多臂聚乙二醇以摩尔比为1:0.01～0.95的比例混合反应，制得末端为巯基的两性离子超支化聚乙二醇；
(3)将末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇与末端为双键的多臂聚乙二醇以摩尔比为0.05～0.95:1的比例混合反应，制得末端为双键的两性离子超支化聚乙二醇；
(4)溶解步骤(2)和步骤(3)制得的两性离子超支化聚乙二醇，并使其浓度均为5～15g/L，然后于15～37℃原位成胶即可。
进一步地，含双键的甜菜碱为含双键的磺酸甜菜碱或含双键的羧酸甜菜碱。
进一步地，含双键的磺酸甜菜碱的制备方法为：
在搅拌条件下，将β-磺酸内酯单体溶液滴加至N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺溶液中，于保护气体氛围中常温反应15～20h，过滤并洗涤固相产物即可；
β-磺酸内酯单体与N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺的摩尔比为1:1～1.5。
其化学反应式如下：
进一步地，含双键的羧酸甜菜碱的制备方法为：
在搅拌条件下，将β-丙内酯单体溶液滴加至N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺溶液中，于保护气体氛围中常温反应20～30h，过滤并洗涤固相产物即可；
β-丙内酯单体与N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺的摩尔比为1:1～1.5。
其化学反应式如下：
进一步地，末端为双键的多臂聚乙二醇或末端为巯基的多臂聚乙二醇的制备方法为：
将多臂聚乙二醇与含巯基或双键的成分以摩尔比为1:4～30的比例混合，于 40～80℃反应24～60h即可。
进一步地，多臂聚乙二醇的分子量为5000～40000，其臂数至少为四臂。
进一步地，含巯基的成分为硫脲；含双键的成分为2-溴甲基丙烯酸乙酯。
上述制备方法制备得到的具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶。
本发明的有益效果为：
本发明制备得到的水凝胶载体材料具有优异的抗污性能，能高效的阻止生物分子、细胞等与凝胶接触，同时可实现低浓度在5min内快速成胶，进而表现出优异的生物相容性及稳定性，并且在性能上与天然玻璃体相似，有效的满足了玻璃体手术后对填充物的长期稳定性和生物相容性的需求。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成含双键的羧酸甜菜碱两性离子单体(CBMA)
将N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺(DMAPAA，4.0g，25.6mmol)溶解于 10mL无水丙酮中，然后将β-丙内酯单体(2g，27.8mmol)溶解于10mL无水丙酮中，并在500r/min的搅拌条件下，将其缓慢滴加至DMAPAA的丙酮溶液中，在氮气保护下继续常温反应24h，反应结束后，过滤得到白色沉淀，并用丙酮洗涤三次后真空干燥得到含双键的两性离子单体CBMA，其化学反应式如下所示。
(2)合成功能化改型的多臂聚乙二醇
将八臂聚乙二醇(8sPEG，Mw＝20k)分别与硫脲和2-溴甲基丙烯酸乙酯以摩尔比为1:10的比例混合，于40℃反应48h，分别得到末端为巯基和双键的八臂聚乙二醇；
其中，末端为巯基的八臂聚乙二醇的结构式为：
末端为双键的八臂聚乙二醇的结构式为：
(3)合成含羧酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇
a、将末端为巯基的八臂聚乙二醇(8sPEG-SH)(1g,0.005mmol)与含双键的羧酸甜菜碱(CBMA)通过迈克尔加成反应制备得到末端为巯基，且含羧酸甜菜碱的两性离子八臂聚乙二醇，其中8sPEG-SH与CBMA的摩尔比1:4；
b、将步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇反应，制备得到末端为双键且含羧酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇，其中步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇的摩尔比0.05:1；
c、将步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇以摩尔比为1:0.0125的摩尔比混合反应，制备得到末端为巯基且含羧酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇。
(4)构建含羧酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇水凝胶
用PBS溶解将步骤(3)中所得末端为巯基的产物和末端为双键的产物，使其浓度均为6g/L，然后于37℃，5min内原位交联，即可形成可用于眼内玻璃填充的超支化聚醚水凝胶。
实施例2
一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成含双键的磺酸甜菜碱两性离子单体(SBMA)
将N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺(DMAPAA，2.0g，12.8mmol)溶解于 10mL无水丙酮中，然后将β-磺酸内酯单体(1g，14.02mmol)溶解于10mL无水丙酮中，并在600r/min的搅拌条件下，将其缓慢滴加至DMAPAA的丙酮溶液中，在氮气保护下继续常温反应18h，反应结束后，过滤得到白色沉淀，并用丙酮洗涤三次后真空干燥得到含双键的两性离子单体SBMA，其化学反应式如下所示。
(2)合成功能化改性的多臂聚乙二醇
将八臂聚乙二醇(8sPEG，Mw＝10k)分别与硫脲和2-溴甲基丙烯酸乙酯以摩尔比为1:10的比例混合，于40℃反应48h，分别得到末端为巯基和双键的八臂聚乙二醇；
其中，末端为巯基的八臂聚乙二醇的结构式为：
末端为双键的八臂聚乙二醇的结构式为：
(3)合成含磺酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇
a、将末端为巯基的八臂聚乙二醇(8sPEG-SH)(1g,0.0001mmol)与含双键的磺酸甜菜碱(SBMA)通过迈克尔加成反应制备得到末端为巯基，且含羧酸甜菜碱的两性离子八臂聚乙二醇，其中8sPEG-SH与CBMA的摩尔比1:4；
b、步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇反应，制备得到末端为双键且含磺酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇，其中步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇的摩尔比0.15:1；
c、将步骤a所得产物与末端为双键的八臂聚乙二醇以摩尔比为1:0.0375混合反应，制备得到末端为巯基的且含磺酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇。
(4)构建含磺酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇水凝胶
用PBS溶解步骤(3)所得末端为巯基的产物和末端为双键的产物，使其浓度均为8g/L，然后于37℃，5min内原位交联，即可形成可用于眼内玻璃填充的超支化聚醚水凝胶。
实施例3
一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成含双键的羧酸甜菜碱两性离子单体(CBMA)
将N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺(DMAPAA，4.0g，25.6mmol)溶解于 15mL无水丙酮中，然后将β-丙内酯单体(1.5g，20.4mmol)溶解于15mL无水丙酮中，并在800r/min的搅拌条件下，将其缓慢滴加至DMAPAA的丙酮溶液中，在氮气保护下继续常温反应20h，反应结束后，过滤得到白色沉淀，并用丙酮洗涤三次后真空干燥得到含双键的两性离子单体CBMA，其化学反应式如下所示。
(2)合成功能化改性的多臂聚乙二醇
将四臂聚乙二醇(4sPEG，Mw＝10k)分别与硫脲和2-溴甲基丙烯酸乙酯以摩尔比为1:8的比例混合，于40℃反应268h，分别得到末端为巯基和双键的四臂聚乙二醇；
其中，末端为巯基的四臂聚乙二醇的结构式为：
末端为双键的四臂聚乙二醇的结构式为：
(3)合成含羧酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇
a、将末端为巯基的四臂聚乙二醇(4sPEG-SH)(1g,0.005mmol)与含双键的羧酸甜菜碱(CBMA)通过迈克尔加成反应制备得到末端为巯基，且含羧酸甜菜碱的两性离子四臂聚乙二醇，其中4sPEG-SH与CBMA的摩尔比1:2；
b、步骤a所得产物与末端为双键的四臂聚乙二醇反应，制备得到末端为双键且含羧酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇，其中步骤a所得产物与末端为双键的四臂聚乙二醇的摩尔比0.35:1；
c、将步骤a所得产物与末端为双键的四臂聚乙二醇以摩尔比为1:0.0875的比例混合反应，制备得到末端为巯基且含羧酸甜菜碱的两性离子超支化聚乙二醇。
(4)构建含羧酸甜菜碱两性离子的超支化聚乙二醇水凝胶
用PBS溶解步骤(3)所得末端为双键的产物和末端为巯基的产物，使其浓度均为10g/L，然后于25℃，5min内原位交联，即可形成可用于眼内玻璃填充的超支化聚醚水凝胶。
实施例4
1、蛋白吸附性能测试
以BSA-FITC作为模拟蛋白，分别将实施例1～3制备得到的水凝胶、甲基丙烯酰胺类两性离子水凝胶(对照组1)，以及仅由PEG形成的凝胶(对照组2) 置于BSA-FITC浓度为0.5mg/mL的PNS溶液中，然后放置于SHA-C型数显水浴恒温振荡器中，在37℃的恒温条件下匀速震荡6h，随后将各类水凝胶样品取出，并用5×1mL的PBS(pH 7.4,0.1M)不断进行冲洗，以除去未吸附在水凝胶表面的BSA-FITC，然后计算单位面积水凝胶表面的蛋白吸附量，其结果见表 1。
表1水凝胶表面的蛋白吸附量
| 检测项 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对照组1 | 对照组2 |
| BSA吸附量(ng/cm<sup>2</sup>) | 4.6 | 4.3 | 4.5 | 155 | 72 |
2、细胞吸附性能测试
将实施例1～3、对照组1和对照组2制备得到的水凝胶分别制成直径×高度为15mm×2mm的规格，然后将其浸泡在酒精中并在紫外灯下消毒杀菌0.5h，然后将该水凝胶用PBS(pH 7.4，0.1M)冲洗两遍后置于24孔板中，待细胞复苏后，用0.25％胰酶消化吹散后进行细胞计数，随后往装有水凝胶的每孔均滴入 1mL含有3×104个细胞的DMEM培养基，然后将该水凝胶在37℃恒温环境下于CO2培养箱中培养72h，之后通过在BM-37XC型双目生物显微镜下观察水凝胶表面细胞黏附情况，其中实施例1～3制备得到的水凝胶表面基本没有细胞黏附，而对照组1和对照组2均有细胞黏附在其表面，且对照组2中的细胞黏附量要高于对照组1。
由此，根据实施例1～3制备得到的水凝胶对蛋白和细胞的吸附情况可知，本申请制备得到的水凝胶具有优异的抗污、抗细胞黏附性能。
实施例5动物体内凝胶稳定性测试
将二十五只体重为3～5kg的雌兔均分为五组，分别标记为A、B、C、D、E，每只雌兔的左眼为进行手术的实验眼，右眼为对照，并在术前进行裂隙灯、眼底、眼压检查，以确定无眼部异常。
将所有雌兔的左眼进行三通道闭合式玻璃体切除手术，玻璃体切除后气液交换，然后将实施例1～3制备得到的水凝胶、甲基丙烯酰胺类水凝胶和PEG凝胶在体外成胶后，分别注射至标号为A、B、C、D、E的五组雌兔的左眼玻璃体腔内，闭合巩膜切口。术后每天采用典必殊滴眼液滴眼3次，定期裂隙灯观察。
术后裂隙灯观察情况，其中，A、B、C三组实验兔术后左眼均未出现炎症反应，标号为D和E组的实验兔均出现炎症反应；同时，A、B、C三组实验兔左眼中的玻璃体在15～16周内保持透明，其后开始在眼内逐步降解，降解时间大于12周；标号为D组的实验兔左眼中的玻璃体在10周内保持透明，其后在眼内开始降解，并在3～5周内完全降解；标号为E组的实验兔左眼中的玻璃体在5～6周内保持透明，其后在眼内开始降解，并在2周内完全降解。
同时，对A、B、C、D、E五组实验兔眼部进行B超检查，均未检查到玻璃体混浊、出血、玻璃体视网膜纤维性增殖、视网膜脱离等声像。
上述实验结果表明，本发明制备得到的两性离子水凝胶作为眼内填充物填充到玻璃体腔内，具有相容性好，降解速度慢，无明显炎症反应，具有很好的填充效果。
Claims (10)
1.一种具有高抗污性能的两性离子超支化聚醚水凝胶在玻璃体切除的术后填充或制备药物载体中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述水凝胶为具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶。
3.一种权利要求2所述的具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以含双键的甜菜碱为两性离子单体，与末端为巯基的多臂聚乙二醇以摩尔比为1～30:1的比例混合反应，制得末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇；
(2)将末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇与末端为双键的多臂聚乙二醇以摩尔比为1:0.01～0.95的比例混合反应，制得末端为巯基的两性离子超支化聚乙二醇；
(3)将末端为巯基的两性离子多臂聚乙二醇与末端为双键的多臂聚乙二醇以摩尔比为0.05～0.95:1的比例混合反应，制得末端为双键的两性离子超支化聚乙二醇；
(4)溶解步骤(2)和步骤(3)制得的两性离子超支化聚乙二醇，然后于15～37℃原位成胶即可。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含双键的甜菜碱为含双键的磺酸甜菜碱或含双键的羧酸甜菜碱。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含双键的磺酸甜菜碱的制备方法为：
在搅拌条件下，将β-磺酸内酯单体溶液滴加至N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺溶液中，于保护气体氛围中常温反应15～20h，过滤并洗涤固相产物即可；
所述β-磺酸内酯单体与N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含双键的羧酸甜菜碱的制备方法为：
在搅拌条件下，将β-丙内酯单体溶液滴加至N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺溶液中，于保护气体氛围中常温反应20～30h，过滤并洗涤固相产物即可；
所述β-丙内酯单体与N-(N,N’-二甲基氨丙基)丙烯酰胺的摩尔比为1:1～1.5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述末端为双键的多臂聚乙二醇或末端为巯基的多臂聚乙二醇的制备方法为：
将多臂聚乙二醇与含巯基或双键的成分以摩尔比为1:4～30的比例混合，于40～80℃反应24～60h即可。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的分子量为5000～40000，其臂数至少为四臂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含巯基的成分为硫脲；含双键的成分为2-溴甲基丙烯酸乙酯。
10.权利要求3～9任一项所述制备方法制备得到的具有高抗污性能的两性离子超支化聚乙二醇水凝胶。
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