CN111455019A

CN111455019A - 化合物fty720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用

Info

Publication number: CN111455019A
Application number: CN202010279034.4A
Authority: CN
Inventors: 刘俊平
Original assignee: Hangzhou Duanli Biology Technology Co ltd
Current assignee: Hangzhou Duanli Biology Technology Co ltd
Priority date: 2018-05-03
Filing date: 2018-05-03
Publication date: 2020-07-28
Also published as: WO2019210764A1; CN108642129A

Abstract

发明提供一种化合物FTY720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用，所述行为和运动异常是神经冲动控制紊乱和运动障碍所致，ATP13A2的氨基酸序列如SEQ.No.1所示。本发明还提供ATP酶ATP13A2异常引起血液中鞘磷脂降低和神经酰胺升高在制备冲动控制行为和运动异常疾病生物检测标记物中的应用。本发明还提供神经酰胺类似化合物FTY720或鞘磷脂酶抑制化合物Fluoxetine在制备治疗冲动控制行为和运动异常疾病的药物中应用。本发明为行为和运动异常疾病提供新的治疗药物。以及为临床研究行为和运动异常疾病提供理论基础。

Description

化合物FTY720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用

本案是申请日为:2018.5.3，申请号为:2018104165800，发明名称为:冲动控制紊乱生物检测标记物和Impulsins的医药用途的分案申请。

技术领域

本发明属于生物技术，涉及一种标记物，尤其涉及一种检测ATP酶ATP13A2基因突变、鞘脂异常引起神经冲动控制、行为和运动障碍，以及一类称作Impulsins的具有治疗作用的化合物，Impulsin-F1(FTY720)或impulsin-F2(Fluoxetine)对鞘脂异常相关的冲动控制障碍方面具有医药用途，具体涉及FTY720防治神经冲动控制紊乱(impulse controldisorder,ICD)和运动共济失调、瘫痪以及痴呆的医药用途，尤其涉及FTY720对冲动控制紊乱以及神经退行性疾病中的帕金森氏病(Parkinson disease,PD)、痉挛性瘫痪、神经元蜡样质脂褐质沉积病和Kufor-Rakeb痴呆症的医药用途。

背景技术

神经退行性疾病引起的运动及行为障碍，对患者、家庭和社会造成很大危害，在临床上一直缺少根治的疗法。与衰老相关的神经退行性疾病引起的运动障碍包括帕金森氏病(Parkinson disease,PD)，Kufor-Rakeb痴呆症、遗传性痉挛性截瘫(spastic paraplegia,SPG)以及神经元蜡样质脂褐质沉积病(neuronal ceroid lipofuscinosis,NCL)。帕金森氏病在我国的发病率略高于西方国家，65岁以上老人的发病率是1.7％，是全球帕金森氏病患者数量最多的国家。大量研究表明，不论是静止性震颤、还是肌强直、运动迟缓及步态障碍性运动异常，都与中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元衰老损伤有关。发生特异性脑区域的渐进性衰老损伤引起神经元内出现嗜酸性包涵体(路易小体)，导致神经元功能丧失、变性及死亡，纹状体DA含量也因此显著减少。虽然多巴胺能神经介质替代疗法能引起部分缓解，但也能引起包括严重行为障碍的副作用。帕金森氏病患者的行为障碍常表现为如频繁求偶以及过度交配行为等不自主冲动控制障碍，而其发病机制一直未明，临床上称之为冲动控制紊乱。

冲动控制紊乱(Impulse control disorder,ICD)本身是临床上较为常见的行为异常，占成年人的3％、通常较早地发病于青年阶段，但在帕金森氏病患者呈明显高发的现象(25-50％)，尤其是经常出现在多巴胺替代治疗过程中，给患者及亲人带来很大痛苦。临床诊断主要依靠问诊评估，没有有效的和针对性治疗,是长期以来亟待解决的问题。行为的冲动控制是人及动物生理行为规范的一个重要机制，是群居动物生存进化的结果。几个世纪以来，人们一直担忧和不解为什么在行为方面发生冲动控制的异常行为。虽然冲动控制异常在青年人常见，但也发生在成年人甚至相伴终生，即冲动控制紊乱(impulse controldisorder,ICD)。其行为包括过度饮食和过度梳理皮肤损伤(trichotillomania,TTM)等。帕金森氏病患者常同时具有两种或以上冲动控制失常症状，在男性最常见的是性功能亢进，而女性患者多见TTM自我损伤指甲或皮肤(skin pick，SP)。

冲动控制紊乱患者的病理基础可能与大脑前额叶视上区(OFC)到纹状体环路功能障碍有关。帕金森氏病患者体内神经成像也显示有OFC腹区功能异常，包括OFC由上向下控制功能减弱，或脑底包括纹状体边缘系统“ventrolimbic”活性过高，导致过度冲动信号。在OFC，五羟色胺(5-HT)减少使大脑为奖励而产生冲动的抑制减弱。这个抑制作用(称作reversal learning)是行为灵活性的一个机制，它依赖OFC-纹状体环路的完整性功能。有研究报道，在治疗帕金森病过程中使用多巴胺治疗可诱发冲动控制紊乱。表明边缘系统多巴胺受体活性增加、如多巴胺D3受体活性可能参与介导冲动控制紊乱，但也有研究指出并非如此。也有研究表明谷氨酸酯可能通过连接杏仁核下丘脑与扣带回和OFC在冲动控制紊乱参与ICD、TTM、SP及焦虑过程。因此，在OFC调节认知灵活度的5-HT受体活性与调节奖励强化行为、连接纹状体腹核区和扣带回腹前区的多巴胺及谷氨酸酯活性的平衡，是冲动调控生理机制的组成部分。目前，与帕金森氏病患者出现冲动控制紊乱有关的帕金森氏病相关基因还未探明。

溶酶体是0.1-1.2微米的膜性细胞器，通过跨膜运转、以及与其它亚细胞结构的融合，溶酶体通过从细胞内摄取、或胞饮从细胞外摄取，对细胞质和细胞器内环境稳态执行质量控制，调节细胞微环境稳态。研究表明溶酶体膜运转障碍及数量减少与帕金森氏病多巴胺神经元变性有关。溶酶体损伤引起溶酶体囤积紊乱(LSD)，某些溶酶体囤积紊乱疾病、如戈谢病(Gaucher disease，GD)、Niemann-Pick病(NPC)与帕金森氏病的分子病理相同，包括路易小体嗜酸性包涵体。有报道指出，溶酶体SMPD1和NPC1基因突变可能是帕金森氏病的风险因子。因此，溶酶体分子运转和代谢可能直接影响α-突触核蛋白在神经元中的结构和可溶性，溶酶体功能障碍则可能促使路易小体嗜酸性包涵体的形成和神经元衰老变性。

ATP13A2(P型ATP酶)基因是位于1号染色体1p36位点隐性遗传青壮年发病的帕金森氏病致病基因，编码1180个氨基酸、含10次疏水(跨膜)区。作为P型ATP酶家族第五类(P-type ATPase group 5)，ATP13A2在调节溶酶体稳态中发挥重要作用。在青年帕金森氏病患者中，已发现多种ATP13A2基因突变。在原代培养大鼠神经元中发现，野生型的ATP13A2可保护细胞免受锰离子对细胞的毒性作用并减少线粒体细胞色素c的释放，而其致病突变体则无此能力，说明ATP13A2通过调节细胞锰离子的稳态保护细胞免受锰离子的细胞毒性。研究发现，在培养的神经元和脑皮层神经元中干扰ATP13A2的表达导致大量ROS的产生，进而引发线粒体功能异常。ATP13A2作为溶酶体跨膜ATP酶，其对应的特异性底物配体尚未确定。缺乏ATP13A2的小鼠，出现神经胶质过多泛素化蛋白聚集，脂褐质沉积症，细胞内吞途径障碍以及与年龄相关的类似帕金森氏病的运动异常。ATP13A2基因突变帕金森氏病伴有较广泛溶酶体损伤，包括溶酶体酸化、水解酶加工及底物降解功能障碍，自噬小体清除降低，α-突触核蛋白聚集和细胞死亡。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物FTY720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用，所述行为和运动异常是神经冲动控制紊乱和运动障碍所致，所述神经冲动控制紊乱和运动障碍因ATP酶ATP13A2突变引起血清中鞘磷脂降低和神经酰胺升高，所述ATP13A2的基因序列和蛋白质序列如SEQ.No.1-2所示。

本发明提供的冲动控制紊乱生物检测标记物，即细胞中溶酶体膜蛋白ATP酶ATP13A2突变、血清中鞘磷脂降低和神经酰胺升高，尤其涉及帕金森氏病伴有冲动控制紊乱的行为与运动异常的生物检测标记物(图1-6)。

本发明的目的之二是提供一类化合物在制备行为和运动异常的药物中的应用。尤其是在制备帕金森氏病伴有冲动控制紊乱，其行为和运动障碍的药物。所述化合物为FTY720和Fluoxetine。

本发明提供FTY720在治疗行为和运动异常药物中应用，尤其是在制备不仅对帕金森氏病的冲动控制紊乱有效，还对帕金森氏病等神经退行性疾病的的运动障碍有效药物中的应用。神经退行性疾病包括Kufor-Rakeb痴呆症、遗传性痉挛性截瘫(SPG)以及神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)。FTY720或Fingolimod，分子式为C₁₉H₃₃NO₂.HCl，化学名称为2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，分子量为343.94g/mol。

鉴于观察到的小鼠冲动控制障碍伴有鞘磷脂降低和神经酰胺升高，我们筛选了冲动控制障碍的抑制因子(Impulsivity inhibitors，或称为Impulsins)。我们发现了两个化合物具有Impulsin的活性，一个是Impulsin-F1，为已知的类似神经酰胺的化合物FTY720。另一个Impulsin-F2，为已知的具有抑制鞘磷脂酶的化合物Fluoxetine。FTY720或Fingolimod(分子式为C₁₉H₃₃NO₂.HCl，化学名称为2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，分子量为343.94g/mol)曾被作为抑制淋巴细胞功能的免疫抑制剂已经在抑制器官移植反应作为一线候选药物，在美国已经在FDA批准临床治疗因自身免疫引起的多发性硬化症，并没有发现急慢性神经毒性、基因突变、断裂及导致精力衰退的作用。在我们筛选Impulsins过程中，对正常对照组和ATP13A2基因敲除组小鼠给与FTY720(Impulsin-F1)腹腔注射，FTY720(5mg/kg/day)，每天一次1周后，FTY720对正常小鼠没有明显毒副作用，但对ATP13A2缺乏小鼠的行为和运动异常则具有明显抑制作用(图7)。该药后的ATP13A2小鼠完全抑制了动物过度交配行为(图7A)，过度梳理行为(图7B)，完全恢复小鼠的运动协调功能(图7C)。因此，FTY720具有治疗冲动控制障碍和运动障碍的作用，疗效清楚，治疗效果完全特点，为帕金森氏病样的运动共济失调、瘫痪和冲动控制紊乱个体提供了当前仅有的治疗手段和方法。

本发明提供Fluoxetine在制备治疗行为和运动异常药物中的应用，尤其是在制备不仅对帕金森氏病的冲动控制紊乱有效，还对帕金森氏病等神经退行性疾病的的运动障碍有效的药物中的应用，所述神经退行性疾病包括Kufor-Rakeb痴呆症、遗传性痉挛性截瘫(SPG)以及神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)。Fluoxetine或氟西汀，也称为Prozac，其化学分子式为C₁₇H₁₈F₃NO.HCl，分子量为345.79，是一种批准的临床用于抗抑郁、强迫症、恐惧等症状的药物。在我们筛选Impulsins过程中，对正常对照组和ATP13A2基因敲除组小鼠给与Fluoxetine(Impulsin-F2)口服，Fluoxetine在引用水中服用(20mg/kg/d)1周后，Fluoxetine对ATP13A2缺乏小鼠的行为和运动异常则具有明显抑制作用(图8A-D)。该药后的ATP13A2小鼠完全抑制了动物过度梳理行为(图8A-B)和过度交配行为(图8C-D)。因此，Fluoxetine对冲动控制紊乱具有疗效清楚，口服使用方便特点。

(1)我们研究发现，ATP13A2缺乏引起过度梳理、拔毛及皮肤自残行为。通过建立了ATP13A2基因敲除小鼠，在ATP13A2基因的2-3外显子两侧插入loxP基因位点，基因型鉴定与基因表达分析证实了ATP13A2的敲除(图1A-D)。通过对ATP13A2基因敲除小鼠观察，我们发现ATP13A2缺乏小鼠在3-4个月大时，有明显的过度梳理毛发、过度撕扯毛发以及叼啄皮肤的现象(图2A-G)。这些小鼠在背部、颈部、眉毛、胡须、面颊、头部或胸部的体表出现秃斑或皮肤伤口(图2A)。小鼠习性跟踪录像显示，ATP13A2敲除小鼠相较于野生型小鼠，花费了更多时间在其体表某一位置进行重复性的自我理毛/毛发拉扯,理毛行为的发作次数与投入时间的平均值可以达到野生型对照组小鼠的三倍，雌性ATP13A2敲除小鼠毛发撕扯与叼啄皮肤的情况相较于雄性ATP13A2敲除小鼠发生率更高(图2B)。ATP13A2敲除小鼠毛发撕扯与叼啄皮肤的情况，在白天与晚上发作的次数和时间均明显增加(图2B-D)，同时伴有过度焦虑和恐惧(图2E)。昼夜节律改变的应激刺激明显加重过度梳理行为(图2F)。严重的ATP13A2敲除小鼠表现出的自残行为导致表皮擦破，出血，皮下和肌肉损伤的破损皮肤特征(图2G)，与临床拔毛症(TTM)以及抓痕症病人的症状类似。

(2)ATP13A2缺乏引起雄鼠交配亢进、同性交配行为。对于雄性ATP13A2敲除小鼠，则表现出明显的过度交配行为(图3)。尤其是3-6月龄ATP13A2基因敲除小鼠在追逐、闻嗅、交配趴伏野生型雌鼠明显增加(图3A-C)，并发生在任何时间段、没有昼夜区别(图3D)。ATP13A2缺乏雄鼠在交配中插入和射精时间均明显延长，而第一次交配前的蛰伏期则缩短(图3E-F)。为明确神经特异性的ATP13A2缺乏对行为的作用，我们进行了Nestin启动子调节cre介导的神经特异性ATP13A2条件性敲除(CKO),神经元特异性敲除ATP13A2雄鼠对于雌性小鼠追逐与试图交配以及对雄性小鼠生殖器闻嗅的行为明显增强，这种行为会一直持续到小鼠年龄达到12个月(图3G-H)。此外，ATP13A2敲除的雄性在与不同年龄雌性小鼠的同居生活中，这些ATP13A2缺乏小鼠试图与所有从3到12个月年龄段的雌性小鼠进行交配，并未表现出任何偏好，与野生型小鼠相比，交配次数平均为3-6倍(图3I)。通过将ATP13A2敲除雄性小鼠与同品系雄性小鼠合笼，我们观察到ATP13A2敲除雄性小鼠对另一只雄性小鼠的生殖器官闻嗅(图3J左)和交配(图3J右)均明显高出对照，ATP13A2敲除雄鼠对同性小鼠交配的行为增加4倍(图3J右)。ATP13A2敲除的雄性小鼠对同性小鼠的生殖器官味道偏好也比野生型小鼠明显升高(图3K)。可见，ATP13A2雄鼠明显的交配亢进行为不仅对不同年龄雌鼠无选择(图3I)，而且与同性雄鼠交配频繁行为(图3J-K)。

(3)ATP13A2缺乏引起增龄依赖运动障碍。ATP13A2缺乏引起的过度梳理、拔毛、自残皮肤和过度交配的冲动控制异常，在年龄达到12个月后发展为运动功能障碍。如图4所示，12月龄ATP13A2敲除小鼠从冲动控制异常发展为运动障碍，具体表现包括ATP13A2敲除小鼠出现肢体松弛障碍(图4A)，表现出小步态行走运动(图4B)。转棒实验显示，3-6月龄ATP13A2缺乏小鼠已经有运动协调障碍(图4C)。神经元特异性敲除ATP13A2同样引起不同月龄小鼠运动协调障碍(图4D)。与野生型小鼠相比，ATP13A2敲除小鼠的后肢趾尖角度(FBA)明显减小(图4E-F)。ATP13A2敲除小鼠后肢站立行为明显减少,比野生性对照小鼠的后肢站立次数减少了80％(图4G)。说明了ATP13A2缺失导致了与临床帕金森氏病、痉挛性瘫痪及NCL病症中痉挛性截瘫与共济失调步态缺陷类似。

通过对ATP13A2缺乏小鼠进行脂质谱组学分析，我们发现ATP13A2是鞘脂稳态所必需的。鞘脂包括鞘磷脂(Sphingomyelin,SM)、神经酰胺(Ceramide,Cer)和鞘氨醇(Sphingosine,Sph)。其中鞘磷脂占鞘脂80％，是细胞膜中的主要磷脂，对形成和维持细胞膜非对称性结构、脂筏(Lipid rafts)、细胞运输和通讯功能，都发挥着重要作用¹⁵。但当ATP13A2缺乏时，小鼠血清中鞘磷脂比较野生型对照组明显减少(图5A)，而神经酰胺、16和18碳脂肪酸及溶酶体磷脂酰乙醇胺则明显增加(图5B,6A-B)。而相比之下，ATP13A2缺乏小鼠血清中溶酶体磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇没有显示明显变化(图5C-D,6C-D)。因此，ATP13A2突变、血中鞘脂特征性变化，尤其是鞘磷脂缺乏和神经酰胺增多，与冲动控制行为及运动障碍有关。

本发明提供一种检测冲动控制紊乱的生物标记物，即ATP13A2异常、血鞘磷脂降低和神经酰胺升高；本发明还提供一种神经酰胺类似化合物FTY720在冲动控制紊乱及/或运动障碍药物制备中应用，以及提供一种鞘磷脂酶抑制化合物Fluoxetine在冲动控制紊乱药物制备中应用。本发明为临床治疗因鞘磷脂缺乏和神经酰胺增多导致行为冲动控制紊乱提供新的治疗药物。

附图说明

图1为在本发明的一个实施方案中检测ATP13A2基因敲除小鼠等位基因和基因表达数据。A：应用针对非靶向基因区域的DNA探针显示了对照动物正常ATP13A2的基因大小和敲除动物的截短ATP13A2基因。B、C:使用针对外源Neo DNA(B)和內源基因序列探针检测基因敲除结果。D:基因型分析显示ATP13A2敲除小鼠缺乏2-3外显子。E:应用逆转录PCR方法检测小鼠脑和肝脏组织中ATP13A2 mRNA水平。F：应用RT-PCR和免疫印迹方法检测大脑不同区域ATP13A2基因表达和蛋白含量水平。

图2为在本发明的一个实施方案中检测ATP13A2缺乏小鼠在皮肤固定区域拔毛和损伤皮肤的冲动控制异常行为。A：区域特异性脱毛的照片ATP13A2缺乏小鼠照片。B：年龄在3-4月的小鼠拔毛发生率。均值、标准误和p值是每组50动物的观察结果。C-D：6月龄小鼠梳理和拔毛发作次数(C)和时间(D)。*表明p<0.05,**表明p<0.01,***表明p<0.001，每组动物数量＝12。E：6月龄雌鼠在旷场中移动的距离、时间和进入中央区的频率,n＝16-17。F：通过改变昼夜节律刺激过度梳理发作时间。每组动物数量＝10。G：过度的拔毛和自残导致严重皮肤损伤的照片。

图3为在本发明的一个实施方案中检测ATP13A2缺乏引起雄鼠性欲异常亢进、交配紊乱数据。A：不同月龄ATP13A2雄鼠追逐雌鼠频率。通过将单独圈养的雄鼠与准备好的野生型雌鼠同居，录像观察同居开始后25分钟内雄鼠追逐雌鼠的时间次数，n＝24。B：ATP13A2缺乏雄性小鼠闻嗅雌鼠小鼠生殖器的频率，n＝24.C：不同月龄ATP13A2缺乏小鼠交配趴伏野生型雌鼠的频率，n＝24。D：ATP13A2缺乏小鼠交配趴伏(左)和射精(右)时间，n＝17。E：ATP13A2缺乏小鼠昼夜交配趴伏频率，n＝10。F：自合笼到第一次交配的潜伏期，n＝24。G：神经特异性条件敲除(CKO)ATP13A2小鼠对雌鼠的首次交配潜伏期(n-10)和追逐频率(n＝11)。H：不同年龄ATP13A2 CKO小鼠对雌鼠生殖器闻嗅频率，n＝16。I：ATP13A2缺乏雄鼠对不同月龄雌鼠交配趴伏频率，n＝10。J：雄鼠对雄鼠性器官闻嗅(左)和交配趴伏(右)频率，n＝10。K：ATP13A2缺乏小鼠对雌雄小鼠之间的生殖气味偏好。通过小鼠对涂抹在玻片上的生殖器分泌物闻嗅，记录3分钟内用口鼻接触玻片上分泌物的时间次数，n＝10。

图4为在本发明的一个实施方案中检测ATP13A2缺乏引起运动障碍的数据。A：肢体挛缩、放松障碍的影像学表现。B：步态异常及减短的步伐长度。上图为踏步长度的定量测量，下图为代表性的小鼠足迹。C：协调能力损伤。小鼠被放置在一个旋转棒上面，旋转棒以不同速度旋转(3-6个月年龄小鼠每分钟20转，12-18个月龄15转/分，24月龄5转/分)，每次检测记录三次动物留在旋转棒上的时间。每组动物15只。D：神经特异性条件敲除ATP13A2对小鼠在转棒运动中的影响(20转/分)，n＝15。E：24月龄ATP13A2基因敲除小鼠行走障碍出现足外翻图片，显示由脚趾位置形成的足与基础的夹角(foot-base angle，FBA)不同(野生动物蓝线，ATP13A2敲除红线)。F：ATP13A2缺乏小鼠FBA检测，n＝4-9。G：不同年龄ATP13A2基因敲除小鼠的站立检查实验，n＝5。

图5-6为在本发明的一个实施方案中检测ATP13A2缺乏小鼠血清中脂质组学变化，数据显示缺乏ATP13A2引起小鼠鞘磷脂减少，而神经酰胺增加。野生型和ATP13A2敲除小鼠各四只50微升血清用于甲醇(500微升)和三氯甲烷分别提取，1：1丁醇/甲醇(BuOH/MeOH)悬浮脂质后进行液相质谱联用(LC/MS)分析。5A：鞘磷脂，5B：神经酰胺，5C：溶酶体磷脂酰胆碱，5D：磷脂酰胆碱，6A：脂肪酸，6B：溶酶体磷脂酰乙醇胺，6C：磷脂酰乙醇胺，6D：磷脂酰肌醇。Asterisk(*):与野生型对照计较，p<0.05。

图7-8为在本发明的一个实施方案中检测FTY720(Impulsin-F1)对ATP13A2缺乏引起小鼠行为和运动障碍的作用效果。3-6月龄野生型和ATP13A2基因敲除小鼠在接受生理盐水注射一周、观察行为和运动表型后，接受FTY720(Impulsin-F1,5mg/kg/day，50微升)腹腔注射一周，然后记录并比较FTY720(Impulsin-F1)注射后对行为和运动的作用是否比较生理盐水具有不同效果。7A：FTY720(Impulsin-F1)对雄性ATP13A2缺乏小鼠交配行为的作用。7B：FTY720(Impulsin-F1)对雌性ATP13A2缺乏小鼠梳理行为的作用。7C：FTY720(Impulsin-F1)对ATP13A2缺乏小鼠的转棒运动行为的作用。Asterisk(*):p<0.05。8A-D:Fluoxetine(Impulsin-F2)对正常小鼠没有明显毒副作用，但对ATP13A2缺乏小鼠的行为异常则具有明显抑制治疗作用。Fuoxetine(Impulsin-F2,20mg/kg/天)口服治疗一周后，ATP13A2缺乏动物的过度梳理行为得到明显纠正(8A-B)，动物过度交配行为得到明显纠正(8C-D)。

具体实施方式

下面结合附图和实例对本发明的实施方案进行详细描述，实施举例仅用于说明本发明，而不应试为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生成厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1 ATP13A2突变和/或血清中鞘磷脂减少、神经酰胺和溶酶体磷脂酰乙醇胺增加，是焦虑和行为、运动异常的生物标志物，尤其是拔毛、揭皮肤等冲动控制紊乱、帕金森氏病，Kufor-Rakeb痴呆症、遗传性痉挛性截瘫(SPG)以及神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)的标志物：

实验对象：野生型和ATP13A2基因突变C57BL/6实验小鼠

实验方法：全身或神经元特异性表达cre重组酶介导基因敲除、行为学和血清脂质组学。从小鼠129Sv/J基因组DNA序列通过PCR产生具有两端同源重组和LoxP-Exon 2-Exon3-FRT-Neo Cassette-FRT–LoxP及两端用于同源重组的DNA片段，将此载体通过电转染插入从1291/Sv-p+Tyr+KitlSl-J/+60小鼠获得的W9.5的28代胚胎干(ES)细胞中，同源重组后分离具有两个loxP位点的靶向W9.5 ES细胞并注射到C57BL/6囊胚中，产生具有W9.5供体和C57BL/6受体的ES细胞嵌合体，通过繁殖产生嵌合体C57BL/6小鼠获得遗传修饰经生殖系传递，通过与C57BL/6小鼠不断交配获得wt/floxP杂合子，进而与ROSA-26位点Cre重组酶转基因小鼠(C57BL/6-OzCRE)交配实现基因敲除杂合子(wt/KO/cre)，具有动物尾巴组织基因型鉴定和基因表达检测证明的外显子2-3和pkg-neo框架敲除(图1)。动物的行为学表型是通过实时录像观察，不同时间阶段的统计，以及统计学比较分析获得显著性差异结论。

结果显示：ATP13A2基因敲除对动物发育、出生、生长和存活没有明显影响。但是，ATP13A2功能丧失引起小鼠对皮毛产生冲动控制障碍、发生过度梳理、拔毛、抓伤皮肤的异常冲动行为，尤其是刚成年或低龄雌性动物。这些行为具体表现包括在一定局部区域特异性的反复的梳理、牵拉拔出毛发，导致在小鼠各自在不同部位的毛发缺失，如面部、眼周、前额、头顶、颈部和背部、以及腹部等(图2A)。行为异常在雌鼠发生率高于雄鼠，发作时间不分昼夜或时间阶段(图2B-D),并同时有焦虑和恐惧行为(图2E)。昼夜节律改变应激刺激加重行为发作次数和时间(图2F)，更有甚者则出现局部皮肤抓伤，出现皮肤表层和皮下破损、出血等严重损伤(图2B，G)。血清学检测显示鞘磷脂降低，神经酰胺增加，溶酶体磷脂酰乙醇胺增加(图5-6)。

实施例2 ATP13A2突变和/或血清中鞘磷脂减少、神经酰胺和溶酶体磷脂酰乙醇胺增加，是哺乳动物雄性冲动控制异常如交配亢进、同性交配的标志物

实验对象：野生型和ATP13A2基因突变C57BL/6实验小鼠。

实验方法：全身或神经元特异性表达cre重组酶介导基因敲除、行为学及血清脂质组学检测。动物的行为学表型是通过实时录像观察，不同时间阶段的统计，以及统计学比较分析获得显著性差异结论。

结果显示：ATP13A2功能丧失引起小鼠交配冲动控制障碍、发生频繁异常冲动和交配行为，尤其是刚成年或低龄雄性动物。具体表现是基因突变动物频繁追逐、闻嗅、强行交配雌性动物(图3A-C)，不分时间段、没有昼夜区别(图3D)，交配中插入和射精时间明显延长，首次交配前蛰伏期缩短(图3E-F)，对不同龄的雌性没有选择(图3I)。对同性别雄性动物亦发生求偶交配行为(图3J-K)。血清学检测显示鞘磷脂降低，神经酰胺增加，溶酶体磷脂酰乙醇胺增加(图5-6)。

实施例3 ATP13A2缺乏或功能障碍、和/或血清中鞘磷脂减少、神经酰胺和溶酶体磷脂酰乙醇胺增加，是哺乳动物衰老及相关神经退行性病的生物标志物，尤其是帕金森氏病，Kufor-Rakeb痴呆症、遗传性痉挛性截瘫(SPG)以及神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL)引起的同济失调、瘫痪的标志物:

实验对象：野生型和ATP13A2基因突变C57BL/6实验小鼠。

结果显示：ATP13A2功能丧失引起小鼠随增龄而逐渐加重的运动协调功能障碍、瘫痪，尤其是高龄动物。具体表现是基因突变动物发生渐进性协调障碍、共济失调，最后瘫痪。具体表现为肢体肌张力增高，松弛障碍(图4A)。行走小步态，与帕金森氏病类似(图4B)。在转动圆棒上失去平衡和抓力(图4C-D)。行走困难，足外翻，站立困难(图4E-G)。血清学检测显示鞘磷脂降低，神经酰胺增加，溶酶体磷脂酰乙醇胺增加(图5-6)。

实施例4一类化合物Impulsins是治疗冲动控制障碍和帕金森氏病等运动障碍的有效方法：

实验对象：野生型和ATP13A2基因突变C57BL/6实验小鼠

实验方法：全身或神经元特异性表达cre重组酶介导基因敲除与行为学检测。检测前分别进行每天一次腹腔注射FTY720(Impulsin-F1,5mg/kg,50微升)。FTY720的化学结构为：2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，分子量为343.94。注射一周后，比较注射前和注射后对野生型和ATP13A2缺乏动物的行为和运动功能的改变。动物的行为学表型是通过实时录像观察，不同时间阶段的统计，以及统计学比较分析获得显著性差异结论。

结果显示：FTY720(Impulsin-F1)对正常小鼠没有明显毒副作用，但对ATP13A2缺乏小鼠的行为和运动异常则具有明显抑制治疗作用(图7)。用该药治疗一周后，ATP13A2缺乏动物过度交配行为得到全面纠正(图7A)，动物的过度梳理行为也完全纠正(图7B)，动物的运动协调功能障碍也得到完全恢复(图7C)。

实施例5一类化合物Impulsins是治疗冲动控制障碍和帕金森氏病等运动障碍的有效方法：

实验对象：野生型和ATP13A2基因突变C57BL/6实验小鼠

实验方法：全身或神经元特异性表达cre重组酶介导基因敲除与行为学检测。检测前分别进行每天口服Fluoxetine(Impulsin-F2)(20mg/kg/天)。Fluoxetine的化学结构为：C₁₇H₁₈F₃NO.HCl，分子量为345.79。口服一周后，比较口服前和口服后对野生型和ATP13A2缺乏动物的行为和运动功能的改变。动物的行为学表型是通过实时录像观察，不同时间阶段的统计，以及统计学比较分析获得显著性差异结论。

结果显示：Fluoxetine(Impulsin-F2)对正常小鼠没有明显毒副作用，但对ATP13A2缺乏小鼠的行为异常则具有明显抑制治疗作用(图8A-D)。用该药治疗一周后，ATP13A2缺乏动物的过度梳理行为得到明显纠正(图8A-B)，动物过度交配行为得到明显纠正(图8C-D)。

序列表

<110> 杭州端丽生物技术有限公司

<120> 化合物FTY720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用

<160> 2

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 4061

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 1

agagggccgg gcggggcttg cggcgcgcac ggagggactg cggcagtgtc ggagccgcgc 60

cgagcctggt ggcccaggtg ccccgcccgc gtcagccctg ctccagcccc gcgctagccc 120

agcgcccctc gccccgggcc gtccggaccg cgcccccgcc cagggccttg cgcacgccgg 180

ggcccaggcc gagggccgca gcgccggggc cggcgatgag cgcgaggagc cggcatgagc 240

gcagacagca gccctctcgt gggcagcacg cccaccggtt atgggaccct gacgataggg 300

acatcaatag atcccctcag ctcctcagtt tcatccgtga ggctcagcgg ctactgtggc 360

agtccatgga gggtcatcgg ctatcacgtc gtggtctgga tgatggctgg gatccctttg 420

ctgctcttcc gttggaagcc cctgtggggg gtgcggctgc ggctccggcc ctgcaacctg 480

gcccacgccg aaacactcgt tatcgaaata agagacaaag aggatagttc ctggcagctc 540

ttcactgtcc aggtgcagac tgaggccatc ggcgagggca gcctggagcc gtccccacag 600

tcccaggcag aggatggccg gagccaggcg gcagttgggg cggtaccaga gggtgcctgg 660

aaggatacgg cccagctcca caagagcgag gaggcggtga gtgtcggaca gaagcgggtg 720

ctgcggtatt acctcttcca gggccagcgc tatatctgga tcgagaccca gcaagccttc 780

taccaggtca gcctcctgga ccatggccgc tcttgtgacg acgtccaccg ctcccgccat 840

ggcctcagcc tccaggacca aatggtgagg aaggccattt acggccccaa cgtgatcagc 900

ataccggtca agtcctaccc ccagctgctg gtggacgagg cactgaaccc ctactatggg 960

ttccaggcct tcagcatcgc gctgtggctg gctgaccact actactggta cgccctgtgc 1020

atcttcctca tttcctccat ctccatctgc ctgtcgctgt acaagaccag aaagcaaagc 1080

cagactctaa gggacatggt caagttgtcc atgcgggtgt gcgtgtgccg gccaggggga 1140

gaggaagagt gggtggactc cagtgagcta gtgcccggag actgcctggt gctgccccag 1200

gagggtgggc tgatgccctg tgatgccgcc ctggtggccg gcgagtgcat ggtgaatgag 1260

agctctctga caggagagag cattccagtg ctgaagacgg cactgccgga ggggctgggg 1320

ccctactgtg cagagacaca ccggcggcac acactcttct gcgggaccct catcttgcag 1380

gcccgggcct atgtgggacc gcacgtcctg gcagtggtga cccgcacagg gttctgcacg 1440

gcaaaagggg gcctggtgag ctccatcttg cacccccggc ccatcaactt caagttctat 1500

aaacacagca tgaagtttgt ggctgccctc tctgtcctgg ctctcctcgg caccatctac 1560

agcatcttca tcctctaccg aaaccgggtg cctctgaatg agattgtaat ccgggctctc 1620

gacctggtga ccgtggtggt gccacctgcc ctgcctgctg ccatgactgt gtgcacgctc 1680

tacgcccaga gccgactgcg gagacagggc attttctgca tccacccact gcgcatcaac 1740

ctggggggca agctgcagct ggtgtgtttc gacaagacgg gcaccctcac tgaggacggc 1800

ttagacgtga tgggggtggt gcccctgaag gggcaggcat tcctgcccct ggtcccagag 1860

cctcgccgcc tgcctgtggg gcccctgctc cgagcactgg ccacctgcca tgccctcagc 1920

cggctccagg acacccccgt gggcgacccc atggacttga agatggtgga gtctactggc 1980

tgggtcctgg aggaagagcc ggctgcagac tcagcatttg ggacccaggt cttggcagtg 2040

atgagacccc cactttggga gccccagctg caggcaatgg aggagccccc ggtgccagtc 2100

agcgtcctcc accgcttccc cttctcttcg gctctgcagc gcatgagtgt ggtggtggcg 2160

tggccagggg ccactcagcc cgaggcctac gtcaaaggct ccccggagct ggtggcaggg 2220

ctctgcaacc ccgagacagt gcccaccgac ttcgcccaga tgctgcagag ctatacagct 2280

gctggctacc gtgtcgtggc cctggccagc aagccactgc ccactgtgcc cagcctggag 2340

gcagcccagc aactgacgag ggacactgtg gaaggagacc tgagcctcct ggggctgctg 2400

gtcatgagga acctactgaa gccgcagaca acgccagtta tccaggctct gcgaaggacc 2460

cgcatccgcg ccgtcatggt gacaggggac aacctgcaga cagcggtgac tgtggcccgg 2520

ggctgtggca tggtggcccc ccaggagcat ctgatcatcg tccacgccac ccaccctgag 2580

cggggtcagc ctgcctctct cgagttcctg ccgatggagt cccccacagc cgtgaatggc 2640

gttaaggatc ctgaccaggc tgcaagctac accgtggagc cagacccccg atccaggcac 2700

ctggccctca gcgggcccac ctttggtatc attgtgaagc acttccccaa gctgctgccc 2760

aaggtcctgg tccagggcac tgtctttgcc cgcatggccc ctgagcagaa gacagagctg 2820

gtgtgcgagc tacagaagct tcagtactgc gtgggcatgt gcggagacgg cgccaatgac 2880

tgtggggccc tgaaggcggc tgatgtcggc atctcgctgt cccaggcaga agcctcagtg 2940

gtctcaccct tcacctcgag catggccagt attgagtgcg tgcccatggt catcagggag 3000

gggcgctgtt cccttgacac ttcgttcagc gtcttcaagt acatggctct gtacagcctg 3060

acccagttca tctccgtcct gatcctctac acgatcaaca ccaacctggg tgacctgcag 3120

ttcctggcca tcgacctggt catcaccacc acagtggcag tgctcatgag ccgcacgggg 3180

ccagcgctgg tcctgggacg ggtgcggcca ccgggggcgc tgctcagcgt gcccgtgctc 3240

agcagcctgc tgctgcagat ggtcctggtg accggcgtgc agctaggggg ctacttcctg 3300

accctggccc agccatggtt cgtgcctctg aacaggacag tggccgcacc agacaacctg 3360

cccaactacg agaacaccgt ggtcttctct ctgtccagct tccagtacct catcctggct 3420

gcagccgtgt ccaagggggc gcccttccgc cggccgctct acaccaatgt gcccttcctg 3480

gtggccctgg cgctcctgag ctccgtcctg gtgggccttg tcctggtccc cggcctcctg 3540

caggggccgc tggcgctgag gaacatcact gacaccggct tcaagctgct gctgctgggt 3600

ctggtcaccc tcaacttcgt gggggccttc atgctggaga gcgtgctaga ccagtgcctc 3660

cccgcctgcc tgcgccgcct ccggcccaag cgggcctcca agaagcgctt caagcagctg 3720

gaacgagagc tggccgagca gccctggccg ccgctgcccg ccggccccct gaggtagtgc 3780

aggcccacgg gcaccccaga cactggaact ccctgcctct gagccaccaa ctggacccct 3840

ctccagcaac accaccgcca ccacctccca catccctgag gttggcgact gtctacactc 3900

ctcccccgag accaccccca ccctggggaa gcgttgacta ctgtccccta ccttggacca 3960

tcccgcgtag gggtggcagc ccccagctcc cctcagtgct gctgtcagtg tagcaaataa 4020

agtcatgata ttttcctggc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a 4061

<210> 2

<211> 1180

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Ser Ala Asp Ser Ser Pro Leu Val Gly Ser Thr Pro Thr Gly Tyr

1 5 10 15

Gly Thr Leu Thr Ile Gly Thr Ser Ile Asp Pro Leu Ser Ser Ser Val

20 25 30

Ser Ser Val Arg Leu Ser Gly Tyr Cys Gly Ser Pro Trp Arg Val Ile

35 40 45

Gly Tyr His Val Val Val Trp Met Met Ala Gly Ile Pro Leu Leu Leu

50 55 60

Phe Arg Trp Lys Pro Leu Trp Gly Val Arg Leu Arg Leu Arg Pro Cys

65 70 75 80

Asn Leu Ala His Ala Glu Thr Leu Val Ile Glu Ile Arg Asp Lys Glu

85 90 95

Asp Ser Ser Trp Gln Leu Phe Thr Val Gln Val Gln Thr Glu Ala Ile

100 105 110

Gly Glu Gly Ser Leu Glu Pro Ser Pro Gln Ser Gln Ala Glu Asp Gly

115 120 125

Arg Ser Gln Ala Ala Val Gly Ala Val Pro Glu Gly Ala Trp Lys Asp

130 135 140

Thr Ala Gln Leu His Lys Ser Glu Glu Ala Val Ser Val Gly Gln Lys

145 150 155 160

Arg Val Leu Arg Tyr Tyr Leu Phe Gln Gly Gln Arg Tyr Ile Trp Ile

165 170 175

Glu Thr Gln Gln Ala Phe Tyr Gln Val Ser Leu Leu Asp His Gly Arg

180 185 190

Ser Cys Asp Asp Val His Arg Ser Arg His Gly Leu Ser Leu Gln Asp

195 200 205

Gln Met Val Arg Lys Ala Ile Tyr Gly Pro Asn Val Ile Ser Ile Pro

210 215 220

Val Lys Ser Tyr Pro Gln Leu Leu Val Asp Glu Ala Leu Asn Pro Tyr

225 230 235 240

Tyr Gly Phe Gln Ala Phe Ser Ile Ala Leu Trp Leu Ala Asp His Tyr

245 250 255

Tyr Trp Tyr Ala Leu Cys Ile Phe Leu Ile Ser Ser Ile Ser Ile Cys

260 265 270

Leu Ser Leu Tyr Lys Thr Arg Lys Gln Ser Gln Thr Leu Arg Asp Met

275 280 285

Val Lys Leu Ser Met Arg Val Cys Val Cys Arg Pro Gly Gly Glu Glu

290 295 300

Glu Trp Val Asp Ser Ser Glu Leu Val Pro Gly Asp Cys Leu Val Leu

305 310 315 320

Pro Gln Glu Gly Gly Leu Met Pro Cys Asp Ala Ala Leu Val Ala Gly

325 330 335

Glu Cys Met Val Asn Glu Ser Ser Leu Thr Gly Glu Ser Ile Pro Val

340 345 350

Leu Lys Thr Ala Leu Pro Glu Gly Leu Gly Pro Tyr Cys Ala Glu Thr

355 360 365

His Arg Arg His Thr Leu Phe Cys Gly Thr Leu Ile Leu Gln Ala Arg

370 375 380

Ala Tyr Val Gly Pro His Val Leu Ala Val Val Thr Arg Thr Gly Phe

385 390 395 400

Cys Thr Ala Lys Gly Gly Leu Val Ser Ser Ile Leu His Pro Arg Pro

405 410 415

Ile Asn Phe Lys Phe Tyr Lys His Ser Met Lys Phe Val Ala Ala Leu

420 425 430

Ser Val Leu Ala Leu Leu Gly Thr Ile Tyr Ser Ile Phe Ile Leu Tyr

435 440 445

Arg Asn Arg Val Pro Leu Asn Glu Ile Val Ile Arg Ala Leu Asp Leu

450 455 460

Val Thr Val Val Val Pro Pro Ala Leu Pro Ala Ala Met Thr Val Cys

465 470 475 480

Thr Leu Tyr Ala Gln Ser Arg Leu Arg Arg Gln Gly Ile Phe Cys Ile

485 490 495

His Pro Leu Arg Ile Asn Leu Gly Gly Lys Leu Gln Leu Val Cys Phe

500 505 510

Asp Lys Thr Gly Thr Leu Thr Glu Asp Gly Leu Asp Val Met Gly Val

515 520 525

Val Pro Leu Lys Gly Gln Ala Phe Leu Pro Leu Val Pro Glu Pro Arg

530 535 540

Arg Leu Pro Val Gly Pro Leu Leu Arg Ala Leu Ala Thr Cys His Ala

545 550 555 560

Leu Ser Arg Leu Gln Asp Thr Pro Val Gly Asp Pro Met Asp Leu Lys

565 570 575

Met Val Glu Ser Thr Gly Trp Val Leu Glu Glu Glu Pro Ala Ala Asp

580 585 590

Ser Ala Phe Gly Thr Gln Val Leu Ala Val Met Arg Pro Pro Leu Trp

595 600 605

Glu Pro Gln Leu Gln Ala Met Glu Glu Pro Pro Val Pro Val Ser Val

610 615 620

Leu His Arg Phe Pro Phe Ser Ser Ala Leu Gln Arg Met Ser Val Val

625 630 635 640

Val Ala Trp Pro Gly Ala Thr Gln Pro Glu Ala Tyr Val Lys Gly Ser

645 650 655

Pro Glu Leu Val Ala Gly Leu Cys Asn Pro Glu Thr Val Pro Thr Asp

660 665 670

Phe Ala Gln Met Leu Gln Ser Tyr Thr Ala Ala Gly Tyr Arg Val Val

675 680 685

Ala Leu Ala Ser Lys Pro Leu Pro Thr Val Pro Ser Leu Glu Ala Ala

690 695 700

Gln Gln Leu Thr Arg Asp Thr Val Glu Gly Asp Leu Ser Leu Leu Gly

705 710 715 720

Leu Leu Val Met Arg Asn Leu Leu Lys Pro Gln Thr Thr Pro Val Ile

725 730 735

Gln Ala Leu Arg Arg Thr Arg Ile Arg Ala Val Met Val Thr Gly Asp

740 745 750

Asn Leu Gln Thr Ala Val Thr Val Ala Arg Gly Cys Gly Met Val Ala

755 760 765

Pro Gln Glu His Leu Ile Ile Val His Ala Thr His Pro Glu Arg Gly

770 775 780

Gln Pro Ala Ser Leu Glu Phe Leu Pro Met Glu Ser Pro Thr Ala Val

785 790 795 800

Asn Gly Val Lys Asp Pro Asp Gln Ala Ala Ser Tyr Thr Val Glu Pro

805 810 815

Asp Pro Arg Ser Arg His Leu Ala Leu Ser Gly Pro Thr Phe Gly Ile

820 825 830

Ile Val Lys His Phe Pro Lys Leu Leu Pro Lys Val Leu Val Gln Gly

835 840 845

Thr Val Phe Ala Arg Met Ala Pro Glu Gln Lys Thr Glu Leu Val Cys

850 855 860

Glu Leu Gln Lys Leu Gln Tyr Cys Val Gly Met Cys Gly Asp Gly Ala

865 870 875 880

Asn Asp Cys Gly Ala Leu Lys Ala Ala Asp Val Gly Ile Ser Leu Ser

885 890 895

Gln Ala Glu Ala Ser Val Val Ser Pro Phe Thr Ser Ser Met Ala Ser

900 905 910

Ile Glu Cys Val Pro Met Val Ile Arg Glu Gly Arg Cys Ser Leu Asp

915 920 925

Thr Ser Phe Ser Val Phe Lys Tyr Met Ala Leu Tyr Ser Leu Thr Gln

930 935 940

Phe Ile Ser Val Leu Ile Leu Tyr Thr Ile Asn Thr Asn Leu Gly Asp

945 950 955 960

Leu Gln Phe Leu Ala Ile Asp Leu Val Ile Thr Thr Thr Val Ala Val

965 970 975

Leu Met Ser Arg Thr Gly Pro Ala Leu Val Leu Gly Arg Val Arg Pro

980 985 990

Pro Gly Ala Leu Leu Ser Val Pro Val Leu Ser Ser Leu Leu Leu Gln

995 1000 1005

Met Val Leu Val Thr Gly Val Gln Leu Gly Gly Tyr Phe Leu Thr Leu

1010 1015 1020

Ala Gln Pro Trp Phe Val Pro Leu Asn Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp

1025 1030 1035 1040

Asn Leu Pro Asn Tyr Glu Asn Thr Val Val Phe Ser Leu Ser Ser Phe

1045 1050 1055

Gln Tyr Leu Ile Leu Ala Ala Ala Val Ser Lys Gly Ala Pro Phe Arg

1060 1065 1070

Arg Pro Leu Tyr Thr Asn Val Pro Phe Leu Val Ala Leu Ala Leu Leu

1075 1080 1085

Ser Ser Val Leu Val Gly Leu Val Leu Val Pro Gly Leu Leu Gln Gly

1090 1095 1100

Pro Leu Ala Leu Arg Asn Ile Thr Asp Thr Gly Phe Lys Leu Leu Leu

1105 1110 1115 1120

Leu Gly Leu Val Thr Leu Asn Phe Val Gly Ala Phe Met Leu Glu Ser

1125 1130 1135

Val Leu Asp Gln Cys Leu Pro Ala Cys Leu Arg Arg Leu Arg Pro Lys

1140 1145 1150

Arg Ala Ser Lys Lys Arg Phe Lys Gln Leu Glu Arg Glu Leu Ala Glu

1155 1160 1165

Gln Pro Trp Pro Pro Leu Pro Ala Gly Pro Leu Arg

1170 1175 1180

Claims

1.一种化合物FTY720在制备治疗行为和运动异常检测标记物中的应用，所述FTY720化学分子式为C₁₉H₃₃NO₂.HCl，分子量为343.94，其特征在于，所述行为和运动异常是神经冲动控制紊乱和运动障碍所致，所述化合物包括其任何修饰或类似化合物。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的神经冲动控制紊乱和运转障碍包括运动共济失调、瘫痪、痴呆，以及帕金森氏病、痉挛性瘫痪、神经元蜡样质脂褐质沉积病和Kufor-Rakeb痴呆症。