[go: up one dir, main page]

CN111433198A - 作为ask1的抑制剂的脲衍生物 - Google Patents

作为ask1的抑制剂的脲衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN111433198A
CN111433198A CN201880078645.3A CN201880078645A CN111433198A CN 111433198 A CN111433198 A CN 111433198A CN 201880078645 A CN201880078645 A CN 201880078645A CN 111433198 A CN111433198 A CN 111433198A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
alkyl
substituted
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880078645.3A
Other languages
English (en)
Inventor
徐晓东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebo Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hepagene Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hepagene Therapeutics Inc filed Critical Hepagene Therapeutics Inc
Publication of CN111433198A publication Critical patent/CN111433198A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明技术涉及与ASK1的抑制有关的化合物、组合物和方法。确切地说，本发明化合物(例如，如本文所定义的式I的化合物)和组合物可用于治疗ASK1介导的病症和病状，包括例如纤维化疾病和急性和慢性肝病等等。

Description

作为ASK1的抑制剂的脲衍生物
相关申请的交叉引用
本申请案要求2017年11月17日提交的美国临时专利申请案第62/587,613号的权益和优先权，出于任何和所有目的其全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明技术涉及与凋亡信号调节激酶1(ASK1)的抑制有关的化合物、组合物和方法。确切地说，本发明化合物和组合物可用于治疗ASK1调节的病症和病状，包括例如纤维化疾病、急性和慢性肝病和肾病。
背景技术
ASK1为丝裂原活化蛋白激酶家族的成员并且活化c-Jun N端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶。ASK1有助于调节细胞死亡、细胞因子反应、细胞分化和免疫调节，并且已发现涉及纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退化性疾病。因此，ASK1抑制剂为医药应用的重要化合物。
发明内容
在一个方面中，本发明技术提供根据式I的化合物：
Figure BDA0002524624020000011
和其医药学上可接受的盐；
其中
X1为O或NR3；
X2为O或NR4；
X3为O、S、NH或N-OR5；
X8、X9和X10独立地为CH或N；
Y为经取代或未经取代的苯基或5员或6员杂芳基；
R1为经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
R2为经取代或未经取代的烷基或环烷基；
R3和R4独立地为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基，或R3和R4一起为C2-C3亚烷基或亚烯基或亚苯基；
R5为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基。
在任何实施例中，Y为经取代或未经取代的吡啶基。
在式I化合物的任何实施例中，提供式IA化合物：
Figure BDA0002524624020000021
和其医药学上可接受的盐；
其中
X4为CR6或N；
X5为CR7或N；
X6为CR8或N；
X7为CR9或N；
R6、R7、R8和R9独立地为H、卤基、OH、NO2、CN、COOH、C(O)O(烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)(烷基)、NH2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、硫烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基烷基或经取代或未经取代的烷基、环烷基；并且其余变量(X1、X2、X3、X8、X9、X10、R1、R2)如式I所定义。
在相关方面中，提供一种组合物，其包括本文所公开的化合物中的任一个的化合物和医药学上可接受的载剂。
在另一方面中，提供一种用于治疗ASK1介导的病症或病状的医药组合物，所述医药组合物包括有效量的本文所公开的化合物中的任一个。
在另一方面，提供一种方法，其包括向罹患ASK1介导的病症或病状的受试者投与有效量的本文所公开的化合物中的任一个或投予包括有效量的本文所公开的化合物中的一个的医药组合物。
在另一方面中，提供一种方法，其包括通过使ASK1与有效量的本文所公开的化合物中的任一个接触来抑制ASK1。
具体实施方式
在各种方面，本发明技术提供用于抑制ASK1和治疗ASK1介导的病症和病状的化合物和方法。本文提供的化合物可配制成适用于所公开的方法的医药组合物和药剂。还提供化合物在制备医药配制物和药剂中的用途。
如下文所定义，全文使用以下术语。
如本文和所附权利要求中所使用的，除非在本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述元素的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)如“一(a)”和“一(an)”和“所述(the)”之类的单个物品和类似的指示物应解释为涵盖单数和复数。除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非在本文另外指示或以其它方式与上下文明显相矛盾，否则本文所述的所有方法可按任何适合的顺序进行。除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或示范性语言(例如“如”)的使用仅意图更好地说明实施例并且不对权利要求书的范围构成限制。在说明书中的语言不应理解为指示任何未要求的元素为必需的。
如本文所用，“约”将为所属领域的普通技术人员所理解的，并且在某种程度上根据其使用的上下文而变化。如果使用所属领域的普通技术人员不清楚的术语，那么考虑到其使用的上下文，“约”将意味着达到特定术语的正或负10％。
通常，对某一元素(如氢或H)的参考意味着包括所述元素的所有同位素。举例来说，如果R基团定义成包括氢或H，那么其也包括氘和氚。因此，包含放射性同位素(如氚、C14、P32和S35)的化合物属于本发明技术范围内。所属领域的技术人员将基于本文中的公开内容而容易地显而易见用于将这类标记物插入本发明技术的化合物中的程序。
通常，“经取代”是指如下文所定义的有机基团(例如烷基)，其中一个或多个容纳于其中的氢原子的键由非氢或非碳原子的键置换。经取代的基团还包括其中碳或氢原子的一个或多个键由杂原子的一个或多个键(包括双或三键)置换的基团。因此，除非另外说明，否则经取代的基团经一个或多个取代基取代。在任何实施例中，经取代的基团经1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即，F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、卤烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧酸酯；酯；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(例如CN)等。
经取代的环基团(如经取代的环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基和杂芳基)还包括环和环系统，其中氢原子的键经碳原子的键置换。因此，经取代的环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环基或杂芳基还可以经如下文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
烷基包括具有1到12个碳原子并且通常为1到10个碳或在任何实施例中，1到8个、1到6个或1到4个碳原子的直链和分支链烷基。直链烷基的实例包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。分支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。代表性经取代的烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次，并且包括但不限于卤烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。
环烷基包括在环中具有3到12个碳原子或在任何实施例中，3到10个、3到8个或3到4、5或6个碳原子的单、双或三环烷基。示范性单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在任何实施例中，环烷基具有3到8个环成员，而在其它实施例中，环碳原子数的范围为3到5、3到6或3到7。双和三环环系统包括桥联环烷基和稠合环，如但不限于双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。经取代的环烷基可经如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，经取代的环烷基还包括经如上文所定义的直链或分支链烷基取代的环。代表性经取代的环烷基可以是经单取代的或经超过一次取代，如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-经双取代的环己基，其可经如上文所列举的取代基取代。
环烷基烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的环烷基的键置换。在任何实施例中，环烷基烷基具有4到16个碳原子、4到12个碳原子和通常4到10个碳原子。经取代的环烷基烷基可在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分处经取代。代表性经取代的环烷基烷基可以是经单取代的或经超过一次取代，如但不限于经如上文列举的取代基单、双或三取代。
烯基包括如上文所定义的直链和分支链烷基，但在两个碳原子之间存在至少一个双键。烯基具有2到12个碳原子，并且通常2到10个碳，或在一些实施例中，2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在任何实施例中，烯基具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2等等。代表性经取代的烯基可以是经单取代的或经超过一次取代，如但不限于经如上文列举的取代基单、双或三取代。
炔基包括如上文所定义的直链和分支链烷基，但在两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基具有2到12个碳原子，并且通常2到10个碳，或在任何实施例中，2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在任何实施例中，炔基具有一个、两个或三个碳-碳三键。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2等等。代表性经取代的炔基可以是经单取代的或经超过一次取代，如但不限于经如上文列举的取代基单、双或三取代。
芳基为具有6-14个碳并且不含杂原子的环状芳香族烃。本文中的芳基包括单环、双环和三环环系统。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、并环庚三烯基、联二苯、茀基、菲基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基和萘基。在任何实施例中，芳基在基团的环部分中含有6到12个或甚至6-10个碳原子。在任何实施例中，芳基为苯基或萘基。尽管短语“芳基”包括含有稠合环的基团，如稠合芳香族-脂肪族环系统(例如二氢茚基、四氢萘基等)，但其不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基或卤基)的芳基。实际上，将如甲苯基的基团称为经取代的芳基。代表性经取代的芳基可以是经单取代或经超过一次取代的。举例来说，经单取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-经取代的苯基或萘基，其可经如上文所列举的取代基等取代基取代。
芳烷基为如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的芳基的键置换。本发明技术的芳烷基含有7到16个碳原子，或在任何实施例中，7到14个碳原子，或甚至7到10个碳原子。被取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分经取代。代表性芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合(环烷基芳基)烷基，如4-茚满基乙基。代表性经取代的芳烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
杂环基包括含有3个或更多个环成员的芳香族(也称为杂芳基)和非芳香族含碳环化合物，其中一个或多个为杂原子，如(但不限于)N、O和S。在任何实施例中，杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在任何实施例中，杂环基包括具有3到16个环成员的单、双和三环，而其它这类基团具有3到6个、3到10个、3到12个或3到14个环成员。杂环基涵盖芳香族、部分不饱和以及饱和环系统，如咪唑基、二氢咪唑基和四氢咪唑基。短语“杂环基”包括稠环物质，包括那些包含稠合芳香族和非芳香族基团的物质，如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。所述短语也包括含有杂原子的桥联多环环系统，如(但不限于)奎宁环基。然而，所述短语不包括具有结合到环成员中的一个的其它基团(如烷基、氧代或卤基)的杂环基。实际上，这些基团称为“经取代的杂环基”。杂环基包括但不限于吖丙淀基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢咪唑基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑酮基(包括1,2,4-噁唑-5(4H)-酮-3-基)、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻嗪基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻嗪基、苯并噁噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喋啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基及四氢喹啉基。代表性经取代的杂环基可以是经单取代的或经超过一次取代，如但不限于吡啶基或吗啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-经各种取代基(如上文所列举的取代基)取代或双取代。
杂芳基为含有5个或更多个环成员的芳香族含碳环化合物，其中的一个或多个是如但不限于N、O和S的杂原子。杂芳基包含但不限于以下的基团：如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喏啉基和喹唑啉基。杂芳基包括稠环化合物，其中所有环都是芳香族的，如吲哚基，并且包括稠环化合物，其中只有一个环是芳香族的，如2,3-二氢吲哚基。尽管短语“杂芳基”包括稠环化合物，但所述短语不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基)的杂芳基。相反，具有这种取代的杂芳基称为“经取代的杂芳基”。代表性的经取代的杂芳基可以经各种取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
杂环基烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的杂环基的键置换。经取代的杂环基烷基可在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分处经取代。代表性杂环基烷基包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性经取代的杂环基烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
杂芳烷基是如上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的杂芳基的键置换。经取代的杂芳烷基可在基团的烷基、杂芳基或烷基和杂芳基部分处经取代。代表性经取代的杂芳烷基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
在本发明技术的化合物内，具有两个或更多个连接点(即二价、三价或多价)的本文中所描述的基团通过使用后缀“烯”来指定。举例来说，二价烷基是亚烷基，二价芳基是亚芳基，二价杂芳基是二价亚杂芳基等。具有与本发明技术的化合物的单个连接点的经取代的基团不使用“烯”指定指代。因此，举例来说，氯乙基在本文中不称为氯乙烯。
烷氧基是其中氢原子的键由如上文所定义的经取代或未经取代的烷基的碳原子的键置换的羟基(-OH)。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。分支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性经取代的烷氧基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
如本文所使用，术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分别指-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基，各自含有2-5个碳原子。类似地，“芳酰基”和“芳酰氧基”指-C(O)-芳基和-O-C(O)-芳基。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指结合到氧原子的经取代或未经取代的芳基和在烷基处结合到氧原子的经取代或未经取代的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苯甲氧基。代表性经取代的芳氧基和芳基烷氧基可经取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
如本文所使用，术语“羧酸酯基”指-COOH基团。
如本文所使用，术语“酯”指-COOR70和-C(O)O-G基团。R70是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。G是羧酸酯基保护基。羧酸酯基保护基是所属领域的普通技术人员众所周知的。用于羧酸酯基官能团的保护基的详尽列表可见于《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第3版,1999)中，其可使用其中阐述的程序添加或移除并且其以全文引用的方式并入本文中和用于任何和所有目的，如同在本文中全面阐述一般。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NR71R72和-NR71C(O)R72基团。R71和R72独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此，酰胺基包括但不限于氨甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在任何实施例中，酰胺是-NR71C(O)-(C1-5烷基)并且所述基团称为“羰基氨基”，并且在其它实施例中，酰胺是-NHC(O)-烷基并且所述基团称为“烷酰基氨基”。
如本文所使用，术语“腈”或“氰基”指-CN基团。
氨基甲酸酯基包括N-和O-氨基甲酸酯基，即分别是-NR73C(O)OR74和-OC(O)NR73R74基团。R73和R74独立地为如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。R73也可以是H。
如本文所使用，术语“胺”(或“氨基”)指-NR75R76基团，其中R75和R76独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在任何实施例中，胺是NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在任何其它实施例中，胺为NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苯甲基氨基。
术语“磺酰胺基”包括S-和N-磺酰胺基，即分别是-SO2NR78R79和-NR78SO2R79基团。R78和R79独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此，磺酰胺基包括但不限于氨磺酰基(-SO2NH2)。在本文中的任何实施例中，磺酰胺基是-NHSO2-烷基并且称为“烷磺酰基氨基”。
术语“硫醇”指-SH基团，而“硫化物”包括-SR80基团，“亚砜”包括-S(O)R81基团，“砜”包括-SO2R82基团，并且“磺酰基”包括-SO2OR83。R80、R81、R82和R83各自独立地是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在任何实施例中，硫化物是烷硫基、-S-烷基。
对于取代基，术语“脲”是指-NR84-C(O)-NR85R86基团。R84、R85和R86基团独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“脒”是指-C(NR87)NR88R89和-NR87C(NR88)R89，其中R87、R88和R89各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“胍”是指-NR90C(NR91)NR92R93，其中R90、R91、R92和R93各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“烯胺”是指-C(R94)＝C(R95)NR96R97和-NR94C(R95)＝C(R96)R97，其中R94、R95、R96和R97各自独立地是氢，如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
如本文所使用，术语“卤素”或“卤基”是指溴、氯、氟或碘。在任何实施例中，卤素为氟。在任何实施例中，卤素为氯或溴。
如本文所使用，术语“羟基”可指-OH或其离子化形式-O-。“羟基烷基”是经羟基取代的烷基，如HO-CH2-。
术语“酰亚胺”是指-C(O)NR98C(O)R99，其中R98和R99各自独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“亚胺”指-CR100(NR101)和-N(CR100R101)基团，其中R100和R101各自独立地是氢或如本文中所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其限制条件为R100和R101不同时为氢。
如本文所使用，术语“硝基”指-NO2基团。
如本文所使用，术语“三氟甲基”指-CF3。
如本文所使用，术语“三氟甲氧基”指-OCF3。
术语“叠氮基”指-N3。
术语“三烷基铵”指-N(烷基)3基团。三烷基铵基团是带正电的并且因此通常具有缔合阴离子，如卤素阴离子。
术语“异氰基”指-NC。
术语“异硫氰基”指-NCS。
如本文所使用，短语“选择性抑制”将由所属领域的普通技术人员理解并且将在一定程度上视短语所使用的上下文而变化。如果所属领域的普通技术人员不清楚所述短语的用途，鉴于短语所使用的上下文，所述短语最少指化合物通过特定作用机制发挥作用，引起较少脱靶作用，因为化合物相比于其它受体优先靶向特定受体，如相比于其它激酶优先靶向ASK1。这一短语可如本文所论述经进一步修饰。
如所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述方面，本文所公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何所列范围都可以容易地识别为充分描述并使得能够将相同范围拆分为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地被拆分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如所属领域的技术人员还将理解，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言都包括所叙述的数值并且指随后可以拆分为如上文所讨论的子范围的范围。最后，所属领域的技术人员应理解，范围包括每一个别成员。因此，举例来说，具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团等。
本文中所描述的化合物的医药学上可接受的盐属于本发明技术范围内并且包括酸或碱加成盐，其保留所需药理学活性并且不是生物学上不合需要的(例如盐不具有不当的毒性、过敏性或刺激，并且是生物可用的)。当本发明技术的化合物具有碱性基团(如氨基)时，医药学上可接受的盐可由无机酸(如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如海藻酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、乳酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成。当本发明技术的化合物具有酸性基团(如羧酸基)时，其可与金属(如碱性和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+))、氨或有机胺(例如二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。这类盐可以在化合物的分离和纯化期间现场制备，或通过分别使呈游离碱或游离酸形式的经纯化的化合物分别与适合的酸或碱反应并且分离由此形成的盐来制备。
所属领域技术人员将了解，本发明技术的化合物可展现互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。由于说明书和权利要求书内的化学式图式仅可表示一种可能的互变异构、构形异构、立体化学或几何异构形式，因此应理解，本发明技术涵盖具有本文中所描述的效用中的一种或多种的化合物的任何互变异构、构形异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所处的环境并且可不同，这取决于例如化合物是否为固体或是否在有机或水溶液中。举例来说，在水溶液中，胍可在质子性有机溶液中呈现以下异构形式，也称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0002524624020000141
由于代表化合物受结构式限制，应理解，本文中所描述的化合物的所有化学式表示化合物的所有互变异构形式并且属于本发明技术范围内。
除非明确指示特定立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本发明技术中使用的化合物包括任何或所有不对称原子处的富集或解析光学异构体，如由图式可显而易见。外消旋和非对映异构混合物二者以及单独的光学异构体可经分离或合成以基本上不含其对映异构或非对映异构搭配物，并且这些立体异构体都在本发明技术范围内。
在一个方面，本发明技术提供脲衍生物(包括经取代脲、硫脲、氨基甲酸酯、胍等)，其包括吡啶和抑制ASK1的其它杂环和用于制备这类化合物的中间物。化合物包括但不限于如本文所描述的式I、IA、IB、IC和ID的化合物。
在本发明技术的化合物的一些方面或实施例中，提供式I化合物：
Figure BDA0002524624020000142
和其医药学上可接受的盐；
其中
X1为O或NR3；
X2为O或NR4；
X3为O、S、NH或N-OR5；
X8、X9和X10独立地为CH或N；
Y为经取代或未经取代的苯基或5员或6员杂芳基；
R1为经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
R2为经取代或未经取代的烷基或环烷基；和
R3和R4独立地为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基，或R3和R4一起为C2-C3亚烷基或亚烯基或亚苯基；
在式I化合物的任何实施例中，Y为经取代或未经取代的5员杂芳基。在任何其它实施例中，Y为经取代或未经取代的苯基或6员杂芳基。在式I化合物的任何实施例中，Y为经取代或未经取代的吡啶基。在其它实施例中，Y为未经取代的吡啶基。
在式I化合物的任何实施例中，提供式IA化合物：
Figure BDA0002524624020000151
或其医药学上可接受的盐，
其中
X4为CR6或N；
X5为CR7或N；
X6为CR8或N；
X7为CR9或N；
R6、R7、R8和R9独立地为H、卤基、OH、NO2、CN、COOH、C(O)O(烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)(烷基)、NH2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、硫烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基烷基或经取代或未经取代的烷基、环烷基；并且其余变量(X1、X2、X3、X8、X9、X10、R1、R2)如式I所定义。
在本发明化合物的任何实施例中，X1可为NR3。在其它实施例中，X1可为O。在其它实施例中，X2可为NR4。在一些实施例中，X2可为O。在任何实施例中，X3可为O。在其它实施例中，X3可为S。在其它实施例中，其可为NH或NOR5。在任何实施例中，X1可为NR3，X2可为NR4，X3可为O，并且化合物是式IB的脲：
Figure BDA0002524624020000161
或其医药学上可接受的盐。
在本发明化合物的任何实施例中，脲衍生物包括杂环或苯基。举例来说，在式I化合物的任何实施例中，X4可为N。在其它实施例中，X4可为CR6。在一些这类实施例中，R6为H或未经取代的C1-C6烷基，如甲基。在任何实施例中，X5可为N。在其它实施例中，X5可为CR7。在一些这类实施例中，R7为H或未经取代的C1-C6烷基，如甲基。在任何实施例中，X6可为N。在任何其它实施例中，X6可为CR8。在一些这类实施例中，R8可为H或未经取代的C1-C6烷基，如甲基。在其它实施例中，X7可为N。在其它实施例中，X7可为CR9。在一些这类实施例中，R9可为H或未经取代的C1-C6烷基，如甲基。在某些实施例中，X4为N，X5为CR7，X6为CR8，并且X7为CR9。在一些这类实施例中，R7、R8和R9都是H并且化合物是式IC化合物：
Figure BDA0002524624020000171
或其医药学上可接受的盐。
在本发明化合物的任何实施例中，X8可为N。在其它实施例中，X8可为CH。在任何实施例中，X9可为N。在其它实施例中，X9可为CH。在任何实施例中，X10可为N。在其它实施例中，X10可为CH。在某些实施例中，X8为CH，X9为N，并且X10为N，并且化合物具有式ID：
Figure BDA0002524624020000172
或其医药学上可接受的盐。
在任何实施例中，所述化合物可为式IE、IF或IG的化合物：
Figure BDA0002524624020000181
或其医药学上可接受的盐。R1和R2可以如本文所公开的任何实施例中所定义。
本发明的化合物(包括但不限于式I、IA、IB、IC和ID的化合物中的任一个)可以包括如本文所定义的各种R1基团。在任何实施例中，R1可为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、噁唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。在任何实施例中，R1为任选地经一个或多个取代基取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或噁唑基。在任何实施例中，R1为任选地经一个或多个取代基取代的苯基或吡啶基。在任何实施例中，前述取代基可选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)O(未经取代的烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)NH(环烷基)、C(O)NH(芳基)、C(O)NH(吡啶基)、C(O)(芳基)、C(O)(未经取代的烷基)、C(O)(芳烷基)、C(O)(烯基)、C(O)(哌啶基)、C(O)(吗啉基)、C(O)(哌嗪基)、C(O)(吡咯烷基)、C(O)(氮杂环庚烷基)、C(O)(喹啉基)、C(O)(四氢喹啉基)、C(O)(十氢喹啉基)、C(O)(异喹啉基)、C(O)(四氢异喹啉基)、C(O)(3-氮杂螺[5,5]-十一烷基)、C(O)(8-氮杂双环[3.2.1]辛基)、NH2、NO2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、SO2(烷基)、SO2NH(苯基)、SO2NH2、NHSO2(芳基)、SO2(哌啶基)、SO2(吗啉基)、烷基、硫烷基、卤烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、卤烷氧基、羟烷基、环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃和吡啶基，其中除非另有指示，否则烷基未经取代，并且其中苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基和吗啉基取代基本身任选地经一个或多个选自以下的二级取代基取代：卤基、OH、氧代、未经取代的烷基、羟烷基、环烷基、苯基、SO2(烷基)、C(O)(烷基)和吗啉基。在任何实施例中，前述取代基可选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)O(烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)(烷基)、C(O)(芳烷基)、C(O)(烯基)、NH2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、硫烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基烷基、环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基和吡啶基，其中除非另有指示，否则烷基未经取代。在一些这类实施例中，烷基为C1-C6烷基。在任何实施例中，前述取代基可选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)O(未经取代的烷基)、C(O)NH(环烷基)、C(O)NH(芳基)、C(O)NH(吡啶基)、C(O)(芳基)、C(O)(哌啶基)、C(O)(吗啉基)、C(O)(哌嗪基)、C(O)(吡咯烷基)、C(O)(氮杂环庚烷基)、C(O)(喹啉基)、C(O)(四氢喹啉基)、C(O)(十氢喹啉基)、C(O)(异喹啉基)、C(O)(四氢异喹啉基)、C(O)(3-氮杂螺[5,5]-十一烷基)、C(O)(8-氮杂双环[3.2.1]辛基)、NH2、NO2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、SO2(烷基)、SO2NH(苯基)、SO2NH2、NHSO2(芳基)、SO2(哌啶基)、SO2(吗啉基)、烷基、卤烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、羟烷基、环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃和吡啶基，其中除非另有指示，否则烷基未经取代，并且其中苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基和吗啉基本身任选地经一个或多个选自以下的二级取代基取代：F、OH、氧代、未取代的烷基、羟烷基、环烷基、苯基、SO2(未经取代的烷基)、C(O)(未经取代的烷基)和吗啉基。
在本发明化合物的任何实施例中，R2可为任选地经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基：卤基、OH、NH2、OCH3、OP(O)(OH)2、OC(O)(经取代或未经取代的烷基)和OP(O)(OPh)NHC(未经取代的烷基)C(O)(未经取代的烷基)。在任何实施例中，C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基可经一个、两个或三个取代基取代。
在任何实施例中，R3和R4独立地为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基。在任何实施例中，R3和R4独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在任何实施例中，R3和R4都为H。在某些实施例中，R3和R4一起为C2-C3亚烷基或亚烯基或亚苯基。
在任何实施例中，R5、R6、R7、R8和R9独立地为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基。在其它实施例中，R5、R6、R7、R8和R9独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在其它实施例中，R5、R6、R7、R8和R9独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明技术的一个方面，提供一种组合物，其包括本文所公开的化合物(例如式(I、IA、IB、IC和ID)的化合物)的方面和实施例中的任一个和医药学上可接受的载剂。在相关方面中，提供一种用于治疗ASK1介导的病症或病状的医药组合物，其包括有效量的式I和IA-ID的化合物的方面和实施例中的任一个的化合物。ASK1介导的病症或病状可能是纤维化疾病，包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和特发性肺纤维化(IPF)、急性和慢性肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾病、自身免疫病症、发炎疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病和神经退化性疾病。举例来说，病症或病状可以是肝纤维化或NASH。
在另一相关方面中，提供一种方法，其包括向罹患ASK1介导的病症或病状的受试者投予有效量的本发明化合物的方面和实施例中的任一个的化合物或投予包含有效量的本发明化合物的方面和实施例中的任一个的化合物的医药组合物。ASK1介导的病症或病状可能是ASK1介导的病症或病状可能是纤维化疾病，包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和IPF；急性和慢性肝病，包括NASH、肾病、自身免疫病症、发炎疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病和神经退化性疾病。举例来说，病症或病状可以是肝纤维化或NASH。
“有效量”指产生所需作用所需要的化合物或组合物的量。有效量的一个实例包括产生用于治疗性(医药学)用途(包括(但不限于)肝纤维化或NASH的治疗)的可接受毒性和生物可用性程度的量或剂量。有效量的另一实例包括能够改善或减少与肝纤维化或NASH相关的症状的量或剂量。化合物的有效量可以选择性地抑制ASK1。如本文所用，“受试者”或“患者”为哺乳动物，如猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。受试者通常是人类，并且优选是患有或怀疑患有ASK1介导的病症或病状的人类。术语“受试者”和“患者”可互换使用。
在另一方面中，本发明技术提供通过使ASK1与有效量的如本文所述的任何化合物(包括但不限于式I、IA、IB、IC和ID的化合物)接触来抑制ASK1的方法。在任何实施例中，所述方法包括活体外抑制ASK1。
因此，本发明技术提供医药组合物和药剂，其包含本文所公开的化合物中的任一个(例如式I和IA-ID的化合物)和医药学上可接受的载剂或一种或多种赋形剂或填充剂。组合物可用于本文中所描述的方法和治疗中。这类组合物和药剂包括理论上有效量的如本文所述的任何化合物，包括但不限于式I、IA、IB、IC和ID的化合物。医药组合物可以按单位剂型形式封装。
可通过将本发明技术的一种或多种化合物和/或其医药学上可接受的盐与医药学上可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等等混合来制备医药组合物和药剂，以预防和治疗与ASK1相关或由ASK1介导的病症和病状。本文所述的化合物和组合物可用于制备预防或治疗多种病症和病状的配制物和药剂，所述病症和病状包括但不限于纤维性疾病，包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和IPF；急性和慢性肝病，包括NASH、肾病、自身免疫病症、发炎疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病和神经退化性疾病。这类组合物可为例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、悬浮液或溶液的形式。本发明的组合物可经配制用于多种给药途径，例如通过口服、胃肠外、局部、经直肠、经鼻、经阴道给药，或通过植入式贮器。胃肠外或全身给药包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内注射。以下剂型通过实例的方式给出，并且不应解释为限制本发明技术。
对于口服、颊内和舌下给药，可接受粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、囊形片和囊剂作为固体剂型。这些剂型可例如通过混合一种或多种本发明技术的化合物或其医药学上可接受之盐或互变异构体与至少一种添加剂(如淀粉或其它添加剂)来制备。适合的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉、琼脂、海藻酸酯、壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(gum arabic)、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可含有其它成分以辅助给药，如非活性稀释剂，或润滑剂(如硬脂酸镁)，或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或山梨酸)，或抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。片剂和丸剂可用所属领域中已知的适合的包衣材料进一步处理。
用于口服给药的液体剂型可呈医药学上可接受的乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液形式，其可含有非活性稀释剂，如水。医药配制物和药剂可使用无菌液体(如但不限于油、水、醇和这些液体的组合)制备成液体悬浮液或溶液。可添加医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于口服或胃肠外给药。
如上所述，悬浮液可包括油。这类油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可以含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯及乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液配制物可包括醇，如但不限于乙醇、异丙醇、十六烷基醇、丙三醇和丙二醇。醚(如但不限于聚(乙二醇))、石油烃(如矿物油和矿脂)和水也可以用于悬浮液配制物中。
可注射剂型通常包括水性悬浮液或油悬浮液，其可使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。可注射剂型可为溶液相或悬浮液形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒剂包括无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等渗水性盐水溶液。或者，可使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、单、双或三甘油酯。
对于注射，医药配制物和/或药剂可以是适于用适合的如上文所描述的溶液复原的粉末。这些粉末的实例包括但不限于冷冻干燥的粉末、旋转干燥的粉末或喷雾干燥的粉末、非晶形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射，配制物可任选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些的组合。
本发明技术的化合物可通过吸入经由鼻或口腔向肺部给药。适合的用于吸入的医药配制物包括溶液、喷雾剂、干燥粉末或气雾剂，其含有任何适合的溶剂和任选的其它化合物，如但不限于稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些的组合。载剂和稳定剂随特定化合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(Tweens、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无害蛋白质类血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常使用水性和非水性(例如在碳氟化合物推进剂中)气雾剂通过吸入来传递本发明技术的化合物。
用于本发明技术的化合物的局部(包括颊内和舌下)或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液和贴片。可在无菌条件下混合活性组分与医药学上可接受的载剂或赋形剂以及与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂。可例如用赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)制备粉末和喷雾剂。软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶也可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。也可以使用吸收增强剂以增加本发明技术的化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜(例如作为经皮贴片的一部分)或在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制这类流量的速率。
除了上述那些代表性剂型之外，医药学上可接受的赋形剂和载剂通常是所属领域技术人员已知的，并且因此包括在本发明技术中。这类赋形剂和载剂描述于例如“《雷氏药学大全(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》”马克出版有限公司(Mack Pub.Co.),新泽西州(1991)，其通过引用并入本文。
如下文所述，本发明技术的配制物可设计成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此，医药配制物也可以经配制用于控制释放或缓慢释放。
本发明的组合物还可以包含例如微胞或脂质体，或一些其它封装形式，或可以延长释放形式给药以提供长期的储存和/或传递作用。因此，医药配制物和药剂可压缩成丸粒或柱体并且以积存注射剂或植入剂形式(如支架)肌肉内或皮下植入。这类植入剂可使用已知的惰性材料，如硅酮和可生物降解聚合物。
可视疾病病状、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间间隔、给药途径、分泌速率和药物组合来调节特定剂量。含有有效量的任何上述剂型都恰好在常规实验的界限之内，并且因此也恰好在本发明技术的范围之内。
所属领域的技术人员能够容易地仅通过以逐渐增加的量向患者给药本发明技术的化合物，直到例如(对于代谢综合症和/或肥胖症)升高的血浆或升高的白血球计数或肝胆固醇或甘油三酯降低或停止或疾病病况的进程减缓或停止来测定有效量。对于代谢综合症和/或肥胖症，可使用如所描述的活体内成像或通过从患者获取组织样品并且观察其中相关目标来评估疾病病况的进程。
可以按每天约0.1到约1,000mg范围内的剂量向患者给药本发明技术的化合物。对于具有约70kg体重的正常成年人类，每天每千克体重约0.01到约100mg范围内的剂量是足够的。然而，所使用的特定剂量可以变化或可以由所属领域的普通技术人员视需要进行调节。举例来说，所述剂量可取决于多种因素，包括患者需求、所治疗的病状的严重度和所使用的化合物的药理学活性。用于特定患者的最佳剂量的测定是所属领域的技术人员众所周知的。
可以容易地使用多种分析法和模型系统测定根据本发明技术的治疗的治疗有效性。
本发明技术的组合物和方法的有效性也可以通过高脂质血症的症状减少(如血流中的甘油三酯减少)来证明。本发明技术的组合物和方法的有效性也可以通过肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化或肾病的病征和症状的减少来证明。
对于每一种本文中所描述的指定病状，与用安慰剂处理或其它适合的对照受试者相比，测试受试者将展现由受试者中的病症引起或与其相关的一种或多种症状的10％、20％、30％、50％或更大程度的减少，直到75-90％，或95％或更大程度的减少。
本发明技术的化合物也可以与其它适用于治疗肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化或肾病的常规治疗剂一起给予患者。给药可以包括口服给药、胃肠外给药或经鼻给药。在这些实施例中的任一个中，给药可以包括皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射或肌肉内注射。在这些实施例中的任一个中，给药可以包括口服给药。本发明技术的方法还可以包含给药(连续或与一种或多种本发明技术的化合物组合)可以潜在地有效治疗肝病、高脂质血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化或肾病的量的常规治疗剂。
在一个方面中，以适用于治疗性用途的量或剂量给予患者本发明技术的化合物。通常，包含本发明技术的化合物的单位剂量将视患者考虑因素而变化。这类考虑因素包括例如年龄、方案、病状、性别、疾病程度、禁忌症、伴随疗法等。基于这些考虑因素的示范性单位剂量也可由所属领域的医生调节或修改。例如，包含本发明技术化合物的患者的单位剂量可以为1×10-4g/kg到1g/kg，优选1×10-3g/kg到1.0g/kg。本发明技术的化合物的剂量也可以在0.01mg/kg到100mg/kg，或优选0.1mg/kg到10mg/kg范围内变化。
术语“缔合”和/或“结合”可意谓例如本发明技术的化合物与相关目标之间的化学或物理相互作用。缔合或相互作用的实例包括共价键、离子键、亲水性-亲水性相互作用、疏水性-疏水性相互作用和复合。缔合通常也可指“结合”或“亲和力”，因为其各自可用于描述多种化学或物理相互作用。测量结合或亲和力也是所属领域的技术人员众所周知的。举例来说，本发明技术的化合物可结合于相关目标或其前驱体、部分、片段和肽和/或其沉积物或与其相互作用。
本文中提供实例以说明本发明技术的优点以及进一步帮助所属领域的普通技术人员制备或使用本发明技术的化合物或其盐、医药组合物、衍生物、溶剂合物、代谢物、前药、外消旋混合物或互变异构形式。还呈现本文中的实例以便更全面地说明本发明技术的优选方面。实例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本发明技术的范围。实例可以包括或并入有上述本技术的任何变体、一种或多种方面。上述变化、方面或方面也可以进一步各自包括或合并有本发明技术的任何或所有其它变化、方面或方面的变化。
实例
缩略语列表
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Ad2PBu 丁基二-1-金刚烷基膦
t-Bu 叔丁基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DMF 二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMP 叔-2,2-二甲氧基丙烷
DMSO 二甲亚砜
EDC 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺
Et 乙基
HATU (1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)
LAH 氢化锂铝
Me 甲基
MeCN 乙腈
NCS N-氯琥珀酰亚胺
PCC 氯铬酸吡啶鎓
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE 石油醚
Ph 苯基
Py 吡啶
Ruphos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
TsOH 对甲苯磺酸
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃
实例1：合成化合物I-001：
Figure BDA0002524624020000281
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)脲(化合物I-001)：向氯甲酸4-硝基苯酯(201mg，1.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加吡啶(80mg，1.0mmol)。在0℃下搅拌混合物几分钟之后，随后逐滴添加6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(203mg，1.0mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物过夜，随后在0℃下逐滴添加吡啶(120mg，1.52mmol)和5-甲基吡啶-2-胺(119mg，1.10mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物施用到具有二氯甲烷/甲醇(93:7)的硅胶柱上。这产生19.7mg(6％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝338.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.06(s,1H),9.91(s,1H),8.91(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.98-7.93(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.46-7.44(m,1H),5.44-5.35(m,1H),2.27(s,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例2：合成化合物I-002：
Figure BDA0002524624020000291
(R)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(6-(4-(1-(叔丁基二苯基硅氧基)丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲(化合物2a)：向4-溴吡啶-2-胺(2.2g，12.8mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加吡啶(2.0g，25.6mmol)。随后在0℃下将氯甲酸苯酯(2.0g，12.8mmol)逐滴添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后，在室温下将吡啶(2.0g，25.6mmol)和6-{4-[(2R)-1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙-2-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-胺(2g，4.38mmol)在CHCl3(5.0mL)中的混合物逐滴添加到混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌16小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(9/1，v/v)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.5g，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝656.2。
1-(6-{4-[(2R)-1-[(叔-丁基二苯基硅烷基)氧基]丙-2-基]-4H-1,2,4-三唑-3-yl}吡啶-2-基)-3-[4-(6-环丙基吡啶-3-基)吡啶-2-基]脲(化合物2b)：向化合物2a(130mg，0.20mmol)在二噁烷(4.0mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(14.5mg，0.02mmol)、Cs2CO3(194mg，0.59mmol)和(6-环丙基吡啶-3-基)硼酸(48.4mg，0.30mmol)。在80℃下在N2气氛下搅拌混合物16小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(9/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(88.0g，67％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝695.3。
3-[4-(6-环丙基吡啶-3基)吡啶-2-基]-1-(6-{4-[(2R)-1-羟基丙-2-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}吡啶-2-基)脲(化合物I-002)：向化合物2b(88.0mg，0.13mmol)在MeOH(20.0mL)的溶液中添加HCl(6mL，1mol/L)。在室温下搅拌所得混合物16小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：YMC-Actus Triart C18 30×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内34％B到58％B；254/220nm；Rt：6.32min，得到呈白色固体状的标题化合物(8mg，14％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝457.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.05(s,1H),10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.84(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.48-7.41(m,2H),5.35-5.33(m,1H),5.07-5.04(m,1H),3.75-3.72(m,2H),2.22-2.10(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.03-0.98(m,4H)。
实例3：合成化合物I-003：
Figure BDA0002524624020000301
6-[4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(化合物3a)：在0℃下向(Z)-N'-(6-氨基吡啶酰基)-N,N-二甲基甲醛腙酰胺(3.0g，14.5mmol)在CAN(44mL)的溶液中添加CH3COOH(11mL)。在0℃下搅拌反应混合物5min。随后将1,1,1-三氟丙-2-胺(6.5g，57.5mmol)添加到混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30min，并且随后在95℃下搅拌16小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释。所得有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(14/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，34％)，LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝258.1。
3-(吡啶-2-基)-1-[6-[4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]脲(化合物I-003)：向吡啶-2-胺(44.0mg，0.47mmol)在CHCl3(2mL)的溶液中添加吡啶(75.0mg，0.95mmol)。随后在0℃下将4-氯甲酸硝基苯酯(94.0mg，0.47mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后在0℃下将吡啶(75.0mg，0.95mmol)与化合物3a(60.0mg，0.23mmol)在CHCl3(2mL)中的混合物逐滴添加到混合物中。在室温下再搅拌所得混合物2小时。将反应混合物用DCM稀释。所得混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(93/7，v/v)纯化残余物，得到粗产物。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内25％B到55％B；254/220nm；Rt：5.73min，得到呈白色固体状的标题化合物(53.7mg，61％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝378.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.25(s,1H),9.92(s,1H),9.15(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.11-8.09(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.83-6.76(m,1H),1.86(d,J＝7.2Hz,3H)。
实例4：合成化合物I-004：
Figure BDA0002524624020000321
N-(2-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺(化合物I-004)：向化合物I-177(100mg，0.25mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(25.9mg，0.03mmol)、Xantphos(28.9mg，0.05mmol)、Cs2CO3(245mg，0.75mmol)和苯甲酰胺(200mg，1.65mmol)。在N2气氛下在100℃下搅拌混合物16小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内26％B到49％B；254nm；Rt：6.82min，得到呈白色固体状的标题化合物(22.1mg，20％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝443.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.32(s,1H),10.68(s,1H),9.99(s,1H),8.89(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.09-8.07(m,2H),7.99-7.94(m,3H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.49(m,4H),5.44-5.37(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例5：合成化合物I-005：
Figure BDA0002524624020000322
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)脲(化合物I-095)：向化合物I-181(200mg，0.56mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加哌嗪(58.0mg，0.67mmol)和DIEA(0.2ml，1.33mmol)。在100℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用H2O稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(7/3，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100.0g，90％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝408.2。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)脲(化合物I-005)：向化合物I-095(50.0mg，0.12mmol)和HCHO(5.4mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加NaOAc(10.0mg，0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。NaBH将NaBH(OAc)3(19.8mg，0.09mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌所得混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(IntelFlash-1)：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内16％B到45％B；254/220nm；Rt：6.23min，得到呈白色固体状的标题化合物(11.2mg，21％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝422.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.94(s,1H),9.61(s,1H),8.89(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.96-7.86(m,2H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),6.77(s,1H),6.62-6.52(m,1H),5.42-5.33(m,1H),3.29-3.27(m,4H),2.43-2.40(m,4H),2.22(s,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例6：合成化合物I-006：
Figure BDA0002524624020000331
2-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)异烟酸甲酯(化合物6a)：在0℃下向氯甲酸苯酯(1.03g，6.57mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中添加吡啶(526mg，6.57mmol)和DMAP(80.3mg，0.66mmol)。随后将2-氨基异烟酸甲酯(500mg，3.29mmol)在CHCl3(3mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后在0℃下将吡啶(526mg，6.57mmol)和6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(668mg，3.29mmol)在CHCl3(2mL)中的混合物逐滴添加到混合物中。在70℃下搅拌所得混合物5小时。将反应混合物用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(32mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝382.2。
2-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)异烟酸(化合物I-202)：向化合物6a(320mg，0.84mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaOH(67.0mg，1.67mmol)在水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。将所得混合物用H2O稀释。将混合物的pH值用HCl(1mol/L)调节到6并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(7/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，48％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝368.1。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-2-基)脲(化合物I-006)：向化合物I-202(30.0mg，0.08mmol)在DMF(3mL)的溶液中添加HATU(37.4mg，0.10mmol)、DIEA(31.7mg，0.25mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉(10.9mg，0.08mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内14％B到30％B；220/254nm；Rt：9.85min，得到呈白色固体状的标题化合物(10.6mg，27％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝483.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.83(s,1H),10.15(s,1H),8.90(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.27-7.13(m,5H),5.48-5.35(m,1H),4.79and 4.52(s,total2H),3.55-3.53(m,2H),2.90-2.80(m,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例7：合成化合物I-007：
Figure BDA0002524624020000351
(R)-1-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲(化合物I-007)：向(R)-2-(3-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)异烟酸(100mg，0.26mmol)在DMF(3mL)的溶液中添加HATU(149mg，0.39mmol)、DIEA(101mg，0.78mmol)和4,4-二甲基哌啶盐酸盐(58.1mg，0.39mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩所得混合物。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内21％B到38％B；254/220nm；Rt：10.27min，得到呈白色固体状的标题化合物(4.8mg，4％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝479.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.78(s,1H),10.11(s,1H),8.79(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),5.06-5.03(m,1H),3.73-3.70(m,2H),3.62-3.60(m,2H),3.28-3.20(m,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.32(m,2H),1.31-1.25(m,2H),0.97(s,6H)。
实例8：合成化合物I-008：
Figure BDA0002524624020000361
6-(4-叔丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物8a)：向(E)-N'-(6-((E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)肼羰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰胺(1.7g，6.49mmol)在HOAc(2mL)和ACN(8mL)的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(2.4g，32.4mmol)。在95℃下搅拌所得混合物5小时。在反应完成之后，用NaOH(50％)将混合物的pH值调节到8，并且随后在真空中蒸发。用5-50％ACN在H2O中通过反相快速柱色谱法来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(470mg，33％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝218.1。
2-([[6-(4-叔丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]胺甲酰基]氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物8b)：向2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(330mg，2.17mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加DMAP(13.2mg，0.11mmol)和氯甲酸苯酯(507.0mg，3.25mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。随后将化合物6a(470mg，1.0mmol)添加到混合物中。在70℃下搅拌反应混合物48小时。将所得混合物浓缩。通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(20/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，35％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝396.2。
2-([[6-(4-叔丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-4-甲酸(化合物8c)：向化合物8b(300mg，0.76mmol)在MeOH/H2O/THF(2/2/2mL)中的溶液中添加LiOH(182mg，7.59mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。将混合物的pH值用HCl(1mol/L)调节到6并且随后过滤。收集固体并且干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(260mg，90％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝382。
3-[6-(4-叔丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]-1-[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]脲(化合物I-008)：向化合物8c(170mg，0.45mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中添加哌啶(45.5mg，0.54mmol)和DIEA(288.0mg，2.23mmol)。在室温下搅拌反应混合物0.5小时。随后将HATU(203mg，0.54mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩经合并的有机层。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内21％B到44％B；254/220nm；Rt：6.5min，得到呈白色固体状的标题化合物(77.9mg，39％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝449.2；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.85(s,1H),10.12(s,1H),8.74(s,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.55(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.01-6.98(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.22-3.15(m,2H),1.56-1.45(m,15H)。
实例9：合成化合物I-009：
Figure BDA0002524624020000371
6-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)烟酸甲酯(化合物9a)：向6-氨基烟酸甲酯(76.0mg，0.50mmol)在CHCl3(2mL)的溶液中添加吡啶(80.0mg，1.01mmol)。随后在0℃下将4-氯甲酸硝基苯酯(100mg，0.50mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。在室温下搅拌混合物16小时。随后在0℃下将吡啶(80.0mg，1.01mmol)和6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(100mg，0.50mmol)在CHCl3(1mL)中的混合物逐滴添加到混合物中。在室温下再搅拌所得混合物2小时。将反应混合物用DCM稀释。所得混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(93/7，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg，13％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝382.1
6-(3-(6-(4异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)脲基)烟酰胺(化合物I-009)：在室温下将化合物9a(25.0mg，0.07mmol)在NH3/H2O(3mL)中的溶液搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep C18OBD柱19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内14％B到55％B；254/220nm；Rt：4.73,6.53min，得到呈白色固体状的标题化合物(8.5mg，35％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝367.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.74(s,1H),10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.24-8.20(m,1H),8.08-7.95(m,3H),7.77-7.70(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.45(s,1H),5.44-5.37(m,1H),1.54(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例10：合成化合物I-010：
Figure BDA0002524624020000381
2-基(2S)-2-[[氯基(苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸丙酯(化合物10a)：在-78℃下在N2下向氯膦亚氯酸苯酯(3.5g，16.5mmol)和2-基(2S)-2-氨基丙酸丙酯(2.0g，14.9mmol)在DCM(55mL)中的溶液中添加TEA(2.5g，25.00mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时，并且随后在室温下搅拌2.5小时。在真空中蒸发混合物。将残余物用Et2O溶解并且随后过滤。通过快速柱色谱法用石油醚/EtOAc(4/1，v/v)纯化滤液，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，26％)。
2-基(2S)-2-([苯氧基[(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]丙氧基]磷酰基]氨基)-丙酸丙酯(化合物I-010)：在-40℃下在N2下向化合物I-110(300mg，0.67mmol)和化合物10a(1.2g，3.93mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加t-BuMgCl(6.1mL，10.4mmol，1.7mol/L)。在-40℃到室温下将混合物搅拌16小时。混合物通过NH4Cl溶液淬灭，并且随后用H2O稀释。混合物用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱法用DCM/CH3OH(92/8，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(272mg，56％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝720.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.86(s,1H),9.99(s,1H),8.89and 8.81(s,total 1H),8.38-8.36(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.36-6.95(m,6H),6.10-5.96(m,1H),5.76-5.50(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.52-4.24(m,2H),3.60-3.49(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.68-1.42(m,9H),1.14-1.07(m,9H)。
实例11：合成化合物I-011：
Figure BDA0002524624020000401
氯磷酸二苯甲酯(化合物11a)：在室温下搅拌膦酸二苯甲酯(3.0g，11.4mmol)和NCS(1.5g，11.4mmol)在甲苯(50mL)中的混合物2小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱法用石油醚/EtOAc(4/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(1.8g，55％)。
(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]磷酸二苯丙酯(化合物11b)：在-40℃下在N2下向化合物11a(1.8g，6.30mmol)和化合物I-110(460mg，1.02mmol)在DMF(40mL)中的混合物中逐滴添加t-BuMgCl(6.0mL，10.2mmol，1.7mol/L)。在-40℃到室温下将混合物搅拌2小时。混合物通过NH4Cl溶液淬灭，并且随后用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱法用DCM/CH3OH(94/6，v/v)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(120mg，16％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝711.3
[(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]丙氧基]膦酸(化合物I-011)：向化合物11b(120mg，0.17mmol)在EtOAc(5mL)和CH3OH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(80.0mg，湿)。在室温下在H2下搅拌混合物2小时。在反应完成之后，过滤反应混合物。在真空中蒸发滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内5％B到22％B；254/220nm；Rt：5.57min，得到呈白色固体状的标题化合物(14.1mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝531.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O,ppm):δ8.84(s,1H),8.32-8.30(m,1H),8.03-7.90(m,3H),7.70-7.67(m,1H),6.99-6.97(m,1H),5.17-5.10(m,1H),4.73-4.65(m,1H),3.61-3.48(m,3H),3.30-3.19(m,2H),1.68-1.43(m,9H)。
实例12：合成化合物I-012：
Figure BDA0002524624020000411
(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙酸丙酯(化合物I-012)：向化合物I-110(100mg，0.22mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加吡啶(88.9mg，1.11mmol)。随后在0℃下将氯化乙酰基(52.3mg，0.67mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌所得混合物2小时。混合物用H2O稀释，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19x150 mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内30％B到56％B；254/220nm；Rt：6.53min，得到呈白色固体状的标题化合物(42.4mg，39％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝493.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.79(s,1H),10.12(s,1H),8.93(s,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.57(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.68-5.62(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.65-3.52(m,2H),3.30-3.17(m,2H),1.83(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,7H),1.52-1.43(m,2H)。
实例13：合成化合物I-013：
Figure BDA0002524624020000421
(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]丙基(2S)-2-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物13a)：向化合物I-110(398mg，0.88mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加(2S)-2-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-3-甲基丁酸酯(300mg，0.88mmol)、DIEA(343mg，2.65mmol)和DMAP(21.6mg，0.18mmol)。随后在0℃下将EDC(275mg，1.77mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌所得混合物3小时。混合物用H2O稀释，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用DCM/CH3OH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(350mg，68％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝772.3。
(2R)-2-[3-[6-([[4-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]氨基甲酰基]氨基)吡啶-2-基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]丙基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(化合物I-013)：向化合物13a(150mg，0.19mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加哌啶(82.7mg，0.97mmol)。在室温下搅拌所得混合物5小时。混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内19％B到39％B；254/220nm；Rt：6.82min，得到呈白色固体状的标题化合物(31.6mg，30％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝550.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.85(s,1H),10.12(s,1H),8.97(s,1H),8.39-8.37(m,1H),8.08-7.96(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.55(s,1H),7.05-7.03(m,1H),5.80-5.60(m,1H),4.55-4.30(m,2H),3.64-3.55(m,2H),3.30-3.20(m,2H),2.96(d,J＝5.1Hz,1H),1.68-1.44(m,12H),0.68(d,J＝6.9Hz,3H),0.59(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例14：合成化合物I-014：
Figure BDA0002524624020000431
1-[4-(苯甲基硫基)吡啶-2-基]-3-[6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]脲(化合物14a)：向苯基甲硫醇(8.7g，70.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(2.0g，50.0mmol)。在0℃下搅拌所得混合物2小时。随后将化合物I-187(4.8g，14.1mmol)添加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物3小时。在反应完成之后，将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.0g，95％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝446.2。
2-[([6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-磺酰氯(化合物14b)：向化合物14a(300mg，0.67mmol)在AcOH(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加NCS(269mg，2.02mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时随后在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩经合并的有机层，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，粗物质)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝422.1。
1-[4-(苯胺磺酰基)吡啶-2-基]-3-[6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]脲(化合物I-014)：向化合物14b(100mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加苯胺(2ml)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(10/1,v/v)纯化并且随后通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内24％B到34％B；254/220nm；Rt：10.73min，得到呈白色固体状的标题化合物(9.5mg，8％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝479.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.36(s,1H),10.25(s,1H),8.90(s,1H),8.43(d,J＝6.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.75(d,J＝6.6Hz,1H),7.29-7.22(m,3H),7.10-7.02(m,3H),5.43-5.37(m,1H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例15：合成化合物I-015：
Figure BDA0002524624020000441
3-(4-苯磺酰氨基吡啶-2-基)-1-[6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]脲(化合物I-015)：向化合物I-177(100mg，0.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加苯磺酰胺(46.9mg，0.30mmol)、Cs2CO3(97.2mg，0.30mmol)、Pd2(dba)3(25.7mg，0.03mmol)和Xantphos(28.8mg，0.05mmol)。在100℃下搅拌所得混合物16小时。在反应完成之后，混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XSelect CSH PrepC18OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内18％B到48％B；254/220nm；Rt：6.77min，得到呈白色固体状的标题化合物(6.8mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝479.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.20(s,1H),9.91(s,1H),8.89(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.89(m,4H),7.74-7.72(m,1H),7.67-7.55(m,3H),7.38-7.18(m,1H),6.72-6.65(m,1H),5.43-5.31(m,1H),1.51(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例16：合成化合物I-016到I-218：
根据上述程序并且取代所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，制备本发明的以下化合物。
表1
Figure BDA0002524624020000451
Figure BDA0002524624020000461
Figure BDA0002524624020000471
Figure BDA0002524624020000481
Figure BDA0002524624020000491
Figure BDA0002524624020000501
Figure BDA0002524624020000511
Figure BDA0002524624020000521
Figure BDA0002524624020000531
Figure BDA0002524624020000541
Figure BDA0002524624020000551
Figure BDA0002524624020000561
Figure BDA0002524624020000571
Figure BDA0002524624020000581
Figure BDA0002524624020000591
Figure BDA0002524624020000601
Figure BDA0002524624020000611
Figure BDA0002524624020000621
Figure BDA0002524624020000631
Figure BDA0002524624020000641
Figure BDA0002524624020000651
Figure BDA0002524624020000661
Figure BDA0002524624020000671
Figure BDA0002524624020000681
实例17：合成化合物II-01：
Figure BDA0002524624020000682
2-氟-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物16a):向2-氟-4-甲基苯胺(250mg，2.0mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(117mg，0.54mmol)。在60℃下搅拌所得溶液隔夜。在真空中浓缩所得混合物。将残余物施用到具有乙酸乙酯/石油醚(15:85)的硅胶柱上。这产生300mg(67％)呈无色油状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝226.1。
2-氟-4-甲基苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16b)：向化合物16a(100mg，0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加NaH(20mg，0.87mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，随后逐滴添加CH3I(189mg，1.33mmol)。在室温下搅拌所得混合物隔夜。随后通过添加水来淬灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并且合并有机层。将所得混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物施用到具有乙酸乙酯/石油醚(17:83)的硅胶柱上。这产生70mg(66％)呈淡黄色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝240.1。
2-氟-N,4-二甲基苯胺(化合物16c)：向化合物16b(110mg，0.46mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl在二噁烷(4mL，4M)中的溶液。在室温下搅拌混合物溶液1小时。在真空中浓缩所得混合物。这产生60mg(94％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝140.1。
1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(化合物II-01)：向4-氯甲酸硝基苯酯(146mg，0.72mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加吡啶(60mg，0.72mmol)并且逐滴添加6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(144mg，0.72mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物溶液隔夜，随后添加吡啶(120mg，1.52mmol)和化合物16c(76mg，0.54mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物施用到具有二氯甲烷/甲醇(9:1)的硅胶柱上。这产生5mg(3％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝369.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.81(s,1H),8.20(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.10(m,1H),5.29-5.23(m,1H),3.33(d,J＝7.5Hz,3H),2.35(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例18：合成化合物III-01：
Figure BDA0002524624020000701
2-氟-1-异氰酸基-4-甲基苯(化合物17a)：向2-氟-4-甲基苯胺(250mg，2.0mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加饱和NaHCO3水溶液(6mL)。在混合物冷却到0℃之后，将三光气(238mg，7.97mmol)一次性添加。在室温下搅拌所得溶液1小时。在分离后，用DCM萃取所得水相若干次。将所得有机相合并，并且用盐水洗涤。在经无水钠干燥之后，将残余物在真空中浓缩。这产生240mg(79％)呈淡黄色油状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝152.0。
3-(2,2-二甲氧基乙基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)脲(化合物17b)：向化合物17a(151mg，1.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(202mg，2.00mmol)和2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(105mg，1.0mmol)。在室温下搅拌所得溶液隔夜。在真空中浓缩所得混合物。将残余物施用到具有乙酸乙酯/石油醚(32:68)的硅胶柱上。这产生150mg(62％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝257.1。
1-(2-氟-4-甲基苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(化合物17c)：向化合物17b(150mg，0.59mmol)在CH3COOH(3mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸(101mg，0.59mmol)。在80℃下搅拌混合物溶液2小时。在真空中浓缩所得混合物。将残余物施用到具有二氯甲烷/甲醇(88:12)的硅胶柱上。这产生70mg(62％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝193.1。
3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物III-01)：向化合物17c(80mg，0.33mmol)和2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(88mg，0.33mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3.CHCl3(34mg，0.03mmol)、Xantphos(35mg，0.06mmol)和Cs2CO3(215mg，0.66mmol)。在80℃下在N2气氛下搅拌混合物溶液2小时。用乙酸乙酯稀释混合物。所得混合物用水和盐水洗涤。将所得混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物施用到具有MeOH/DCM(7:93)的硅胶柱上。用ACN/H2O(42:58)通过C18柱纯化所得粗物质。这产生6.0mg(4％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝379.3。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.93(s,1H),8.42-8.39(m,1H),8.15-8.13(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.51-7.06(m,5H),5.43-5.34(m,1H),2.37(s,3H),1.54-1.45(m,6H)。
实例19：合成化合物III-02：
Figure BDA0002524624020000711
(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物18a)：向6-溴烟酸(1.0g，4.95mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加哌啶(422mg，4.95mmol)、DIEA(1.9g，14.9mmol)和HATU(2.2g，5.94mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用DCM/CH3OH(20/1，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体状的标题化合物(800mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝269.2。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物18b)：向2-溴-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(200mg，0.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(94.4mg，1.12mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(77.5mg，0.08mmol)、Xantphos(86.6mg，0.15mmol)和Cs2CO3(731.8mg，2.25mmol)。在N2气氛下，在60℃下搅拌所得混合物5小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，49％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝271.2。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物III-02)：将化合物18b(80.3mg，0.30mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加到化合物18a(80.0mg，0.30mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(30.8mg，0.03mmol)、Xantphos(34.4mg，0.06mmol)和Cs2CO3(291mg，0.89mmol)中。在100℃下在N2气氛下搅拌所得混合物2小时。将所得混合物用H2O稀释并且随后过滤。收集固体并且通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(19.9mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝459.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.95(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.45-8.42(m,2H),8.21-8.17(m,1H),8.05-8.02(m,2H),7.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.41-5.37(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.50-3.33(m,2H),1.64-1.54(m,12H)。
实例20：合成化合物III-03：
Figure BDA0002524624020000731
4-(6-硝基吡啶-3-基)吗啉(化合物19a)：向5-氟-2-硝基吡啶(2.0g，14.1mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加吗啉(1.5g，16.9mmol)和DIEA(5.5g，42.2mmol)。在70℃下在N2气氛下搅拌反应混合物2小时。用EtOAc稀释混合物。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，82％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝209.1。
5-吗啉吡啶-2-胺(化合物19b)：向化合物19a(3.0g，14.0mmol)和Fe(3.2g，57.0mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中添加NH4Cl溶液(12mL，220mmol)。在85℃下搅拌反应混合物16小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(5/1,v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体状的标题化合物(2.5g，94％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝179.1。
1-(2,2-二甲氧基乙基)-3-(5-吗啉吡啶-2-基)脲(化合物19c)：向化合物19b(2.0g，11.2mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加DMAP(67.8mg，0.55mmol)。随后在-20℃下将氯甲酸苯酯溶液(2.1g，13.3mmol)逐滴添加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后在-20℃将2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(1.2g，11.2mmol)逐滴添加到混合物中。在55℃下搅拌所得混合物16小时。在真空中浓缩反应混合物。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈红色固体状的标题化合物(800mg，16％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝310.2。
3-(5-吗啉吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物19d)：向化合物19c(800mg，2.58mmol)在CH3COOH(15mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸(487mg，2.83mmol)。在80℃下搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(400mg，58％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝246.1。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-吗啉吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物III-03)：向化合物19d(300mg，1.22mmol)和2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(323mg，1.21mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3.CHCl3(55.6mg，0.05mmol)、Xantphos(70.2mg，0.12mmol)和Cs2CO3(1.18g，3.63mmol)。在N2气氛下在100℃下搅拌反应混合物16小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内23％B到40％B；254/220nm；Rt：6.75min，得到呈黄色固体状的标题化合物(36.7mg，7％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝433.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.95(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.19-8.13(m,3H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,1H),5.44-5.35(m,1H),3.79-3.76(m,4H),3.21-3.18(m,4H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例21：合成化合物III-04：
Figure BDA0002524624020000751
6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基氨基甲酸苯酯(化合物20a)：向经搅拌的6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(500mg，2.46mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加氯甲酸苯酯(462mg，2.95mmol)和吡啶(292mg，3.69mmol)。在室温下在N2下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(700mg，粗物质)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝324.2。
3-(2,2-二甲氧基乙基)-1-[6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]脲(化合物20b)：在N2下向经搅拌的化合物20a(1.3g，4.02mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(4.2g，40.2mmol)。在60℃下搅拌所得混合物3小时。在真空中浓缩所得混合物。通过快速柱色谱法用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝335.1
1-[6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-咪唑-2-酮(化合物20c)：在室温下将化合物20b(500mg，0.15mmol)在HCl(2mL，2.5M)中的溶液搅拌3小时。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物酸化到pH 8。所得混合物用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。用0-100％CH3CN/H2O通过反相快速柱色谱法来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，49％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝271.2。
4-(6-(1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢咪唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20d)：向化合物20c(100mg，0.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(38.3mg，0.03mmol)、Xantphos(42.8mg，0.07mmol)和Cs2CO3(362mg，1.11mmol)。在100℃下在N2气氛下搅拌所得混合物3小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，61％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝532.2。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-酮(化合物III-04)：在室温下将化合物20d(250mg，0.18mmol)在HCl/二噁烷(10mL,4mol/L)中的溶液搅拌3小时。在反应完成之后，在真空中蒸发混合物。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内14％B到30％B；254/220nm；Rt：10.25min，得到呈白色固体状的标题化合物(9.7mg，10％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝432.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.95(s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.19-8.10(m,3H),8.02-7.99(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.40(d,J＝3.3Hz,1H),5.41-5.36(m,1H),3.13-3.10(m,4H),2.87-2.83(m,4H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例22：合成化合物III-05到III-10：
根据上述程序并且取代所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，制备本发明的以下化合物。
表2.
Figure BDA0002524624020000771
实例23：合成化合物IV-01：
Figure BDA0002524624020000781
2-氟-4-甲基-N-(2-硝基苯基)苯胺(化合物21a)：在0℃下向2-氟-4-甲基苯胺(125mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液中分批添加氢化钠(96mg，4.0mmol)。在此温度下搅拌混合物30分钟，随后添加1-氯-2-硝基苯(141mg，1.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。随后通过添加3mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取所得溶液若干次。将所得有机层合并且用盐水洗涤。混合物经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残余物施用到具有乙酸乙酯/石油醚(25:75)的硅胶柱上。这产生200mg(81％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝247.1。
N1-(2-氟-4-甲基苯基)苯-1,2-二胺(化合物21b)：向化合物21a(350mg，1.42mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl水溶液(1mL)、铁粉(907mg，16.2mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。滤出固体。在真空中浓缩所得混合物。所得固体用水洗涤并且在真空中进一步干燥。这产生300mg(98％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝217.1。
1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物21c)：向化合物21b(100mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加CDI(91mg，0.64mmol)。在60℃下搅拌所得溶液过夜。所得溶液用乙酸乙酯稀释。所得混合物用水和盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物施用到具有二氯甲烷/甲醇(91:9)的硅胶柱上。这产生80mg(71％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝243.0。
1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(化合物IV-01)：向化合物21c(60mg，0.25mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(54mg，0.20mmol)和Pd2(dba)3.CHCl3(24mg，0.025mmol)、Xantphos(27mg，0.05mmol)和Cs2CO3(225mg，0.69mmol)。在100℃下搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应物。所得混合物用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将残余物施用到具有二氯甲烷/甲醇(92:8)的硅胶柱上。这产生17.7mg(17％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝429.2。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.99(s,1H),8.28-8.23(m,1H),8.15-8.08(m,2H),7.85-7.81(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.90-6.89(m,1H),5.54-5.45(m,1H),2.45(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例24：合成化合物V-01：
Figure BDA0002524624020000791
4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物22a)：向2-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊-2-基)吡啶(3.0g，10.6mmol)在CH3CN(50mL)的溶液中添加Cu(OAc)2(1.9g，10.6mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.9g，21.2mmol)、Et3N(2.1g，21.1mmol)和4AMS(5.0g)。在N2气氛下在80℃下搅拌反应混合物16小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却到室温，并且随后过滤。滤液用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用石油醚/EtOAc(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，11％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝342.1。
4-(6-(2-氧代咪唑啉-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物22b)：向化合物22a(300mg，0.87mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加咪唑啶-2-酮(757mg，8.78mmol)、Cs2CO3(858mg，2.63mmol)、Pd2(dba)3(45.5mg，0.04mmol)和Xantphos(50.8mg，0.09mmol)。在N2气氛下在100℃下搅拌反应混合物1小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，52％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝348.2。
4-(6-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代咪唑啉-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物22c)：向化合物22b(200mg，0.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-溴-6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(195mg，0.73mmol)、Cs2CO3(562mg，1.72mmol)、Pd2(dba)3(29.8mg，0.03mmol)和Xantphos(33.3mg，0.06mmol)。在N2气氛下在100℃下搅拌反应混合物1小时。将所得混合物用H2O稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(100mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝534.3。
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮(化合物V-01)：在室温下将化合物22c(100mg，0.19mmol)在HCl/二噁烷(5mL,4mol/L)中的溶液搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：Xcelect CSH F-pheny OBD柱19x250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内13％B到42％B；254/220nm；Rt：6.72min，得到呈白色固体状的标题化合物(15.9mg，19％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝434.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.90(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.08-8.03(m,2H),7.99-7.95(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),4.13-4.08(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.85-2.83(m,4H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例25：合成化合物V-02到V-27：
根据上述程序并且取代所属领域的技术人员已知的适当试剂、起始物质和纯化方法，制备本发明的以下化合物。
表3
Figure BDA0002524624020000811
Figure BDA0002524624020000821
Figure BDA0002524624020000831
Figure BDA0002524624020000841
实例26：合成化合物VI-01：
Figure BDA0002524624020000842
1-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-2-基)硫脲(化合物VI-01)：向吡啶-2-胺(190mg，2.0mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中添加吡啶(320mg，4.0mmol)。随后在N2下在-50℃下将SCCl2(230mg，2.0mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液逐滴添加到混合物中。在-50℃下搅拌混合物16小时。随后在-50℃下将吡啶(320mg，4.0mmol)和6-[4-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-胺(408mg，2.0mmol)在CHCl3(3mL)中的混合物逐滴添加到混合物中。在-50℃下再搅拌所得混合物2小时。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。所得有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。在真空中浓缩滤液。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire Prep C18OBD柱19×150mm 5μm 10nm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内27％B到44％B；254/220nm，得到呈白色固体状的标题化合物(21.0mg，3％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝340.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ14.34(s,1H),11.36(s,1H),8.91(s,1H),8.85(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.46(s,1H),7.20-7.16(m,1H),5.45-5.38(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例27：化合物的生物活性
分析方案
试剂：重组人类ASK1激酶来自英杰公司(Invitrogen Inc.)。HTRF KinEASETM-STKS3套组获自西斯拜欧(Cisbio,Bedford,Mass)。所有其它试剂都是可商购的最高级别。
分析：分析通过ASK1激酶使用HTRF侦测来测量生物素标记肽受质的磷酸化水平。ASK1激酶分析是基于来自西斯拜欧的HTRF KinEASETM-STK手册。将测试化合物、1μm STK-受质-生物素、3nM ASK1激酶与具有5mM MgCl2和1mM DTT的1*激酶缓冲液一起培育。添加250nM Sa-XL 665(4*)和STK-抗体-穴状化合物工作溶液以终止反应，并且使用来自珀金埃尔默(PerkinElmer)的Envision 2104多标记读取器检测磷酸化肽受质。在615nm(穴状化合物)和665nm(XL665)下测量荧光并且计算各孔的665nm/615nm的比率。所得TR-FRET水平(665nm/615nm的比率)与受质的磷酸化水平成正比。
生物学数据
Figure BDA0002524624020000851
Figure BDA0002524624020000861
Figure BDA0002524624020000871
A：EC50≤50nM；
B：50nM<EC50≤500nM；
C：500nM<EC50≤5000nM
等效物
尽管已经说明和描述某些实施例，但所属领域的普通技术人员在阅读前文说明书之后可如本文中所阐述对本发明技术的化合物或其盐、医药组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物作出改变、等效取代和其它类型的改变。上述每个方面和实施例也可以已经包括或并入其中，例如关于任何或所有其它方面和实施例所公开的变化或方面。
本发明技术也不限于本文描述的特定方面，其旨在作为本发明技术的个别方面的单个说明。可以在不脱离本发明技术的精神和范围的情况下对本发明技术进行多种修改和变化，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。除了本文中列举的方法以外，所属领域的技术人员从上述描述还将显而易见在本发明技术范围内的功能上等效的方法。这类修改和变化也旨在属于所附权利要求书的范围内。应理解，本发明技术不限于特定方法、试剂、化合物、组合物、经标记的化合物或生物系统，其当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且并不旨在为限制性的。因此，希望本说明书仅被视为示范性的，其中本发明技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求书、其中的定义和其任何等效物指示。
本文示例性地描述的实施例可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，应广泛地而非限制性地阅读术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等。另外，本文所用术语和表达已被用作描述而非限制性的术语，并且无意使用这种术语和表达来排除所示和所述特征的任何等效物或其部分，但应认识到，在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外，短语“主要由…组成”将理解为包括那些特定列举的元素和那些并未显著影响所要求的技术的基本和新颖特征的另外的元素。短语“由……组成”不包括任何未指定的元素。
另外，在根据马库什组(Markush group)描述本公开的特征或方面的情况下，所属领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什组的任意单个成员或成员的子组描述。属于通用公开内容的较狭义类型和亚属组中的每一个也形成本发明的一部分。这包括本发明的通用说明，其限制条件或负面限制从所述属中移除任何标的物，无论所删除的材料是否在本文中特定叙述。
如所属领域的技术人员将理解，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述方面，本文所公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何所列范围都可以容易地识别为充分描述并使得能够将相同范围拆分为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文所讨论的每个范围可以容易地被拆分为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如所属领域的技术人员还将理解，例如“最多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言都包括所叙述的数值并且指随后可以拆分为如上文所讨论的子范围的范围。最后，所属领域的技术人员应理解，范围包括每一个别成员。
本说明书中引用的所有出版物、专利申请、已授权的专利和其它文件(例如期刊、文章和/或教科书)均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物、专利申请、已授权的专利或其它文件都被具体地和单独地指示通过引用整体并入。在与本公开中的定义相抵触的程度上，排除通过引用并入的文本中含有的定义。
在以下权利要求中阐述了其它实施例，以及此类权利要求所赋予的等效物的全部范围。

Claims (33)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0002524624010000011
和其医药学上可接受的盐；
其中
X1为NR3或O；
X2为NR4或O；
X3为O、S、NH或N-OR5；
X8、X9和X10独立地为CH或N；
Y为经取代或未经取代的苯基或5员或6员杂芳基；
R1为经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
R2为经取代或未经取代的烷基或环烷基；
R3和R4独立地为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基，或R3和R4一起为C2-C3亚烷基或亚烯基或亚苯基；和
R5为H或经取代或未经取代的烷基或环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IA：
Figure FDA0002524624010000021
或其医药学上可接受的盐，
其中
X4为CR6或N；
X5为CR7或N；
X6为CR8或N；
X7为CR9或N；和
R6、R7、R8和R9独立地为H、卤基、OH、NO2、CN、COOH、C(O)O(烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)(烷基)、NH2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、硫代烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基烷基或经取代或未经取代的烷基、环烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1为NR3。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中X2为NR4。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中X1为NR3，X2为NR4，并且R3和R4一起为C2-C3亚烷基或亚烯基或亚苯基。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中X3为O。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中X3为S。
8.根据权利要求2到6中任一项所述的化合物，其具有式IB：
Figure FDA0002524624010000031
或其医药学上可接受的盐。
9.根据权利要求2到8中任一项所述的化合物，其中X4为N。
10.根据权利要求2到8中任一项所述的化合物，其中X5为CR7。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R7为H。
12.根据权利要求2到11中任一项所述的化合物，其中X6为CR8。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R8为H。
14.根据权利要求2到13中任一项所述的化合物，其中X7为CR9。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R9为H。
16.根据权利要求1到6或8到13中任一项所述的化合物，其具有式IC：
Figure FDA0002524624010000032
或其医药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中X8为CH。
18.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中X9为N。
19.根据权利要求1到16中任一项所述的化合物，其中X10为N。
20.根据权利要求1到6或8到19中任一项所述的化合物，其具有式ID：
Figure FDA0002524624010000041
或其医药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1到6或8到20中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IE、IF或IG的化合物：
Figure FDA0002524624010000042
Figure FDA0002524624010000051
或其医药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其中R1为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、噁唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1经一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)O(未经取代的烷基)、C(O)O(芳烷基)、C(O)O(烯基)、C(O)NH(环烷基)、C(O)NH(芳基)、C(O)NH(吡啶基)、C(O)(芳基)、C(O)(未经取代的烷基)、C(O)(芳烷基)、C(O)(烯基)、C(O)(哌啶基)、C(O)(吗啉基)、C(O)(哌嗪基)、C(O)(吡咯烷基)、C(O)(氮杂环庚烷基)、C(O)(喹啉基)、C(O)(四氢喹啉基)、C(O)(十氢喹啉基)、C(O)(异喹啉基)、C(O)(四氢异喹啉基)、C(O)(3-氮杂螺[5,5]-十一烷基)、C(O)(8-氮杂双环[3.2.1]辛基)、NH2、NO2、C(O)NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、SO2(烷基)、SO2NH(苯基)、SO2NH2、NHSO2(芳基)、SO2(哌啶基)、SO2(吗啉基)、烷基、硫烷基、卤烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳烷硫基、卤烷氧基、羟烷基、环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基、四氢吡喃和吡啶基，其中除非另有指示，否则所述烷基未经取代，并且其中所述苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、三唑基和吗啉基取代基本身任选地经一个或多个选自以下的二级取代基取代：卤基、OH、氧代、未经取代的烷基、羟烷基、环烷基、苯基、SO2(烷基)、C(O)(烷基)和吗啉基。
24.根据权利要求1到23中任一项所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基，其任选地经一个或多个选自由以下组成的组的基团取代：卤基、OH、NH2、OCH3、OP(O)(OH)2、OC(O)(经取代或未经取代的烷基)和OP(O)(OPh)NHC(未经取代的烷基)C(O)(未经取代的烷基)。
25.一种组合物，其包含根据权利要求1到24中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
26.一种医药组合物，其包含有效量的根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，用于治疗ASK1介导的病症或病状。
27.根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述病症或病状选自由以下组成的组：纤维化疾病、急性和慢性肝病、肾病、自身免疫病症、发炎疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病和神经退化性疾病。
28.根据权利要求27所述的医药组合物，其中所述病症或病状选自由以下组成的组：肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化(IPF)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
29.根据权利要求27所述的医药组合物，其中所述病症或病状为肝纤维化或NASH。
30.一种治疗疾病或病症的方法，其包含向患有由ASK1介导的疾病或病症的受试者投予有效量的根据权利要求1到24中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求25所述的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症或病状选自由以下组成的组：纤维化疾病、急性和慢性肝病、肾病、自身免疫病症、发炎疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性肾病、心肾疾病和神经退化性疾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述病症或病状为肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、特发性肺纤维化(IPF)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
33.一种方法，其包含通过使ASK1与有效量的根据权利要求1到24中任一项所述的化合物接触来抑制ASK1。
CN201880078645.3A 2017-11-17 2018-11-09 作为ask1的抑制剂的脲衍生物 Pending CN111433198A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762587613P 2017-11-17 2017-11-17
US62/587,613 2017-11-17
PCT/US2018/060161 WO2019099307A1 (en) 2017-11-17 2018-11-09 Urea derivatives as inhibitors of ask1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111433198A true CN111433198A (zh) 2020-07-17

Family

ID=64572512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880078645.3A Pending CN111433198A (zh) 2017-11-17 2018-11-09 作为ask1的抑制剂的脲衍生物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11427556B2 (zh)
EP (1) EP3710441A1 (zh)
JP (1) JP7271540B2 (zh)
CN (1) CN111433198A (zh)
WO (1) WO2019099307A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818683A (zh) * 2018-08-10 2020-02-21 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
CN115703738A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途
CN116099035A (zh) * 2022-12-29 2023-05-12 广东海洋大学 一种复合抗菌水凝胶敷料及其制备方法与应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019047161A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Eli Lilly And Company IMIDAZOLIDINE COMPOUNDS
WO2020261294A1 (en) * 2019-06-26 2020-12-30 Mankind Pharma Ltd. Novel apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
WO2021043245A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydantoin derivative

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
WO2003040131A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
WO2005012254A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
WO2005048932A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
WO2006049941A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
WO2006055734A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007120600A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20110009410A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
CN105130967B (zh) 2011-05-13 2018-04-17 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
PL3149001T3 (pl) 2014-05-28 2019-10-31 Novartis Ag Nowe pochodne pirazolopirymidyny i ich zastosowanie jako inhibitory MALT1
JP2019522035A (ja) 2016-07-29 2019-08-08 ルピン・リミテッド Ｍａｌｔ１阻害剤としての置換チアゾロ−ピリジン化合物
WO2018157856A1 (zh) * 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
WO2003040131A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
WO2005012254A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
WO2005048932A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
WO2006049941A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
WO2006055734A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007120600A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20110009410A1 (en) * 2009-07-13 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRADLEY R. TEEGARDEN等: "Discovery of 1-[3-(4-Bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea (Nelotanserin) and Related 5-Hydroxytryptamine2A Inverse Agonists for the Treatment of Insomnia", 《J. MED. CHEM.》 *
ULRICH GRADLER等: "Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818683A (zh) * 2018-08-10 2020-02-21 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
CN110818683B (zh) * 2018-08-10 2023-04-14 中国科学院上海药物研究所 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用
CN115703738A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 含2-芳杂环取代的脲类化合物、其制备方法和用途
CN116099035A (zh) * 2022-12-29 2023-05-12 广东海洋大学 一种复合抗菌水凝胶敷料及其制备方法与应用
CN116099035B (zh) * 2022-12-29 2023-09-08 广东海洋大学 一种复合抗菌水凝胶敷料及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021503475A (ja) 2021-02-12
US20200339530A1 (en) 2020-10-29
WO2019099307A1 (en) 2019-05-23
JP7271540B2 (ja) 2023-05-11
US11427556B2 (en) 2022-08-30
EP3710441A1 (en) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111433198A (zh) 作为ask1的抑制剂的脲衍生物
CN105764514B (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
US10730863B2 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JP2024514844A (ja) Ｍｙｔ１阻害剤を含む併用治療
CN114728950A (zh) 可作为helios蛋白质抑制剂的化合物
ES3039644T3 (en) Novel ferroportin inhibitors
CN102665718B (zh) 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
KR101789129B1 (ko) 신규 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
CA2702647C (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
EP3313833B1 (en) Compounds and their use as inhibitors of n-myristoyl transferase
CN109810041B (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109963849A (zh) 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
KR20190014505A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
KR20130066633A (ko) Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
CN105189480A (zh) 在治疗由IKKε和/或TBK-1机制介导的疾病中有用的嘧啶化合物
RU2479578C2 (ru) Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2
KR20220054307A (ko) 암의 치료를 위한 1,2,4-옥사디아졸-5-온 유도체
WO2024255782A1 (zh) 双环衍生物parp抑制剂及其用途
AU2006267454A1 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin D synthetase
CN113166119B (zh) 取代芳基化合物及其制备方法和用途
CN112778302A (zh) 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
CN109535132B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
WO2020162471A1 (ja) ピリドン誘導体
CN116199685A (zh) Her2降解剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201102

Address after: Room 2808, 28 / F, Wu Chung House, 213 Queen's Road East, Wanchai, Hong Kong, China

Applicant after: Hebo Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Tortola Island, Virgin Islands

Applicant before: Hepagene Therapeutics, Inc.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40033856

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20240712