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CN111432813A - 用于预防、减轻、或治疗精神分裂症的包含氨基甲酸酯化合物的共混物 - Google Patents

用于预防、减轻、或治疗精神分裂症的包含氨基甲酸酯化合物的共混物 Download PDF

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CN111432813A CN201880073904.3A CN201880073904A CN111432813A CN 111432813 A CN111432813 A CN 111432813A CN 201880073904 A CN201880073904 A CN 201880073904A CN 111432813 A CN111432813 A CN 111432813A
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Abstract

本发明涉及用于预防、减轻、或治疗精神分裂症的共混物，该共混物包含化学式1的氨基甲酸酯化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或水合物和，更具体地说，涉及分别包含化学式1的氨基甲酸酯化合物和阿立哌唑的共混物和药物组合物，和其用于治疗精神分裂症的用途。

Description

用于预防、减轻、或治疗精神分裂症的包含氨基甲酸酯化合物 的共混物
技术领域
本发明涉及用于预防、减轻或治疗精神分裂症的包括下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的组合产品，更具体地说涉及包括式1的氨基甲酸酯化合物和阿立哌唑的组合产品：
[式1]
Figure 925793DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1、R2、A1和A2如本文中所定义。
背景技术
精神分裂症是一种典型的精神病学障碍，是多种精神病症状的综合征，其中主要病理是思维障碍，并且复杂的症状出现在与这样的思维障碍有关或衍生的各种领域，例如言语，行为，情感和认知。这是一系列症状，其在人类历史上长期被称为发疯。
一般而言，精神分裂症的发病率为世界人口的约1％，并且无论人口特征，区域和文化差异，例如西方和东方，以及发达国家和发展中国家，已经观察到该发病率都是恒定的。尽管精神分裂症的病因尚不清楚，但据称其发展的可能性是由于遗传诱因或环境因素如怀孕期间的问题，育儿环境和压力而增加的。
精神分裂症的症状可分为阳性症状，阴性症状，认知症状和残余症状。阳性症状是指在外部出现的异常和怪异的症状，不能在健康人中发现的精神病症状，包括感觉异常如幻听或幻视；思维异常如不切实际和怪异的幻想；思考过程中的障碍，其中异常出现在思维流中。阴性症状是指这样的现象，其中正常的情绪反应或行为减少而变得沉闷的状态，并且其表现出思维内容贫乏，动机下降，社交回避等。阴性症状通常对药物的反应不如阳性症状好。认知症状是指这样的症状，其显示出难以保持专注力并且学习新信息或组织思维的能力下降。这些症状使患者无法做过去其曾做过的事情，并且极大地降低了记忆力和解决问题的能力，从而降低了患者的社交和职业功能，导致患者无法重返社会并失业并经历挫折。认知症状是指这样的症状，其显示出难以保持专注力并且学习新信息或组织思维的能力下降。患者无法做过去其曾做过的事情，并且显示出记忆力和解决问题的能力的明显降低。认知症状不太引人注意，但降低精神分裂症患者的社会和职业功能，导致他们不能返回社会并经历挫折。
精神分裂症可以以各种形式存在，取决于如上所述的症状和征兆。精神分裂症不仅包括妄想型精神分裂症，错乱型精神分裂症，紧张型精神分裂症和混合型精神分裂症，而且包括精神分裂症后抑郁，残余型精神分裂症，简单型精神分裂症和未定型精神分裂症。除此之外，精神分裂症样障碍，情感分裂性精神障碍，妄想性精神障碍，短暂精神病障碍，共有型精神病障碍，起因于另外的医疗状况的精神病障碍，物质/药物诱发的精神病障碍，或未知原因的精神病障碍在广义上被归入精神分裂症。
已经开发出典型的抗精神病药，例如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及非典型的抗精神病药，例如阿立哌唑，利培酮和氯氮平，并且已知这些药物特别对于精神分裂症的阳性症状有效。当患者开始用药时，急性期的精神运动性激越，幻觉等通常会在几天内改善，而妄想也会在几周内改善。已知在大多数患者中，当适当的药物以适当的剂量维持6-8周时，大部分急性期症状会改善。但是，当患者初次服用抗精神病药时，许多人会经历困倦和眩晕，而且他们常常经历视力模糊，心悸，月经改变和皮疹。
常规的抗精神病药减轻或缓解患者的症状，以改善生活质量，但这不能诱导完全治愈，并且由于副作用，其使用受到限制。因此，这些药物在精神分裂症的管理中具有有限的治疗价值，并且需要开发具有改善的药物效力和副作用的新药物。特别地，目前没有药物令人满意地治疗精神分裂症的阴性或认知症状，因此开发这种药物是必要的。
发明内容
待解决的技术问题
本发明旨在提供组合产品和药物组合物，其显示出在预防、减轻或治疗精神分裂症中的改善的效果，而没有增加副作用。
[针对问题的技术方案]
本发明人认为，将常规的(现有的)抗精神病药例如阿立哌唑与具有不同作用机理的药物的组合可以通过降低常规的抗精神病药的效力所需的剂量来维持或提高其效力，同时减少副作用，因此已经进行了彻底的研究。
结果，本发明人已经选择下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，作为具有不同于常规抗精神病药的作用机理的药物：
[式1]
Figure 311775DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
另外，作为常规的抗精神病药，本发明人已经选择一种非典型的抗精神病药，其选自阿立哌唑，阿莫沙平，氯氮平，伊潘立酮，奥氮平，鲁拉西酮，帕潘立酮，喹硫平，利培酮和齐拉西酮。在本发明的一种实施方案中，非典型的抗精神病药是阿立哌唑。
因而，作为一个特别的方面，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的组合产品，其包含(a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的药物组合物，其包含作为活性成分的(a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和进一步地一种或多种药学上可接受的载体。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的试剂盒，其包含在容器中的(a)包含式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第一组合物；和(b)包含阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第二组合物。
[发明的效果]
本发明的组合产品和药物组合物提供了预防、减轻或治疗精神分裂症的改善的效果，而没有增加副作用。在一种实施方案中，本发明的组合产品和药物组合物在预防、减轻或治疗精神分裂症方面显示出协同效果。特别地，本发明的组合产品和药物组合物在治疗精神分裂症的阴性症状和改善认知损伤中是有效的。
另外，通过选择式1的氨基甲酸酯化合物作为具有不同于现有抗精神病药的作用机理的药物，并将所述氨基甲酸酯化合物与现有的非典型的抗精神病药——阿立哌唑组合，本发明的组合产品和药物组合物可以降低现有的抗精神病药的副作用，同时维持或提高药物效力，即使降低了药物效力所需的剂量。
附图说明
图1显示在动物模型中与精神分裂症的阴性症状有关的社交互动(socialinteraction)动物行为测试的测试化合物和阿立哌唑的结果，在该动物模型中，通过用地佐环平(MK-801)处理来诱发精神分裂症样的症状。图1中每个符号的说明如下：
社交互动=活跃的社交互动所花费的时间的总数
s=秒
sc=毫克/千克，皮下
po=毫克/千克，口服
-=未治疗。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明。
本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的组合产品，其包含(a)下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 357091DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的药物组合物，其包含作为活性成分的(a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和进一步地一种或多种药学上可接受的载体。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的试剂盒，其包含在容器中的(a)包含式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第一组合物；和(b)包含阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第二组合物。
另外，本发明提供了用于预防、减轻或治疗精神分裂症的方法，其包括给予需要这样的治疗的对象治疗有效量的(a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
另外，本发明提供了包括(a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的组合产品用于预防、减轻或治疗精神分裂症的用途。
根据本发明的一种实施方案，在以上组合产品中，组分(a)和(b)可以同时，分别或依次给药。
根据本发明的一种实施方案，在上述试剂盒中，(a)第一组合物和(b)第二组合物可以同时，分别或依次给药。
根据本发明的一种实施方案，在上述预防、减轻或治疗的方法中，组分(a)和(b)可以同时，分别或依次对对象给药。
根据本发明的一种实施方案，在上述用途中，组分(a)和(b)可以同时，分别或依次给药。
在本发明的一种实施方案中，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
在本发明的一种实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 955563DEST_PATH_IMAGE003
。
化合物合成领域的普通技术人员可以使用已知的化合物或可以容易地由其制备的化合物容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别地，在PCT公开号WO2006/112685A1，WO2010/150946A1和WO2011/046380A2中详细描述了用于制备上式1的化合物的方法，其公开内容通过引用并入本文。上式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但是这些方法仅是示例性的方法，并且如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，以上方法无意于限制本发明的范围。
阿立哌唑是以商品名Abilify®销售的产品。化学名称是7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，并且结构如下：
Figure 176460DEST_PATH_IMAGE004
在本发明的一种实施方案中，除阿立哌唑外，还可以优选使用选自阿莫沙平，氯氮平，伊潘立酮，奥氮平，鲁拉西酮，帕潘立酮，喹硫平，利培酮和齐拉西酮的非典型抗精神病药。
在本发明中，作为上式1或2的化合物和阿立哌唑，可以使用其游离形式或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
根据本发明的一种实施方案，作为上述式1或2的化合物和阿立哌唑，可以使用它们的游离形式。
例如，上式1或2的化合物的药学上可接受的盐或者阿立哌唑的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydravamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基碘、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
在根据本发明的一种实施方案的组合产品或药物组合物中，治疗有效量或剂量的式1的化合物可包括基于游离形式的12.5至500毫克，12.5至400毫克，25至400毫克，25至300毫克，25至200毫克，50至400毫克，50至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，并且每日一次给药于人。
在根据本发明的一种实施方案的组合产品或药物组合物中，治疗有效量或剂量的阿立哌唑可包括基于游离形式的5至90毫克，优选5至60毫克，更优选地5至30毫克，并且每日一次给药于人。
在本发明的一种实施方案中，包括阿立哌唑的非典型的抗精神病药的剂量可以比当没有式1的氨基甲酸酯化合物的情况下单独给药时显示出治疗有效量所需的剂量低。这是由于与式1的氨基甲酸酯化合物的组合产品，其使维持有效的药理作用，同时降低非典型的抗精神病药的药理作用所需的剂量成为可能。
根据本发明的一种实施方案，组分a)式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；相对于组分b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的组合重量比为1:1至40:1，1:1至20:1，2:1至20:1，或2:1至10:1。
本发明的组合产品和药物组合物可以以各种形式的口服或肠胃外制剂进行制备，并且可以通过例如静脉内注射，肌内注射，皮内注射，皮下注射，十二指肠内注射，腹膜内注射或鞘内注射来给药，或者它们也可以通过透皮途径给药。此外，组合物可通过任何能够将活性物质转移到靶细胞的装置给药。给药途径可根据待治疗的对象的一般状况和年龄，治疗状况的性质和所选择的活性成分而变化。
根据本发明的一种实施方案的组合产品或药物组合物的合适剂量可根据以下因素诸如配制方法，给药方法，患者的年龄、体重和性别，病理状况，饮食，给药次数，给药途径，排泄率和反应敏感性而变化，具有普通技能的医生可容易地确定对所需治疗或预防有效的剂量并对该剂量开具处方。根据一种实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量给药，例如，每天1-4次。根据一种实施方案的药物组合物可以包含a)式1的化合物，其量为12.5至500毫克，12.5至400毫克，25至400毫克，25至300毫克，25至200毫克，50至400毫克，50至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，基于游离形式；和b)阿立哌唑，其量为5至90毫克，优选5至60毫克，更优选地5至30mg，基于游离形式。
根据本发明的一种实施方案的药物组合物可根据本领域具有普通技能的人员可容易进行的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂进行配制，从而被以单位剂量形式制备，或被包含在多剂量容器中。以上制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液(乳化的溶液)、提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并可进一步包括分散或稳定剂。此外，药物组合物可以以栓剂、喷雾剂、膏剂、乳剂、凝胶剂、吸入剂或皮肤贴剂的形式给药。药物组合物还可以为哺乳动物给药，更优选为人给药而制备。
本发明的药物组合物，除如上所述的活性成分(a)和(b)外，还包括一种或多种药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自填料、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂中的一种或多种。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
在一种实施方案中，合适的填料包括，但不限于糖(如，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、淀粉(如，玉米淀粉)、糖醇(如，甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇)、淀粉水解产物(如，糊精和麦芽糊精)、纤维素或纤维素衍生物(如，微晶纤维素)或其混合物。
在一种实施方案中，适当的抗氧化剂包括，但不局限于生育酚，抗坏血酸，没食子酸盐等。
在一种实施方案中，适当的缓冲剂可以是柠檬酸一水化物。
在一种实施方案中，合适的表面活性剂(乳化剂)包括但不限于阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂，例如月桂酸钠，十二烷基硫酸钠，十二烷磺酸钠，油烯基硫酸钠，苯扎氯铵，烷基三甲基溴化铵，甘油单油酸酯，聚氧乙烯干燥的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙烯醇和干燥的脱水山梨糖醇S或其混合物。
在一种实施方案中，合适的粘合剂包括，但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
在一种实施方案中，合适的防腐剂包括，但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁羟茴醚、丁羟甲苯、氯丁醇、没食子酸盐、羟基苯甲酸盐、EDTA或其混合物。
在一种实施方案中，合适的崩解剂包括，但不限于淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
在一种实施方案中，合适的甜味剂包括，但不限于三氯蔗糖(sucralose)、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、乙酰磺胺酸钾或环拉酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
在一种实施方案中，适当的助流剂包括，但不局限于胶体二氧化硅。
在一种实施方案中，合适的释放控制剂(释放改进赋形剂)包括，但不限于羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烷，卡波姆，pH不相关的聚合物例如海藻酸，pH相关的聚合物或其混合物。
在一种实施方案中，合适的润湿剂包括，但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)，脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80，卵磷脂，聚氧乙烯-和聚氧丙烯醚，脱氧胆酸钠或其混合物。
在一种实施方案中，合适的悬浮剂包括，但不限于纤维素衍生物，例如微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐，壳聚糖，葡聚糖，明胶，聚乙二醇，聚氧乙烯和聚氧丙烯醚或其混合物。
在一种实施方案中，合适的润滑剂包括，但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
本发明的药物组合物可以配制成可注射制剂，例如水溶液，悬浮液或乳液，或者可以配制成丸剂，胶囊剂，颗粒剂或片剂。在粉剂中，载体可以是细固体，其可以与活性成分以混合物形式混合；在片剂中，活性成分可以与载体混合，以具有可以以适当比例和所需的形状和大小进行压片的粘合性能。
本发明的药物组合物可以以胶囊剂形式制备。
例如，本发明的药物组合物可以以胶囊形式制备，所述胶囊包含a)式1的化合物，其量为12.5至500毫克，12.5至400毫克，25至400毫克，25至300毫克，25至200毫克，50至400毫克，50至300毫克，50至200毫克，或100至200毫克，基于游离形式；和b)阿立哌唑，其量为5至90毫克，优选5至60毫克，更优选5至30毫克，基于游离形式；和作为胶囊基质的明胶和二氧化钛。上述量可以根据需要调整。
本发明的组合产品和药物组合物具有用于预防、减轻或治疗精神分裂症的医学用途。
根据本发明的一种实施方案，精神分裂症的症状可以是选自精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状和残余症状中的一种或多种。
根据本发明的一种实施方案，精神分裂症可以是选自妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁、简单型精神分裂症、未定型精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂精神病障碍、共有型精神病障碍、起因于另外的医疗状况的精神病障碍、物质/药物诱发的精神病障碍、和未知原因的精神病障碍中的一种或多种。
可以通过用于精神分裂症的阴性症状的药物开发中使用的社交互动动物行为测试来测试式1的氨基甲酸酯化合物和阿立哌唑对抗精神分裂症的抗精神病活性(Neill JC,Grayson B, Kiss B, Gyertyán I, Ferguson P, Adham N, Effects of cariprazine, anovel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodentmodel of schizophrenia symptomatology., Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Jan;26(1):3-14)。由于给药N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂的效果与精神分裂症的症状相似，因此，给药N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂的动物可用作精神分裂症的模型。地佐环平(MK-801)是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂。在地佐西平诱导的(MK-801诱导的)社交互动动物行为测试中，可以通过给药地佐环平来诱导精神分裂症样症状(Rung JP, Carlsson A, Rydén Markinhuhta K, Carlsson ML, (+)-MK-801 inducedsocial withdrawal in rats; a model for negative symptoms of schizophrenia.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):827-32)。阿立哌唑，已知为非典型的抗精神病药，与地佐西平的剂量成比例地抑制精神分裂症样症状(Deiana S,Watanabe A, Yamasaki Y, Amada N, Kikuchi T, Stott C, Riedel G, MK-801-induceddeficits in social recognition in rats: reversal by aripiprazole, but notolanzapine, risperidone, or cannabidiol. Behav Pharmacol. 2015 Dec;26(8 SpecNo):748-65)。
式1的氨基甲酸酯化合物和阿立哌唑用于预防、减轻或治疗上述疾病的剂量通常可根据对象的疾病的严重性、体重和代谢状况而变化。对于个体患者的"治疗有效量"是指足以实现上述的药理效果(即，如上所述的治疗效果)的活性化合物的量。
如本文所用的，术语"预防(prevent)"、"预防(preventing)"和"预防(prevention)"是指减少或消除疾病的可能性。
如本文所用的，术语"减轻(alleviate)"、"减轻(alleviating)"和"减轻(alleviation)"是指完全或部分地改善疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"治疗(treat)"、"治疗(treating)"和"治疗(treatment)"是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随的症状。
如本文所用的，术语"对象"是指作为治疗、观察或实验的客体的动物，优选哺乳动物(如，灵长类动物(如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)，最优选人。
如本文所用，术语"治疗有效量"是指在系统，动物或人中引起生物学或医学反应，包括减轻待治疗的疾病或障碍的症状的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量是由研究人员，兽医，医生(医师)或其他临床医生寻求的。
如本文所使用的，术语"共混物或混合物或组合"或"联合治疗"是指两种或更多种药物一起使用，但不一定意味着其中两种或更多种药物混合的状态。这意味着两种或更多种药物可以在单一制剂中以混合状态一起存在，或可以以分开的制剂的形式使用。换句话说，术语"组合"包括单一制剂以及两个分开的制剂，因此同时，分别或依次给药是可行的。
如本文中所用的，术语"组合物"是指其中两种或更多种药物以混合状态存在的单一制剂。
如本文中所用的，术语"试剂盒"通常是指成品，并且当使用两种或更多种药物时，是指含有这些药物的组合形式的成品。两种或更多种药物可以以成品中的单一制剂的形式包装并且同时给药，或者可以以成品中的两个分开的制剂的形式包装并且同时，分别或依次给药。
在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。通过以下工作实施例将容易理解本发明的目的，特征和优点。本发明不限于在此描述的工作实施例，而是可以以其他形式实施。提供了这里描述的工作实施例以确保所公开的内容是彻底和完整的，并且将本发明的技术概念充分传达给本发明所属领域的技术人员。因此，本发明不应受到以下工作实施例的限制。
制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯的合成
根据PCT公开号WO2010/150946的制备实施例50中所述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯(式2的化合物，以下简称"测试化合物")。
实施例：在具有通过地佐西平处理所诱发的精神分裂症样症状的动物模型中的社交互动动物行为测试的效果
实验动物
购买雄性大鼠(Wistar，4周龄，Orient Bio Co., Ltd.)，在动物繁殖室中分成两组，并在单独的架子上适应1周以上。根据Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)的实验动物护理标准，在12小时的明暗循环，22-25°C的温度，40-60%的相对湿度，自由获取食物和水的情况下，安放和供养实验动物。稳定多于一周后，以其重量差不超过20克的成对大鼠的方式，将大鼠用于社交互动动物行为测试。
社交互动动物行为测试
给药N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂引起的症状与起因于精神分裂症的症状是相似的。因此，使用了一种动物模型，其中可以通过地佐环平(N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂)的处理来诱发精神分裂症样症状。
将地佐环平(购自Sigma公司)溶解在用作介质的生理盐水中来新制备地佐环平，并在实验前4小时以每1千克大鼠体重1毫升的量皮下给药0.1毫克/千克剂量。
通过将阿立哌唑和测试化合物溶解在用作介质的30％聚乙二醇400(Sigma)中来新制备它们。实验前一小时，以每1千克大鼠体重1毫升的量口服给药0.003毫克/千克剂量的阿立哌唑和3毫克/千克剂量的测试化合物。
将雄性大鼠成对放置在同一观察箱中，允许1:1的互动，然后测量可被认为是积极社交互动的在另一只鼠的下方或上方进行嗅、拭、舔、骑和爬的总时间达5分钟，并据此评估社交互动。
试验结果的统计分析
所有数据均表示为平均值±SEM。使用GraphPad Prism ver.5.04程序，进行各组之间的积极的社交互动的总时间的统计分析，并通过单因素ANOVA(单因素方差分析)和Dunnett多次对比检验进行分析。
观察到仅用地佐环平处理的阴性对照组的积极的社交互动的总时间平均值为53.86±2.90秒，而观察到阳性对照介质组中的积极的社交互动的总时间平均值为69.63±3.13秒。在阿立哌唑0.003毫克/千克给药组中观察到积极的社交互动的总时间平均值为57.52±3.04秒，在测试化合物3毫克/千克给药组中为56.78±2.19秒，在以阿立哌唑0.003毫克/千克和测试化合物3毫克/千克给药的组中为63.76±1.87秒。
表1：阿立哌唑和测试化合物对用地佐环平处理的社交互动动物行为测试的效果
Figure 464834DEST_PATH_IMAGE005
1) 社交互动=闻、拭、舔、骑和爬的积极的社交互动的总时间(单位：秒)
2) sc=毫克/千克，皮下
3) po=毫克/千克，口服
4) - =未处理。
表2显示了恢复率(％)，其代表与仅用地佐环平处理的阴性对照组相比，测试化合物和/或阿立哌唑治疗的组和阳性对照介质组中的积极的社交互动的总时间。恢复率计算如下。
恢复率(%)=(测试组中的积极的社交互动的时间-阴性对照组中的积极的社交互动的时间)/(阳性对照组中的积极的社交互动的时间-阴性对照组中的积极的社交互动的时间)×100
表2在用地佐环平处理的社交互动动物行为测试中相比于阴性对照组的恢复率的总结和统计显著性
给药的药物 动物数 相比阴性对照的恢复率 相比于阴性对照的统计显著性
Figure 997447DEST_PATH_IMAGE006
 相比于阳性对照的统计显著性
Figure 665188DEST_PATH_IMAGE006
介质 20对 100.0% 显著的
地佐环平 20对 0.0% 显著的
阿立哌唑 20对 23.2% 不显著的 显著的
测试化合物 20对 18.5% 不显著的 显著的
阿立哌唑和测试化合物 20对 62.8% 显著的 不显著的
相比于阴性对照组，阿立哌唑给药组和测试化合物给药组分别显示23.2%和18.5%的恢复率，并且相对于仅用地佐环平处理的阴性对照组，显示出没有统计显著差异，并且相对于阳性对照组，显示出统计显著差异。尽管与阴性对照组相比，分别给药阿立哌唑0.003毫克/千克或测试化合物3毫克/千克没有显示出明显的恢复效果，但与阴性对照组相比，用这些剂量一起给药的组显示出62.8％的恢复率，显示出相对于阴性对照组的统计显著差异和相对于阳性对照组的没有统计显著差异(图1)。
由上证实，阿立哌唑和测试化合物的组合对社交互动的效果显示出协同增加。这表明这两种药物在治疗精神分裂症，尤其是精神分裂症的阴性症状中是有效的。

Claims (22)

1.用于预防、减轻或治疗精神分裂症的组合产品，其包含(a)下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
[式1]
Figure 485958DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
2.根据权利要求1的组合产品，其中R1和R2各自独立地选自氢，卤素和C1-C8烷基。
3.根据权利要求1的组合产品，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 934257DEST_PATH_IMAGE002
。
4.根据权利要求1的组合产品，其包含基于游离形式的12.5毫克至500毫克的式1的化合物。
5.根据权利要求1的组合产品，其包含基于游离形式的5毫克至90毫克的所述阿立哌唑。
6.根据权利要求1的组合产品，其包含基于游离形式的12.5毫克至500毫克的式1的化合物和基于游离形式的5毫克至90毫克的所述阿立哌唑。
7.根据权利要求1的组合产品，其中所述精神分裂症显示一种或多种选自阳性症状、阴性症状、认知症状和残余症状的症状。
8.根据权利要求1的组合产品，其中所述精神分裂症是选自妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁、简单型精神分裂症、未定型精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂精神病障碍、共有型精神病障碍、起因于另外的医疗状况的精神病障碍、物质/药物诱发的精神病障碍、和未知原因的精神病障碍中的一种或多种。
9.根据权利要求1的组合产品，其被用于哺乳动物给药。
10.根据权利要求1的组合产品，其中组分(a)和(b)被同时地或依次地给药。
11.根据权利要求1的组合产品，其中组分(a)和(b)被分别地给药。
12.根据权利要求1-11中任一项的组合产品，其是试剂盒的形式。
13.根据权利要求12的组合产品，其包含在容器中的(a)包含式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第一组合物；和(b)包含阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的第二组合物。
14.用于预防、减轻或治疗精神分裂症的药物组合物，包含(a)下式1的氨基甲酸酯化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物；和(b)阿立哌唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，和进一步地一种或多种药学上可接受的载体：
[式1]
Figure 448415DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R1和R2各自独立地选自氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C1-C8烷硫基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2之一是CH，且另一个是N。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
16.根据权利要求14的药物组合物，其中式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基-乙基酯：
[式2]
Figure 250149DEST_PATH_IMAGE004
。
17.根据权利要求14的药物组合物，其中所述精神分裂症显示一种或多种选自阳性症状、阴性症状、认知症状和残余症状的症状。
18.根据权利要求14的药物组合物，其中所述精神分裂症是选自妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、残余型精神分裂症、精神分裂症后抑郁、简单型精神分裂症、未定型精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂精神病障碍、共有型精神病障碍、起因于另外的医疗状况的精神病障碍、物质/药物诱发的精神病障碍、和未知原因的精神病障碍中的一种或多种。
19.根据权利要求14-18中任一项的药物组合物，其为哺乳动物给药而制备。
20.根据权利要求14-18中任一项的药物组合物，其包含基于游离形式的12.5毫克至500毫克的式1的化合物。
21.根据权利要求14-18中任一项的药物组合物，其包含基于游离形式的5毫克至90毫克的所述阿立哌唑。
22.根据权利要求14-18中任一项的药物组合物，其包含基于游离形式的12.5毫克至500毫克的式1的化合物和基于游离形式的5毫克至90毫克的所述阿立哌唑。
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