CN111432780A - 口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本申请尤其提供了可用于组合和递送相容性差的成分的新型水性单相组合物，例如通过加入稳定量的多胺如赖氨酸来与例如防范侵蚀和着色的阴离子聚合物组合地递送有效水平的阳离子抗菌剂，以及制备和使用所述组合物的方法。

Description

口腔护理组合物

背景技术

本申请尤其涉及可用于组合和递送相容性差的成分的新型水性组合物，例如来与防范侵蚀和着色的聚合物组合地递送有效含量的阳离子抗菌剂。

当细菌粘附于某种形式的含水环境中的表面并开始分泌可粘着到所有种类材料-金属、塑料、土壤颗粒、医疗植入材料、生物组织的粘性胶状物质时将形成生物膜。牙菌斑是粘附于牙齿和其他口腔表面、特别是牙龈缘处的生物膜，并与牙龈炎、牙周炎、龋齿和其他形式的牙周病的发生有关。牙菌斑是内聚性的并且高度抵抗从牙齿和/或口腔表面的去除。与牙菌斑相关的细菌将糖转化为葡聚糖，葡聚糖是不溶性的多糖，其提供具有其内聚性的菌斑。菌斑中的厌氧细菌代谢糖，产生溶解牙齿矿物质的酸，从而损坏牙釉质并最终形成龋齿。唾液可缓冲由细菌产生的酸并促进牙釉质的再矿化，但广泛的菌斑可阻断唾液与牙釉质接触。矿物质在生物膜中的再沉积在牙齿上形成称为牙石(或牙垢)的硬质沉积物，其成为牙龈的局部刺激物，引起牙龈炎。

各种抗菌剂可阻滞细菌的生长并因此减少口腔表面上生物膜的形成。在许多情况下，这些抗菌剂是阳离子型的，例如季铵表面活性剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)、双胍如氯己定、金属阳离子如锌或亚锡离子及胍如精氨酸。

日常活动如抽烟或烟草产品的其他经口使用、及吃东西、咀嚼或饮用某些食物和饮料(特别是咖啡、茶、可乐饮料和红葡萄酒)会导致牙齿表面不希望的着色。着色还可产生自微生物活动，包括与牙菌斑相关的微生物活动。这些材料中的色原体或致色物质将成为唾液膜层的一部分并可渗透牙釉质层。即便定期刷牙和使用牙线，经年的色原体堆积也会引起明显的牙齿变色。

牙齿由内牙本质层和外硬牙釉质层组成，所述外硬牙釉质层是牙齿的保护层。牙齿的牙釉质层生来是不透明的，并呈白色或稍微灰白色。牙釉质层由产生一定程度多孔表面的羟基磷灰石矿物质晶体组成。这些羟基磷灰石晶体形成细微的六角形棒条体或棱柱体来构成牙釉质表面。因此，牙釉质的表面在棱柱体之间存在细微空间或气孔。不限制本公开的机制、功能或效用，但据信牙釉质的这种多孔性是变色物质渗透牙釉质并使牙齿变色的原因。

由于使牙齿着色的化合物通常是阴离子型材料，故阳离子抗菌剂可能通过促进色原体的沉积或通过与矿物质形成盐而导致或增强着色。当这些带正电荷的抗菌剂沉积在牙齿表面上时，它们会从重色食品和饮料(咖啡、茶、葡萄酒等)吸引带负电荷的着色分子。

已显示阴离子聚合物将减少着色和侵蚀以及减少生物膜形成，其可有助于包覆和保护牙釉质，从而阻止细菌附着和排斥色原体。然而，这些聚合物可与阳离子抗微生物剂相互作用，导致制剂不相容性，特别是在高水制剂如漱口水中，并抑制抗微生物剂和/或聚合物的递送。包含此类聚合物的口腔护理产品在例如WO 2015094336 A1中有公开，其以引用方式并入本文。此外，还已知组合物中多聚磷酸盐的存在会不利地与阳离子组分相互作用。例如，已知此类阳离子抗菌剂会与这些多聚磷酸盐络合，这导致抗菌功效的不利损失。

使制剂保持阴离子聚合物和阳离子抗微生物剂的功效的一种传达方法是通过使用通常将这些组分分离到两个不同的液相中的双相体系。然而，由于双相体系中组分的必要比率，因此这种组合物具有相对高的粘度。此粘度使得生产过程中的处理效率降低并增加大规模生产的成本。

因此，需要新型的组合物和方法，其最小化单相制剂中不相容成分之间的相互作用并抑制着色和/或生物膜形成，同时还保持最佳的处理特性并具有便于低成本高效生产的制剂。

发明内容

惊奇地发现，包含抗附着剂、非离子聚合物例如聚(环氧烷)、阳离子活性剂、多胺化合物例如呈游离或盐形式的赖氨酸、和水的水溶液的制剂可形成稳定的单相体系，该体系将保持阳离子试剂的抗菌功效，同时还缓解所述阳离子试剂的色渍诱导性，其中所述抗附着剂包含酸性聚合物和至少一种多聚磷酸盐中的一者或两者。在各种实施方案中，本公开的组合物提供延长的抗菌效果，即抗菌效果持续到例如使用后18小时。

例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)可用作抗菌剂，而阴离子聚合物可用于帮助去除和抑制着色。这些成分通常是不相容的，因为其相互作用，导致两种成分效力降低或甚至两种组分的沉淀。赖氨酸的添加将提供所需的稳定性和聚合物的酸官能团、赖氨酸的酸和胺官能团及CPC之间的竞争-结果是使CPC游离并使其更可用于与细菌相互作用。在一些实施方案中，谷氨酸的添加还通过经由谷氨酸上的羧酸酯的额外竞争途径改善CPC可利用性。在没有赖氨酸(和任选地谷氨酸)的情况下，具有CPC和阴离子聚合物的制剂可能几乎不比不含CPC的材料或介质对照组有更好的效力。

类似地，考虑到它们的高电荷密度和熵驱动沉淀反应，无论采取何种步骤，氯己定通常都将与阴离子聚合物络合。但我们已发现，可通过引入一种或多种多聚磷酸盐、赖氨酸(Lys)和聚乙二醇(PEG)来防止沉淀(或重新溶解沉淀)的方式配制氯己定和阴离子聚合物。另外，可使用非离子表面活性剂例如泊洛沙姆来补充组合物。

在一个实施方案中，本公开因此提供了一种包含以下成分的水溶液的组合物

(i)抗附着剂，其包含一种或多种酸性聚合物，例如磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如由丙烯酸酯单体和带磷酸酯的单体组成的聚合物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：

其中n为0、n为1和n为2；及其混合物；例如，其中所述口腔可接受的酸性聚合物具有至少7500D、例如10kD至1500kD的分子量；和至少一种多聚磷酸盐，其中所述多聚磷酸盐包括三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合；

(ii)非离子聚合物，例如选自一种或多种聚(环氧烷)聚合物，例如选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆及其混合物；例如，其中非离子聚合物具有至少3000D、例如6kD至250kD、例如8kD的分子量；

(iii)稳定量的多胺，例如，具有高于pH 8.5的等电点，例如，赖氨酸，其可例如以游离或盐形式添加；

(iv)阳离子活性剂，例如以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、苄索氯铵)、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合，和

(v)水。

本公开还提供了使用此类组合物的方法，例如抑制牙齿侵蚀、着色和/或生物膜形成。

从下文提供的详细描述，本发明的其他适用领域将是显而易见的。应理解，详细描述和具体实施例虽然指示了本发明的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本发明的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围的终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

如本领域中通常的那样，本文描述的组合物有时根据其成分进行描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、结合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可在水性溶液中溶解和解离。应理解，本发明既涵盖所述成分的混合物又涵盖由此获得的产品。

在第一个实施方案中，本公开提供了一种包含以下的水溶液的单相组合物(组合物1)

抗附着剂；

分子量为约5kDa至35kDa的非离子聚合物；

阳离子活性剂；

稳定量的呈游离或盐形式的多胺化合物；和

水，

其中所述抗附着剂包含酸性聚合物和至少一种多聚磷酸盐中的一者或两者。

例如，本公开提供了如下的组合物1实施方案：

1.1组合物1或1.1，其中所述多聚磷酸盐包含三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合。

1.2任何前述组合物，其中所述多聚磷酸盐包含三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合。

1.3任何前述组合物，其中所述多聚磷酸盐由三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合组成。

1.4任何前述组合物，其中所述至少一种多聚磷酸盐以组合物总重量的约0.1-5重量％、组合物总重量的0.5-1.5重量％、或组合物总重量的1重量％的量存在。

1.5任何前述组合物，其中所述至少一种多聚磷酸盐包含量为组合物总重量的0.1-2.5重量％的三聚磷酸钠和量为0.1-2.5重量％的酸式焦磷酸钠；或量为组合物总重量的0.3-1.2重量％的三聚磷酸钠和量为0.3-1.2重量％的酸式焦磷酸钠；或量为组合物总重量的1重量％的三聚磷酸钠和量为1重量％的酸式焦磷酸钠。

1.6任何前述组合物，其中所述酸性聚合物呈线形或支化形式或其混合物，具有酸性官能团以提供pH 5或更低的等电点，并任选地另外具有不带电荷的间隔基或侧链，例如包含疏水部分(如甲基丙烯酸甲酯单体或烷烃链)和/或不带电荷的亲水部分(如聚烷二醇)。

1.7任何前述组合物，其中所述酸性聚合物选自合成阴离子型线形或支化聚羧酸酯、磷酸酯/丙烯酸酯共聚物、线形或支化硫酸酯及其组合中的一种或多种。

1.8任何前述组合物，其中所述酸性聚合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物中的一种或多种：

其中n为0、n为1和n为2；以及它们的混合物；

例如其中所述口腔可接受的酸性聚合物具有至少7500D、例如10kD至1500kD的分子量。

1.9任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其为丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：

其中，n为0、n为1和n为2。

1.10任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的2-羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯的混合物的共聚产物，其包含80-90％、例如约85％的摩尔百分数的丙烯酸；5-15％、例如约11％的摩尔百分数的甲基丙烯酸和2-6％、例如约4％的摩尔百分数的式1的羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯。

1.11任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物具有10至40kDa、例如20至30kDa的平均分子量。

1.12任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为重均分子量为约20,000至30,000克每摩尔的无规共聚物，所述无规共聚物为摩尔比约85∶11∶4的丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的甲基丙烯酸2-羟乙酯磷酸酯的混合物的共聚产物。

1.13任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含0.1至10重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.2至9重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.3至8重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.4至7重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至6重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至5重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至4重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至3重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至2重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至10重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至8重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至6重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至5重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至4重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至3重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至2重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物。

1.14任何前述组合物，其中所述酸性聚合物以组合物总重量的0.1-2重量％、或组合物总重量的0.5-1.5重量％(例如，组合物总重量的约1.2重量％)的总量存在。

1.15任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其量为1至12％；例如2-4％。

1.16任何前述组合物，其中所述非离子聚合物选自一种或多种聚(环氧烷)聚合物。

1.17任何前述组合物，其中所述非离子聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物以及它们的混合物。

1.18任何前述组合物，其中所述非离子聚合物具有至少3000D、例如6kD至250kD、例如8kD的分子量。

1.19任何前述组合物，其中所述非离子聚合物包含MW 5kDa-35kDa的聚乙二醇，其量为3重量％至8重量％、例如4重量％至6重量％、例如4％、例如5％。

1.20任何前述组合物，其中所述非离子聚合物为分子量为5kDa至10kDa、例如8kDa的3-6％聚乙二醇。

1.21任何前述组合物，其中所述多胺化合物包含呈游离或盐形式的赖氨酸。

1.22任何前述组合物，其中所述多胺化合物包含盐酸赖氨酸盐。

1.23任何前述组合物，其中所述稳定量的多胺化合物为足以基本上干扰所述至少一种多聚磷酸盐和/或任选的阳离子活性剂与所述酸性聚合物之间的相互作用的量，例如足以抑制沉淀的形成或阳离子活性剂功效的降低的量。

1.24任何前述组合物，其中所述组合物包含基于组合物的总重量计0.5％-5％的呈游离或盐形式的赖氨酸，例如1％的赖氨酸。

1.25任何前述组合物，其中所述多胺为呈游离或盐形式的赖氨酸并且所述组合物还包含呈游离或盐形式的谷氨酸，其中赖氨酸和谷氨酸的组合量为1至10％；例如，赖氨酸和谷氨酸以赖氨酸∶谷氨酸为3∶1至5∶1的重量比组合，其中所述重量％基于游离氨基酸的重量计算。

1.26任何前述组合物，其中所述组合物包含呈盐酸盐形式的赖氨酸。

1.27任何前述组合物，其中所述组合物包含0.5-5％的盐酸赖氨酸，例如1％的盐酸赖氨酸。

1.28任何前述组合物，其还包含呈游离或盐形式的谷氨酸，

1.29任何前述组合物，其中呈游离或口腔可接受的盐形式的多胺是赖氨酸，并且组合物还包含谷氨酸，赖氨酸和谷氨酸各自呈游离或口腔可接受的盐形式，总量为1至10％。

1.30任何前述组合物，其中呈游离或口腔可接受的盐形式的多胺为赖氨酸并且组合物还包含谷氨酸，赖氨酸和谷氨酸各自呈游离或口腔可接受的盐形式，并且赖氨酸∶谷氨酸的重量比为3∶1至5∶1，重量基于游离氨基酸计算。

1.31任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂为抗微生物剂并以抗微生物有效的浓度存在。

1.32任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂例如选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、苄索氯铵)、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合。

1.32.1.任何前述组合物，其中所述组合物为口腔护理产品，例如漱口水，并包含有效量的口腔可接受的抗微生物阳离子活性剂，所述阳离子活性剂选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如十六烷基氯化吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合；或

1.33任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂包含吡啶盐表面活性剂，例如十六烷基氯化吡啶(CPC)。

1.34任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂包含氯己定。

1.35任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂包含精氨酸。

1.36任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂包含锌离子。

1.37任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂由选自锌盐、亚锡盐、吡啶盐和双胍盐的口腔可接受的盐提供。

1.38任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂由选自十六烷基氯化吡啶和二葡糖酸氯己定的盐提供。

1.39任何前述组合物，其中所述阳离子活性剂由锌盐、亚锡盐或其组合提供。

1.40任何前述组合物，其中有效量的呈游离或盐形式的阳离子活性剂以0.05至0.1％、例如约0.075％的量存在并包含十六烷基氯化吡啶。

1.41任何前述组合物，其中有效量的呈游离或盐形式的阳离子活性剂以0.1至0.2％、例如约0.12％的量存在并包含二葡糖酸氯己定。

1.42任何前述组合物，其包含抗微生物酚类化合物，例如选自木兰萃取化合物(例如，厚朴酚或和厚朴酚)、苯酚、甲酚(例如，百里酚)、卤代(例如，氯代或溴代)苯酚(例如，六氯苯酚、三氯苯酚、三溴苯酚或五氯苯酚)；或抗微生物卤代二苯基化合物，例如，三氯生或三氯卡班。

1.43任何前述组合物，其中所述组合物包含牛磺酸，例如0.3-3％的牛磺酸。

1.44任何前述组合物，其中所述组合物包含超过40％的水；例如超过50％的水。

1.45任何前述组合物，其中所述组合物包含58％至70％的水；例如60％至68％的水。

1.46任何前述组合物，其中所述组合物包含以下中的一种或多种：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂或其混合物。

1.47任何前述组合物，其中所述组合物含有上蓝剂，例如蓝色染料或蓝色颜料，例如能够赋予组合物颜色和/或向黄色表面(例如，牙齿的表面)提供更白的外观。

1.48任何前述组合物，其中所述组合物包含缓冲剂，其中所述缓冲剂包含氢氧化钠。

1.49任何前述组合物，其中所述组合物包含保湿剂。

1.50任何前述组合物，其中所述组合物包含保湿剂，其中所述保湿剂为甘油、山梨醇和丙二醇的混合物。

1.51任何前述组合物，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂。

1.52任何前述组合物，其中所述组合物包含磨料。

1.53任何前述组合物，其中所述组合物包含磨料，其中所述磨料包含氧化硅。

1.54任何前述组合物，其中所述组合物包含甜味剂。

1.55任何前述组合物，其中所述组合物包含甜味剂，其中所述甜味剂为糖精钠。

1.56任何前述组合物，其中所述组合物包含调味剂。

1.57任何前述组合物，其中所述组合物包含染料。

1.58任何前述组合物，其中所述组合物包含防龋剂。

1.59任何前述组合物，其中所述组合物包含氟化物离子源。

1.60任何前述组合物，其中所述组合物包含氟化物离子源，其中所述氟化物离子源为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐或它们的混合物。

1.61任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。

1.62任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。

1.63任何前述组合物，其中所述组合物包含脱敏剂、维生素、防腐剂、酶或其混合物。

1.64任何前述组合物，其中阴离子聚合物、非离子聚合物、多胺和阳离子活性剂(如果有的话)中的每一种各自为口腔可接受的，例如对于在相关浓度下施用于人的口腔是安全的。

1.65任何前述组合物，其中所述组合物为漱口水、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具或宠物护理产品。

1.66任何前述组合物，其中所述组合物为漱口水，例如其中组合物的所有成分均是口腔可接受的，例如安全且适口以用于在相关浓度下施用于人的口腔。

1.67任何前述组合物，其具有在酸性聚合物的等电点和多胺化合物的等电点之间的pH。

1.68任何前述组合物，其pH为3.5至8.5(即，4.0-5.0或6.0-6.5，例如，4.0-5.0、4.3-4.9、或4.6)。

1.69任何前述组合物，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂，其中所述阴离子表面活性剂选自月桂醇聚醚硫酸酯钠和月桂基硫酸钠。

1.70任何前述组合物，其还包含量为高达1％的月桂基硫酸钠。

1.71任何前述组合物，其还包含例如0.1-1.5％的月桂基硫酸钠。

1.72任何前述组合物，其为漱口水，包含0.1-2％、例如约1.2％的分子量为20至30kDa的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物；0.05-0.1％、例如约0.075％的十六烷基氯化吡啶；0.5-5％、例如1-2％的总多聚磷酸盐(即，三聚磷酸钠或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合)；0.5-5％、例如约1％的赖氨酸；0.1-2％、例如约1％的分子量为6-10kDa、例如约8kDa的聚乙二醇；和58-70％的水。

1.73任何前述组合物，其中所述组合物具有以下特征中的任何一个或多个或全部：

a)所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的组合，总量为0.1-2％、例如约1.2％；

b)所述非离子聚合物包含(i)平均分子量为5kDa至35kDa的聚乙二醇例如PEG 8k或PEG 35k与(ii)泊洛沙姆407的组合，总量为0.1-2％；例如1％的聚乙二醇和0.5-1.5％、例如约1％的泊洛沙姆；

c)所述多聚磷酸盐包含量为0.1-5％、例如1-2％的三聚磷酸钠；或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合，其各自以约0.1-1％(例如，0.5％)的量存在；

d)所述呈游离或盐形式的多胺为赖氨酸，量为0.5-5％，例如1％；

e)所述水以58-70％的量存在；并且

f)所述阳离子活性剂以有效量存在，呈游离或口腔可接受的盐的形式并包含十六烷基氯化吡啶，量为0.05至0.1％，例如约0.075％，

其中所述组合物为漱口水，其还包含量为20-40％的保湿剂，例如丙二醇、甘油和山梨醇，以及约1％的调味剂、甜味剂、防腐剂(例如，量为0.04％-0.06％的苯甲酸钠或山梨酸钾)和染料(例如，蓝色染料#1)

其中所有成分都是口腔可接受的，例如在用于漱口水中的相关浓度下安全且适口；

其中所有的量均基于总组合物的重量计。

1.74除了特别指定为口腔护理组合物以外的任何前述组合物。

1.75任何前述组合物，其中所述组合物在使用后长时间对牙齿表面提供增强的抗菌效果。

1.76任何前述组合物，其中所述组合物在使用后18小时的时间段内对牙齿表面提供增强的抗菌效果。

还要求保护的是使用呈游离或口腔可接受的盐的形式的多胺例如赖氨酸来稳定一种或多种抗附着剂(即，多聚磷酸盐和/或酸性聚合物)与阳离子活性剂如十六烷基氯化吡啶之间的相互作用的用途，例如，根据组合物1以及下列等等中的任一种，例如包含酸性聚合物、非离子聚合物和有效量的呈游离或口腔可接受的盐的形式的阳离子活性剂；例如，在前述组合物1以及下列等等中的任一种中的用途。

如本文所用，“口腔护理组合物”是指其预期用途可包括口腔护理、口腔卫生或口腔外观或者其预期使用方法可包括给予到口腔的组合物。术语“口腔护理组合物”因此明确排除高毒性、味道差或因为其他原因不适合给予到口腔的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是保留在口腔中足够的时间以实现预期效用。如本文所公开的口腔护理组合物可用于非人类哺乳动物如伴侣动物(例如，狗和猫)中以及由人类使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物由人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施方案中，本公开提供了漱口水制剂。

如本文所用，“口腔可接受的”是指在用于口腔护理制剂如漱口水或洁齿剂中的相关浓度下安全且适口的材料。

如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可用于配制本文公开的口腔护理组合物的任何载体。当保留在口中足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间而不吞咽时，口腔可接受的载体在如本文公开的量下对哺乳动物无害。一般来说，口腔可接受的载体即使无意中被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一种或多种：水、增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶及其混合物。

如本文所用，“阳离子活性剂”指在中性pH下在水溶液中呈阳离子型并提供一些益处例如抗微生物活性的试剂。在口腔护理制剂中，阳离子活性剂可向牙齿、牙龈或口腔提供防牙龈炎、防蛀牙和/或抗侵蚀活性。虽然在水性制剂中，试剂通常会处于溶液中，但其可被引入到以游离或盐形式配制的制剂中。在某些实施方案中，例如在某些口腔护理制剂中，阳离子活性剂可选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如十六烷基氯化吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或它们的组合。

如本文所用，“酸性聚合物”指的是包含带酸性基团例如羧基和/或磷酸酯基团的单体的聚合物，例如选自合成阴离子型线形或支化聚羧酸酯和磷酸酯/丙烯酸酯共聚物及其混合物中的一种或多种，其以促进向牙齿的附着的量存在。酸性聚合物应具有相对较低的等电点，例如pH 5或更低。适宜的分子量随特定的聚合物、交联或支化的程度及酸性官能团的比例而异，但通常分子量高于5000g/mol。在各种实施方案中，酸性聚合物可呈线形或非线形(即，支化)形式或线形和支化形式的混合物，主链或侧链可含有各种疏水性部分如甲基丙烯酸甲酯单体、烷烃链等，和/或亲水性的不带电荷的部分如PEG或PPG，以及带酸性官能团的部分。酸性聚合物的实例包括合成阴离子型线形聚羧酸酯、磷酸酯/丙烯酸酯共聚物及其组合。酸性聚合物可由酸性官能单体的共聚物或均聚物或其混合物组成。

如本文所用，“非离子聚合物”为在相关pH下例如在pH 3和10之间不形成离子物种的水溶性聚合物，例如在某些实施方案中选自一种或多种聚(氧化烯)聚合物，例如选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、泊洛沙姆(PEG和PPG的嵌段共聚物)、PEG和PPG的无规共聚物以及它们的混合物。在一些实施方案中，非离子聚合物具有至少3000D、例如6kDa至250kDa的分子量。分子量可随聚合物的特定类型、支化程度(如果有的话)和所用浓度而异。在特定的实施方案中，非离子聚合物包含(i)聚乙二醇(MW 5kDa-35kDa)与(ii)泊洛沙姆(即，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物)例如泊洛沙姆407的混合物，所述泊洛沙姆为由侧接两个聚乙二醇亲水性嵌段的聚丙二醇中心疏水性嵌段组成的三嵌段共聚物，其中两个PEG嵌段的大致长度为约101个重复单元，而丙二醇嵌段的大致长度为约56个重复单元，其可例如以Pluronic F127(巴斯夫(BASF))商购获得。

如本文所用，“多胺化合物”指具有至少两个伯胺或仲胺基团的分子，例如具有高于pH 8.5、例如pH 9-10的等电点。多胺的实例包括乙二胺、赖氨酸或组氨酸，以及聚合物如为聚乙烯亚胺的Lupasol P。多胺对于其预期用途来说必须是安全的。当组合物为口腔护理组合物时，多胺必须是口腔可接受的。多胺可以游离或酸加成盐形式提供。在某些实施方案中，多胺化合物为赖氨酸。

如本文所用，“多聚磷酸盐”是指具有两个或更多个磷酸根阴离子的链的一种或多种化合物，其以将促进向牙齿表面的附着的量存在。合适的多聚磷酸盐的实例有碱式焦磷酸盐或碱式多聚磷酸盐。例如，根据本公开的多聚磷酸盐可为三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合。在各种实施方案中，使用的多聚磷酸盐包含三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的混合物。三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠可以2∶1至1∶2的比率存在。在一些实施方案中，也可使用酸式焦磷酸钠来调节组合物的pH。

如本文所用，“磷酸酯/丙烯酸酯共聚物”是指由丙烯酸酯单体和带磷酸酯的单体构成的聚合物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：

其中，n为0、n为1和n为2。在一些实施方案中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的甲基丙烯酸2-羟乙酯磷酸酯的混合物的共聚产物，包含80-90％、例如约85％的摩尔百分数的丙烯酸；5-15％、例如约11％的摩尔百分数的甲基丙烯酸和2-6％、例如约4％的摩尔百分数的式1的甲基丙烯酸羟乙酯磷酸酯。在一些实施方案中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物具有10至40kDa、例如20至30kDa的平均分子量。如所述的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物包括市售聚合物，例如DV8801(Rhodia)，在本文中有时称为DV。如本文所公开，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的磷酸酯侧基可起到锚定剂的作用以使共聚物沉积到牙齿表面上，从而在牙齿表面上形成可抑制着色和/或生物膜形成的物理层。例如，在一个特定的实施方案(下文的实施例中采用的实施方案)中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为重均分子量为约20,000至30,000克每摩尔的无规共聚物，该无规共聚物为甲基丙烯酸2-羟乙酯磷酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸以下表1中给出的相对量的混合物的共聚产物。

表1

如本文所用，“合成阴离子型线形聚羧酸酯”是指通过使用烯属或烯键式不饱和羧酸合成的聚合物，其中所述羧酸含有活化的碳碳烯属双键和至少一个羧基基团。所述酸含有在聚合中容易起作用的烯属双键，因为它以相对于羧基基团的α-β位或作为端亚甲基基团的一部分存在于单体分子中。此类酸的实例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他烯属单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。合成阴离子型线形聚羧酸酯主要是具有任选的卤素和含O取代基及键(如例如酯、醚和OH基团中所存在)的烃。共聚物优选含有对于水溶性来说足够的羧基盐基团。术语“合成”和“线形”不包括已知的包含羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物及天然树胶的增稠剂或胶凝剂，也不包括由于交联而具有降低的溶解性的卡波姆。

如本文所用，“牙垢控制剂”是指将抑制牙垢(磷酸钙混合物)在有机基质上的形成和/或菌斑在牙齿上的沉积而形成牙垢(牙石)的化合物或化合物混合物。

如本文所用，“化学着色”是指由有色剂在表面(例如牙齿表面)上或向表面中的吸附或吸收引起或者由表面(例如，牙釉质)材料与接触表面的有色剂或无色剂的化学反应引起的表面的变色。本文中的“化学着色”指化学着色的形成和/或发展。

如本文所用，“牙齿表面”是指天然牙齿的表面或人工牙列的硬表面，包括牙冠、牙帽、填充物、牙桥、牙科植入物等。在一些实施方案中，牙齿表面为天然牙齿。

口腔护理组合物：在一些实施方案中，组合物为根据组合物1以及下列等等的口腔护理组合物，例如漱口水。组合物1以及下列等等的任何组合物均适于口腔护理用途，只要成分是口腔可接受的即可。在一些实施方案中，组合物1的漱口水包含有效量的口腔可接受的阳离子型活性剂，其为抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋剂，例如选自以下中的一种或多种的阳离子型活性剂：季铵表面活性剂(如十六烷基氯化吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子型氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或它们的组合。口腔可接受的阳离子活性剂可以有效的量存在，例如抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋的量。确切的量将取决于具体的活性剂和待处理或预防的状况，但在各种实施方案中，漱口水中CPC的抗微生物有效水平包括0.05至0.1％、例如约0.075％的量；漱口水中二葡糖酸氯己定的抗微生物有效水平包括0.1-0.2％、例如约0.12％的量；金属阳离子如锌(例如，柠檬酸锌或其他可溶性盐)或亚锡(例如，氟化亚锡和/或氯化亚锡)的抗侵蚀或抗微生物水平将为大约100-1500ppm。

本公开中使用的口腔护理组合物包含显著水平的水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中该量的水包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。

漱口水通常含有显著水平的乙醇，这常常是溶解精油和防止细菌污染所需要的。高水平的乙醇可能不合需要，因为除了摄入滥用的可能性外，乙醇还可能加剧口干症等状况。因此，在一些实施方案中，本发明的口腔护理组合物基本上不含乙醇，例如含不到1％的乙醇。

保湿剂可提高产品的粘度、口感和甜度，并还可帮助保存产品使之免于降解或微生物污染。合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。山梨醇在一些情况下可以糖浆形式的氢化淀粉水解产物提供，其主要包含山梨醇(如果淀粉完全水解成葡萄糖并然后氢化的产物)，但由于不完全的水解和/或非葡萄糖的糖类的存在，故还可能包含其他糖醇如甘露醇、麦芽糖醇和长链氢化糖，并且在此情况下这些其他糖醇也可用作保湿剂。在一些实施方案中，保湿剂以5重量％至40重量％、例如20重量％至30重量％的水平存在。

用于本发明中的调味剂可包括：来自风味植物如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油及它们的组合；冷却剂如薄荷醇、水杨酸甲酯和市售产品如来自Symrise的OptaCool；以及甜味剂，其可包括多元醇(其也可用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。

还提供了一种处理和/或抑制牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢的方法(方法A)，其包括向口腔或向牙齿的表面施用组合物(即，组合物1以及下列等等)。

本文还提供了如下方法A：

A.1方法A，其中所述组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中所述组合物为漱口水。

A.2方法A或A.1，其中所述方法用于处理牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢。

A.3方法A.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的化学着色。

A.4方法A.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的菌斑。

A.5方法A.2，其中所述方法用于处理牙齿表面上的牙垢。

A.6方法A或A.1，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢。

A.7方法A.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的化学着色。

A.8方法A.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的菌斑。

A.9方法A.6，其中所述方法用于抑制牙齿表面上的牙垢。

A.10方法A或A.1-A.9，其中所述牙齿表面为人牙。

A.11方法A或A.1-A.10，其中所述组合物通过刷牙与牙齿表面接触。

还提供了一种处理和/或抑制牙龈疾病的方法(方法B)，其包括向口腔或向牙齿的表面施用组合物(即，组合物1以及下列等等)。

本文还提供了如下方法B：

B.1方法B，其中所述组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中所述组合物为漱口水。

B.2方法B或B.1，其中所述方法用于处理牙龈疾病。

B.3方法B、B.1或B.2，其中所述牙龈疾病为牙龈炎。

B.4方法B、B.1或B，其中所述牙龈疾病为牙周炎。

B.5方法B或B.1，其中所述方法用于抑制牙龈疾病。

B.6方法B、B.1或B.5，其中所述牙龈疾病为牙龈炎。

B.7方法B、B.1或B.5，其中所述牙龈疾病为牙周炎。

B.8方法B或B.1-B.7，其中所述口腔为人口腔。

B.9方法B或B.1-B.8，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。

还提供了一种处理和/或抑制口臭的方法(方法C)，其包括向口腔或向牙齿的表面施用组合物(即，组合物1以及下列等等)。

本文还提供了如下方法C：

C.1方法C，其中所述组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中所述组合物为漱口水。

C.2方法C或C.1，其中所述口腔为人口腔。

C.3方法C、C.1或C.2，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。

还提供了一种抑制牙齿表面上生物膜形成的方法(方法D)，其包括向口腔或向牙齿的表面施用组合物(即，组合物1以及下列等等)。

本文还提供了如下方法D：

D.1方法D，其中所述组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中所述组合物为漱口水。

D.2方法D或D.1，其中所述牙齿表面为人牙。

D.3方法D、D.1或D.2，其中所述组合物通过刷牙与牙齿表面接触。

还提供了一种处理和/或抑制细菌粘着在一起并在口腔中生长成更大菌落的方法(方法E)，其包括向口腔或向牙齿的表面施用组合物(即，组合物1以及下列等等)。

本文还提供了如下方法E：

E.1方法E，其中所述组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中所述组合物为漱口水。

E.2方法E或E.1，其中所述口腔为人口腔。

E.3方法E、E.1或E.2，其中所述组合物通过刷牙与口腔接触。

还提供了组合物1以及下列等等用于方法A-E中的任何方法中的用途。

如本文所用，“抑制”是指减少否则将在处理时间之后形成或发展的着色。与未经处理或经安慰剂处理的牙齿表面相比，这种抑制可从小但可观察或可测量的减少到完全抑制随后的着色不等。

在牙齿表面基本没有化学着色的情况下，在按所述方法处理后，方法A(例如A.1-A.11)将有效抑制可能例如通过口腔使用烟草产品(包括抽烟)或因喝茶、咖啡、红葡萄酒或可乐而发生的新化学着色的形成和发展。在牙齿表面已经有一定程度的化学着色的情况下，方法A(例如A.1-A.11)将有效抑制现有着色的进一步发展。在一些实施方案中，方法A(例如A.1-A.11)可部分或完全地移除现有的化学着色以及抑制后续着色。

实施例

实例1-制剂

配制具有Rhodia DV8801(又名Mirapol 8801)(DV)、赖氨酸(Lys)、三聚磷酸钠(STPP)、酸式焦磷酸钠(SAPP)和分子量为约8,000道尔顿的聚乙二醇的组合的组合物。将制剂混合在一起并产生单相溶液，其中PEG浓缩层在顶部而DV-Lys浓缩层在底部。

通过以下方法制备示例性制剂。首先将泊洛沙姆和分子量为约8,000道尔顿的聚 乙二醇完全溶解在水中。形成后，添加多聚磷酸盐(即，STPP和/或SAPP)、赖氨酸和RhodiaDV8801。接下来，添加十六烷基氯化吡啶，然后添加所有剩余的制剂组分。通常，最后向此类制剂添加聚乙二醇；然而，发现最后添加聚乙二醇导致溶解时间大大增加，通常是过夜。

使用以上方法，产生以下组合物。

表2：单相漱口水制剂

实施例2-制剂的抗菌功效

进行研究以分析所讨论的含有DV、赖氨酸、STPP、SAPP和PEG的单相溶液的抗菌功效。还使用商业制剂作为对照进行研究。

表3-商业制剂1

使用主动附着生物膜模型(Extrecate et al.，Caries Research 2010；44：372-379)来测量漱口水制剂的抗菌功效。在该模型中，24个HAP圆盘被夹到无菌金属盖上。然后将盖子在厌氧条件下在24孔板上于37℃下在McBain培养基中2％的静息唾液中接种24小时。初始附着后，将生物膜转移到新鲜的生长培养基中以便成熟。

形成生物膜(即，24小时)后进行处理。圆盘在室温下用1.6ml漱口水制剂处理10分钟。随后将盖子转移到新板以用1.7ml 25％胰蛋白酶大豆缓冲液洗涤(重复3次)。然后将生物膜转移到McBain培养基中并于37℃下厌氧温育。在5天的时间段内将圆盘处理七次并使用声处理收获所得的生物膜。使收获的生物膜经受ATP代谢测定(由ThermoFisherScientific供给)并在5％绵羊血琼脂板上铺板以确定总菌落计数。结果报告为log(CFU/ml)，每种样品四个平行样。

已知多聚磷酸盐或磷酸盐聚合物可与CPC形成络合物，这会导致CPC失去抗菌功效。出于此原因，经由SIKT(短间隔杀灭试验)测量一系列配方的功效并与商业制剂1进行比较，以便首先鉴定潜在的成分组合候选物。然后选择若干制剂并经由ACTA和抗附着模型进行进一步分析。

将如下表4中定义的简单溶液暴露于浮游细菌30秒。图1示出了具有一系列重量％的DV的样品的功效。如所观察到的，没有哪种受试溶液与商业制剂1的SIKT功效明显相当。仅在0.25％的DV使用水平下细菌活力降至50％以下。

表4：含DV的各种简单溶液的SIKT

将如表5中定义的第二组简单溶液也暴露于浮游细菌30秒。与表4中配制的那些相比，用STPP/SAPP配制的所有样品与商业制剂1相比性能良好，其结果在下表5中示意。SAPP至少部分地存在以调节测试溶液的总pH。

表5：含1∶1 STPP/SAPP的各种简单溶液的SIKT

制剂详情(重量％)	细菌活力(％)
		0.5％STPP/SAPP、1％PEG8k、1％Lys	30.70
1％STPP/SAPP、1％PEG8k、1％Lys	37.77
		1.5％STPP/SAPP、1％PEG8k、1％Lys	33.64
2％STPP/SAPP、1％PEG8k、1％Lys	33.20
		0.5％STPP/SAPP、2％PEG8k、1％Lys	29.74
1％STPP/SAPP、2％PEG8k、1％Lys	31.04
		1.5％STPP/SAPP、2％PEG8k、1％Lys	33.22
2％STPP/SAPP、2％PEG8k、1％Lys	34.41
		商业制剂1	21.91

ACTA模型是更严格的抗细菌功效测试。将若干样品制成完整制剂并测量它们在4天时间内对细菌的累积作用，其结果列于表6中。相对于未经处理的样品，STPP/SAPP和基于DV的样品均显示出100％功效，这与商业制剂1相似(在误差范围内)。此外，为了证实这些制剂内CPC的有效性，用无CPC的样品重复ACTA模型研究。材料像DV和STPP/SAPP充当细菌粘附的屏障(抗附着)并因此可能在事实上不存在时给出抗菌作用的假象。细菌活力或ATP输出的降低可能仅仅意味着细菌被表面排斥。通过将有和无0.075％CPC的相同样品加以比较，我们可更好地了解抗附着材料和CPC在功效特性中所起的作用。

表6：ACTA模型下与未经处理的样品相比细菌的减少％

制剂详情(重量％)	细菌减少(％)
		1％STPP/SAPP、0.075％CPC、1％Lys	100
1％DV、0.075％CPC、1％Lys	100
		商业制剂1	83.6

下表7示出了与商业制剂1相比较，含零或0.075％CPC的样品之间的功效差异。如下所示，当添加CPC时，基于STPP/SAPP的制剂仅显示出轻微的功效增强。然而，当包含CPC时，用DV配制的那些对细菌的功效几乎提高了4倍。然而，这些差异，无论小还是大，都表明CPC在两种制剂中均具有杀灭细菌的活性。

表7：ACTA模型下与未经处理的样品相比细菌的减少％

制剂详情(重量％)	细菌减少(％)
		1％STPP/SAPP、1％Lys(无CPC)	65.02
1％STPP/SAPP、0.075％CPC、1％Lys	85.46
		1％DV、1％Lys(无CPC)	23.37
1％DV、0.075％CPC、1％Lys	77.96
		商业制剂	97.11

实施例3-抗附着评价

还进行了研究以分析制剂对早期细菌附着的组合效应，早期细菌附着会导致表面着色。将经HAP涂覆的牙齿(peg)暴露于所列的各种MW制剂过夜以达到其平衡状态。在这之后，冲洗牙齿，并然后立即在含有粘性放线菌和口腔链球菌的细菌溶液中暴露3小时，这些细菌已知是早期的表面定植者。表8汇总了此实验的结果。对比上文讨论的商业制剂1和增白商业制剂(商业制剂2)筛选所有样品。在每种情况下，无论采用何种制剂，都观察到至少94％的降低。在此范围内，差异可能可忽略。

表8：各种防色渍制剂的抗附着试验

制剂详情(重量％)	细菌减少(％)
		1％STPP/SAPP、1％Lys	98.7
1％DV(无Lys)	98.0
		1％DV、0.075％CPC、1％Lys	98.2
商业制剂1	94.7
		商业制剂2	96.9

收集的数据显示，既含有CPC又含有防色渍材料STPP/SAPP或DV的样品未显示出对细菌杀灭功效的降低。虽然一些SIKT测量似乎表明功效的降低，但这可能是由于实验的暴露时间短或通过络合作用(DV+CPC)降低了活动性。更接近于现实世界情况的长时间或反复暴露(即，ACTA抗附着)始终显示出与商业制剂相当的功效。

实施例4-抗着色评价

为了减轻由CPC所致的着色，用已知将防止口腔相关表面上明显着色的商业制剂(即，商业制剂1和商业制剂2)与含DV和/或STPP/SAPP的制剂进行比较性评价。

将涂覆了唾液的HAP圆盘暴露于各种MW制剂，然后是咖啡/茶/葡萄酒着色混合物，以评估其排斥色渍的能力。表8示出了咖啡/茶/葡萄酒着色后的防色渍结果。暴露于着色溶液的HAP圆盘确实会着色，这可在未经处理的样品中看到。在用商业制剂1和商业制剂2处理之后，由于CPC沉积到HAP并随后吸引阴离子色渍，故圆盘显示出显著更多的着色。后续样品DV、STPP/SAPP和无Lys的DV都表现出从咖啡/茶/葡萄酒着色溶液减少的着色。这种减少的着色归因于包含抗色渍材料DV和STPP/SAPP的引入，这两者均已显示出抑制HAP表面的着色，并且平均而言，沉积的色渍显著减少。

表9：各种漱口水制剂的防色渍效果

制剂详情(重量％)	颜色(W)
		1％STPP/SAPP、1％Lys	23.52
1％DV(无Lvs)	25.34
		1％DV、0.075％CPC、1％Lys	24.57
商业制剂	38.26
		含有0.07％CPC的商业制剂2	43.73
未经处理	30.03

实施例5-赖氨酸对组合物的作用

创建组合物以测试赖氨酸对CPC和DV聚合物的稳定作用。根据实施例1的方法创建漱口水。每个样品均用CPC和STPP或DV创建。组合物还含有不同的量的赖氨酸。所创建的样品汇总在下文中。

表10：赖氨酸对CPC-STPP相互作用的稳定作用

如上所示，无论赖氨酸的存在与否，在测试组合物的抗菌功效上均未观察到差异。然而，从含有DV的组合物观察到的结果显示出显著差异，如下所示。

表11：赖氨酸对CPC-DV相互作用的稳定作用

如上表11中所示，在pH 4.6——口腔护理组合物的常见pH下的制剂显示，当存在时，赖氨酸通过防止DV和CPC彼此相互作用而有效地稳定了组合物。然而，在pH 4.6下，结果显示抗菌功效与制剂中存在的Lys水平直接相关——也就是说，制剂中的Lys越多，CPC的功效越高。在含有0.075％CPC或0.1％CPC的制剂中观察到此趋势。另一方面，在pH 6.0下测试的所有组合物，无论是否存在Lys，均表现同等地好，并且与乙醇和总MW阳性对照相当。这些结果表明，DV和CPC之间的相互作用部分取决于pH。

实施例6-分析组成以延长抗菌保护

进行了另外的研究以测试由本公开的组合物提供的抗菌保护的持续时间。在初始处理18小时后，观察到受试组合物明显优于市售漱口水。

与上述组合物类似地制备含有1％STPP和1％赖氨酸的组合物A。组合物A汇总于下表12中。使用如上所述的商业制剂1作为对照。

表12：

使用主动附着生物膜模型(Extrecate et al.，Caries Research 2010；44：372-379)来测量漱口水制剂的抗菌功效。在该模型中，24个HAP圆盘被夹到无菌金属盖上。然后将盖子接种在澄清人唾液中1小时以形成表膜。在这之后，用唾液细菌处理圆盘6小时。取出圆盘，然后用各种漱口水制剂处理1分钟，其后用缓冲溶液冲洗圆盘三次。将圆盘放回澄清唾液中5分钟，然后用唾液细菌处理18小时。

在这之后，将圆盘在750μL体积的稀胰酪大豆肉汤中进行两轮超声处理(间隔2分钟30秒)。在超声处理之间将圆盘翻转过来以确保圆盘表面区域完全暴露。超声处理完成后，将胰酪大豆肉汤溶液重新悬浮并转移到含有1.25mL稀胰酪大豆肉汤的新管中以得到最终体积为2mL的收获的生物膜。使生物膜经受ATP代谢测定(Life Technology)并在5％绵羊血琼脂板上铺板以确定总菌落计数。结果报告为log(CFU/mL)，每种样品六个平行样。

按照上述程序，配方A始终比受试的商业制剂产生更大的抗菌功效。具体而言，与未经处理的对照相比，配方A的组合物在18小时的时间段后显示出细菌活力65％的降低。另一方面，含有CPC、无STPP的商业制剂1在18小时后仅显示出细菌活力44％的降低。

据信这些结果可归因于多种机制的组合。首先，CPC提供抗菌功效，从而杀灭存在的细菌。另外，STPP沉积到HAP圆盘的表面并提供抗附着功效，这产生限制或防止更多的细菌沉积/粘着到表面的表面。这样可在更长的时间内增强对细菌的防护。最后，制剂中存在的赖氨酸会维持CPC和STPP之间的稳定性，使得这些化合物不会使彼此失活。

上述测定设计成模拟早晨的单次使用以确定一天结束时可能剩余多少细菌。唾液细菌处理18小时可模拟唾液与牙釉质之间的持续相互作用。

该数据证实“不相容的”成分CPC和STPP可在赖氨酸的存在下一起使用以得到比单独的CPC更大的抗菌功效。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (23)

1.一种包含水溶液的单相组合物，所述水溶液包含

抗附着剂；

分子量为约5kDa至35kDa的非离子聚合物；

阳离子活性剂；

稳定量的呈游离或盐形式的多胺化合物；和

水，

其中所述抗附着剂包含酸性聚合物和至少一种多聚磷酸盐中的一者或两者。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多聚磷酸盐包含三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合。

3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多聚磷酸盐包含量为0.1-2.5重量％的三聚磷酸钠和量为0.1-2.5重量％的酸式焦磷酸钠的组合。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述三聚磷酸钠和所述酸式焦磷酸钠以2∶1至1∶2之间的比率存在。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述三聚磷酸钠和所述酸式焦磷酸钠以1∶1的比率存在。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多聚磷酸盐的总量为0.5-5重量％。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酸性聚合物以约0.1-2重量％的量存在。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酸性聚合物选自合成阴离子型线形或支化聚羧酸酯、磷酸酯/丙烯酸酯共聚物、线形或支化硫酸酯及其组合中的一种或多种。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述酸性聚合物为丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：

其中，n为0、n为1和n为2。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非离子聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆和无规聚乙二醇/聚丙二醇共聚物以及其混合物。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多胺为呈游离或盐形式的赖氨酸。

12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述阳离子活性剂选自季铵表面活性剂、双胍、阳离子氨基酸、金属阳离子以及它们的组合中的一种或多种。

13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述阳离子活性剂由选自锌盐、亚锡盐、二葡糖酸氯己定和十六烷基氯化吡啶的口腔可接受的盐提供。

14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述阳离子活性剂为十六烷基氯化吡啶。

15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含58％至70％的水。

16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物具有3.5-8.5的pH。

17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为口腔护理组合物，其中所述成分是口腔可接受的，并且其中所述组合物包含以下中的一种或多种：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂或其混合物。

18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为漱口水。

19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于去除或防止牙齿上的表面色渍。

20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于防止牙齿表面上生物膜的附着。

21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中：

a)所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的组合，总量为0.1-2重量％

b)所述非离子聚合物包含(i)平均分子量为5kDa至35kDa的聚乙二醇与(ii)泊洛沙姆407的组合，总量为0.1-2％的聚乙二醇和0.5-1.5％的泊洛沙姆；

c)所述多磷酸盐包含量为1-5％的三聚磷酸钠；或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合，其各自以约0.1-2.5％的量存在；

d)所述呈游离或盐形式的多胺为赖氨酸，量为约0.5-1.5％；

e)所述水以58-70％的量存在；并且

f)所述阳离子活性剂以有效量存在，呈游离或口腔可接受的盐的形式并包含十六烷基氯化吡啶，量为0.05至0.1％，

其中所述组合物为漱口水，其还包含量为20-40％的保湿剂，例如丙二醇、甘油和山梨醇，以及约1％的调味剂、甜味剂、防腐剂(例如，量为0.04％-0.06％的苯甲酸钠或山梨酸钾)和染料(例如，蓝色染料#1)

其中所有成分都是口腔可接受的，例如在用于漱口水中的相关浓度下安全且适口；并且

其中所有的量均基于总组合物的重量计。

22.一种组合物，其为根据上述组合物1-1.75中的任一种。

23.一种方法，其为根据上述方法A-E中的任一种。